综述： 统一非流利/语法缺失性与语义性原发性进行性失语中的分歧性概念

《Brain Sciences》：Unifying Divergent Conceptions in Nonfluent/Agrammatic and Semantic Primary Progressive Aphasia Marc Teichmann and Kimihiro Nakamura

　　

非流利/语法缺失性原发性进行性失语 (nfav-PPA) 和原发性进行性言语失用 (PPAOS) 是两种引发诊断挑战的神经退行性综合征。第一个挑战涉及两种分歧性的观点：一种观点认为 nfav-PPA 和 PPAOS 是独立的疾病实体，另一种观点则认为 PPAOS 应被整合到 nfav-PPA 谱系中。第二个相关问题涉及对位于语言与言语接口的语音学维度的考虑，这可能有助于克服 nfav-PPA/PPAOS 争议。第三，目前缺乏具有足够特异性和敏感性的、用于评估言语失用和句法能力的国际验证临床测试。这篇叙述性综述结合临床、神经认知和神经生物学维度讨论了这些问题。文章提出了一个概念性整合框架，调和了关于 nfav-PPA/PPAOS 的竞争性观点，同时提出了一个与神经变性在语言/言语产生系统中的扩展相关、具有亚分类的渐进性连续谱，其损害范围从句法到语音学再到语音-发音层面。原发性进行性失语领域的第二个争议源于对语义性 PPA (sv-PPA) 和语义性痴呆 (SD) 的不同概念。sv-PPA 被定义为以言语语义的原发性损害为特征，而 SD 则以多模态语义损害为特征。目前原发性进行性失语的共识标准通过将 SD 纳入 sv-PPA 而解构了最初的 SD 概念，从而使得混合型和一些非言语语义表型在疾病分类学上无所归属。文章再次提出了一个基于临床研究和认知神经科学发现的概念性和整合性模型，该模型提出了一个具有亚分类的渐进性连续谱，其范围涵盖从言语到包括社会语义/行为表型在内的不同非言语语义损害。

1. 引言

原发性进行性失语 (PPA) 是一组主要影响语言加工的神经退行性综合征。目前的国际共识诊断标准基于临床核心特征和特定的影像学模式，定义了三种经典变异类型：非流利/语法缺失性 (nfav-PPA)、语义性 (sv-PPA) 和少词性 (lv-PPA)。然而，高达 30-40% 的 PPA 患者不符合此三分法分类，从而产生了“混合型”或“不可分类”PPA 的默认标签。这些 PPA 表现包括“不完全”表型（如纯进行性语法缺失性失语）以及语言障碍的混合表现，反映了神经退行性变进行性扩展的过程。其中，一个关键争议点是表现为发音障碍但满足当前 nfav-PPA 诊断标准的纯进行性言语失用 (AOS)。AOS 被定义为发音动作编程缺陷，主要导致语音损害（音位扭曲）和韵律缺陷。然而，语音损害发生在语言加工的下游，即语音编码之后。这促使一些学者将“原发性进行性言语失用” (PPAOS) 个体化为独立于 PPA 谱系的疾病实体。AOS 问题进一步挑战了如何区分语音发音编程错误与运动相关的构音障碍。临床医生面对这种 PPAOS 与 nfav-PPA 的竞争性概念，这对诊断、患者护理、潜在预后和潜在蛋白质病预测具有影响。

PPA 领域的第二个争议与“语义性 PPA” (sv-PPA) 和“语义性痴呆” (SD) 之间的概念和术语对立有关，这可能延伸到“SD 的右侧颞叶形式”。当前 PPA 共识诊断标准通过将 SD 吸收到 PPA 谱系中，解构了最初定义为多模态语义缺损的 SD 概念。相应地，sv-PPA 的特征是言语语义的原发性崩溃，非言语客体语义损害仅为附带发生。然而，多模态 SD 表型的概念似乎仍然适用于描述语义网络内神经退行性扩展所反映的、渐进性出现的语义损害阶段。因此，“sv-PPA” 和 “SD” 表型可能是一个受时间限制的渐进性连续谱的一部分，该谱系也可能包括以非言语语义原发性损害为特征的亚型。当前，在原发性进行性失语的疾病分类中存在两个独立的争议轴，一个与语言/言语产生相关，另一个与语义加工相关。针对每一个，文章将提出与进行性神经退行性扩展相关的“渐进性连续谱”统一概念框架，分别涵盖 (i) 从纯/主要 AOS 到语音学损害再到语法缺失，以及 (ii) 从言语到不同非言语语义障碍。

2. nfav-PPA 和 PPAOS

2.1. 言语与语言

根据共识标准，nfav-PPA 的特征是进行性语法缺失或 AOS。语法缺失是由于支持句法组合计算的语言加工核心网络受损所致。相反，以语音-声音扭曲为特征的 AOS 与语言计算之后的语音编码受损有关。言语/发音编程与语言过程之间的这种基本区别促使了 PPAOS 与 PPA 的分离。神经语言学研究显示，组合句法由后部下前额叶皮层（“布罗卡区”）实现，而语音编码主要涉及包括辅助运动区 (SMA) 在内的前运动皮层。一致地，“纯” PPAOS 的影像学研究揭示了涉及 SMA 的前运动皮层受损，而同时具有语法缺失和/或 AOS 的 nfav-PPA 患者的影像学显示布罗卡区及相邻前运动皮层均受损。总之，语言和神经语言学研究的结果为语音编码 (AOS) 和句法 (语法缺失) 之间的解剖功能区别提供了一致证据，二者涉及不同的计算机制和位置邻近但不同的皮层区域。这些证据似乎支持 PPAOS 与 nfav-PPA 的分离。然而，已知扩张性神经退行性变始于局灶性和专门化的神经系统，随后扩散到具有强大结构和功能连接的其他脑区。因此，扩展的神经元变性很可能在从纯/主要 AOS 到纯/主要语法缺失的范围内产生混合表型，构成一个渐进性连续谱。

2.2. nfav-PPA 与语音学

当前 nfav-PPA 定义的另一个问题涉及语音学。认知神经科学研究发现，在 nfav-PPA 中受损的布罗卡区包含了支持组合语言过程计算的神经机制，这些计算与句法组合性和语音拼接都相关。因此，共识标准没有将音位组合的语言障碍纳入 nfav-PPA 诊断的核心标准是耐人寻味的。相反，语音性错语是少词性 PPA (lv-PPA) 的诊断标准之一，其特征主要是颞顶叶交界处受损，该区域负责语音词汇表征和语音短时记忆。这种情况可能是由于共识标准将源于语音编码失败的音位倒置/替换/省略视为 AOS 的一部分。然而，这种立场揭示了临床标准与将布罗卡区与语音编码联系起来的认知神经科学之间的不一致。几项研究已着手解决此问题，表明导致音位性错语的语音错误在 nfav-PPA 中似乎比语音转换更常见，并且语音编码本身在 nfav-PPA 中受损，但在 lv-PPA 中则不然。总之，除了语音/AOS 障碍外，在 nfav-PPA 患者中可能需要考虑语音编码障碍，这可能促使主要的语音学表型被个体化。

2.3. 生物学方面

神经病理学研究表明，nfav-PPA 和 PPAOS 主要由潜在的 4R-蛋白病引起，如皮质基底节变性 (CBD)、进行性核上性麻痹 (PSP) 或皮克氏蛋白病。在某些情况下，TDP-43 蛋白病也可能是致病原因，但潜在的阿尔茨海默病病理似乎罕见。比较最大的神经病理学系列表明，潜在的 CBD 在 nfav-PPA 和 PPAOS 中都比 PSP 更普遍，并且 TDP-43 蛋白病在 PPAOS 中比在 nfav-PPA 中更少见。然而，目前缺乏大型患者样本研究，来对比和匹配不同的蛋白病与 nfav-PPA/PPAOS 谱系的不同临床表型。

2.4. 临床方面

临床研究的一个关键问题是，关于 nfav-PPA 的研究可能存在将 AOS、语法缺失和语音学表型混在一起的偏倚，这可能导致患者队列的异质性。其次，缺乏具有足够敏感性和特异性、并能区分构音障碍的临床测试来检测和量化 AOS。少数现有的标准测试依赖于检查者，易受主观偏倚影响。这种情况造成了诊断的不确定性，可能导致将进行性构音障碍患者错误地纳入 nfav-PPA 或 PPAOS 队列，甚至与运动系统疾病（如肌萎缩侧索硬化症的延髓型）相混淆。另一方面，通过使用自动化的言语定时测量（包括发音速率和词内元音/音节时长）在 AOS 检测方面已取得进展。在缺乏可提供客观/可重复和量化 AOS 及句法功能衰竭的临床测试的情况下，nfav-PPA 诊断的金标准仍然是“专家意见”，这可能导致诊断错误和选择/纳入偏倚。

3. sv-PPA 和 SD

3.1. 疾病分类学

当前的 PPA 共识标准将 sv-PPA 定义为由于左前颞叶 (ATL) 主要受损而导致的语言语义的孤立性或显著主要障碍，而先前的 SD 标准要求多模态的、言语和非言语的语义障碍。sv-PPA 与 SD 之间的争议源于历史、术语和概念因素。PPA 最初由 Mesulam 提出个体化，而 SD 则由另一临床研究路线描述。当前国际 PPA 共识标准放弃了 SD 实体，将 sv-PPA 定义为一种因左 ATL 受损而专门或主要影响言语语义的语言疾病。另一方面，一个与主要右 ATL 损伤相关的新综合征实体被个体化，标记为“右侧颞叶变异型 FTD”或“语义-行为变异型 FTD”，表现为非言语/视觉和社会/情感语义障碍，导致主要的行为障碍。

3.2. 前颞叶的“语义枢纽”

临床考量中的这种历史演变指向一个基本问题：是否存在一个在双侧 ATL 中分布的唯一超模态语义系统（“语义枢纽”），还是存在不同的模态特异性系统，包括一个专门负责言语语义的左 ATL 网络。半球特化假说主要得到 SD 患者的研究结果支持，这些患者有主要左侧或右侧损伤，表明言语和非言语语义可能分别依赖于左、右 ATL。然而，纯粹的 ATL 单侧损伤仅发生在神经变性的初始阶段，且明确的功能性左/右 ATL 区别尚未正式确立。健康受试者的基础神经科学研究（如 fMRI 和 TMS）表明双侧 ATL 都参与言语和非言语语义处理，从而支持在双侧 ATL 中冗余分布的跨模态语义枢纽模型。后续的影像学研究表明 ATL 系统内存在某种程度的功能特化，形成了渐进性语义枢纽的概念。结合启动任务的研究进一步揭示，言语语义专门依赖于左 ATL 部分，而视觉客体语义则依赖于右 ATL 以及左 ATL 提供的额外言语反馈。对于非言语语义，涉及视觉以外感官模态的研究较少，但一些研究调查了与“抽象”表征（如社会或情感相关概念）相关的语义处理。其中一些关于左/右偏侧化的研究指出，右 ATL 在社会语义和“心理理论”加工中起主要作用，这些加工塑造了人类行为的基本方面。总之，基于认知神经科学的语义建模为理解因 ATL 系统内扩展性神经变性引起的临床表型提供了基础，涵盖了 sv-PPA、SD 和“SD 的右侧形式”/“右侧颞叶变异型 FTD”。换句话说，这种具有功能亚分类的渐进性表型连续谱指向一个疾病谱，涵盖从言语到非言语/视觉再到社会/行为变异型的“语义变性”，具有初始不同但逐渐重叠的临床表现。

3.3. 生物学方面

神经病理学研究表明，sv-PPA/SD 主要由潜在的 TDP-43 C 型蛋白病引起，而致病性的蛋白病较少见，阿尔茨海默病理似乎相当罕见。一项大型神经病理学系列研究显示，80% 的病例与潜在的 TDP-43 病理相关。一项比较研究调查了主要左 ATL 与主要右 ATL 病例中的 TDP-43 C 型病理，报告显示 TDP-43 病理对左 ATL 和右 ATL 的影响相当。然而，目前缺乏大型患者样本研究来专门对比神经病理学模式和语义变性谱系的不同临床表型。

4. 针对“nfav-PPA-PPAOS”和“sv-PPA-SD”的统一但渐进的框架

4.1. nfav-PPA–PPAOS 争议

关于“nfav-PPA/PPAOS”争议，认知神经科学表明，后部下前额叶皮层（“布罗卡区”）的部分区域和前运动-SMA 区域分别与句法和语音学的组合处理以及语音编码有因果关联。因此，布罗卡区的损伤会导致句法障碍和语音失败，而前运动-SMA 区域的损伤则导致语音崩溃 (AOS)。影像学研究显示，布罗卡区和额叶前运动-SMA 皮层通过额叶斜束在结构和功能上相连，从而形成了一个语言/言语产生的神经核心系统。由于神经变性导致的该系统侵蚀，通过短皮层间连接的轴突变性介导，必然导致句法-语音-语音过程的进行性功能障碍，其时间轨迹取决于神经变性的起始点。在临床实践中，经过几年的疾病演变，大多数患者具有混合但权重不同的表型，位于一个渐进性表型连续谱内，其中包含对应于纯/主要句法、语音学或语音障碍的亚分类。连续谱概念也与临床研究调查结果一致。总之，推动 PPA 领域内这场看似无解辩论的“整合”与“分裂”观点并不相互排斥，而是可以结合成一个具有临床相关性的“渐进性连续谱”观点。

一个关键问题，对药物治疗方法至关重要，是布罗卡区（句法/语音学首发）和前运动-SMA 区域 (AOS 首发) 对不同蛋白病的潜在差异性易感性。最大的神经病理学数据集之一表明，大多数 nfav-PPA 病例与潜在的 4R-蛋白病相关，但研究也表明 TDP-43 蛋白病可能因果性参与。然而，由于缺乏对具有“纯” AOS 或语法缺失的均质患者群体的大规模神经病理学研究，支持或反对布罗卡-前运动/SMA 网络连续谱内存在神经生物学亚分类/易感性的证据很弱。此外，在 nfav-PPA 患者中未考虑语音学维度，这提出了它们是否有助于提示致病性蛋白病的问题。在这种情况下，开发 4R-蛋白病和 TDP-43 蛋白病的体内标志物对于阐明不同的临床表现（如 AOS/语法缺失/语音学主要表型）是否可能匹配和预测特定的或普遍的神经生物学实体至关重要。

连续谱观点的第二个问题，具有关键的临床意义，是将表型的语音/语音学/句法亚分类纳入其中，这对于适当的临床推理和护理（包括针对性的言语治疗）至关重要。同样，渐进性连续谱内的解剖学亚分类对于涉及大脑结构的非药物方法（如非侵入性脑刺激）可能至关重要。最后一个潜在问题是，为提议的三分语言/言语障碍谱系制定诊断标准，包括对其语音/AOS、语音学和语法缺失表型的具体描述，并可能就正式标签名称达成一致。这种方法可能有助于临床推理，并为临床研究提供结构一致的基础。

4.2. sv-PPA–SD 争议

神经科学产生了两个关键的语义模型：“统一的超模态枢纽-辐射模型”和“半球特化模型”。尽管存在差异，两者都赋予双侧 ATL 系统核心作用。两者大体上是可调和的，因为它们都假设了该系统的分离，在半球特化模型中是二元的，在超模态模型中则是更渐进的。这两个模型也与影像学发现一致，即左、右 ATL 通过经胼胝体的 ATL 连接相连，从而形成了一个语义的核心系统。在神经退行性疾病中，这个双侧系统的进行性侵蚀，以左侧和右侧为主要形式的语义性痴呆发生，不可避免地导致多维语义崩溃，包括言语语义、视觉-客体语义和社会/情感语义障碍。这些障碍的权重取决于神经退行过程的左-右/右-左轨迹，这导致了一个具有与最受损语义维度相关的表型亚分类的时间依赖性综合征连续谱。这些亚分类可能至少包括：原发性言语语义障碍、原发性视觉语义崩溃、原发性社会语义障碍，以及混合表型。

然而，原发性右 ATL 变性可能会引发疑问，因为它在临床上导致主要的行为障碍，包括强迫、去抑制和缺乏共情的行为，这些在日常生活中的表现往往比视觉语义缺陷更引人注目。这些行为障碍源于与主要右 ATL 损伤相关的社会/情感语义障碍，可能还涉及由 ATL 连接的前额叶系统（包括主要在内侧眶额皮层受损的行为变异型 FTD）的额外损伤。从临床/实用角度来看，将主要行为障碍归类为语义连续谱的特定表型可能会在临床医生中造成混淆，因为它与行为变异型 FTD 相似。因此，一些描述此临床实体的作者将其标记为“右侧颞叶变异型 FTD”或“语义-行为变异型 FTD”，而不是将其视为语义谱系疾病的变体。

渐进性语义连续谱的一个未决问题，对药物治疗方法至关重要，是左、右 ATL 对神经病理过程的潜在差异性易感性。神经病理学研究表明，双侧 ATL 主要且同样易受 TDP-43 C 型病理影响，但也发现了其他蛋白病。因此，支持或反对神经生物学亚分类的证据相当薄弱，主要由于样本量小和缺乏蛋白病的体内生物标志物。第二个具有临床意义的问题是将表型亚分类纳入语义障碍连续谱，以实现适当的患者护理、调整康复策略以及确定治疗干预的目标区域。最后一个潜在问题是为渐进性语义连续谱及其亚分类的损害确定诊断标准和正式术语，以帮助临床推理、对患者的有意义告知以及构建一致的研究队列。最具整合性的标签可能是“语义性痴呆”，并通过区分言语、视觉和社会/行为变体的亚分类来丰富。

4.3. 渐进连续谱观点对临床实践和研究的效用

渐进连续谱的概念可能对临床医生有所帮助，原因如下：首先，关于“分裂”与“整合”观念的持续辩论在临床界造成了混淆，一个全面的统一框架有助于澄清观点，同时整合多种竞争性的概念/术语。其次，连续谱概念提供了与人类认知两个核心系统的退行性侵蚀相关的两种谱系疾病的连贯和整体视图：额叶语言/言语产生网络，以及双侧 ATL 多维语义网络。第三，识别连续谱内的亚分类可以细化表型特征描述，这对于临床推理、向患者和护理人员告知疾病（例如，主要句法缺陷的患者与主要发音缺陷的患者不同）以及调整适当的患者护理至关重要。渐进连续谱也解释了疾病过程中症状的逐步丰富，并使临床医生能够阐明缺陷如何在语言/言语产生系统和语义网络中演变。

所提出的框架也为未来研究开辟了途径，同时为构建一致和同质的研究队列提供了基础。具体而言，它们强化了开发国际验证的临床测试的需要，以个体化和评分 AOS、句法衰竭和语音编码障碍。同样，尽管有各种可用的语义障碍临床工具，但仍缺乏区分言语语义缺陷与词汇形式损伤的测试。此外，多维语义工具可能允许直接比较言语、非言语/视觉语义和社会情感概念。未来的第二个研究方向是评估两种谱系疾病的临床亚分类/变体是否可能为潜在的蛋白病提供具有临床相关性的估计指标。相关地，潜在的蛋白病可能为预后问题提供线索。

4.4. 局限性

“渐进连续谱”的提议基于使用关键词在 PubMed 上进行的广泛文献综述，但并非基于对已识别研究文章的系统分类或任何荟萃分析方法。不能排除一些与主题相关的已发表研究未被纳入或提及。

5. 结论

神经病学在 PPA 领域经历了术语和概念的演变。这篇叙述性综述强调，认知神经科学和临床研究表明，nfav-PPA 和 sv-PPA 超越了纯失语症，它们可能是具有表型亚分类的渐进连续谱的一部分：布罗卡-前运动/SMA 网络的语言/言语产生连续谱中的句法/语音学/语音-AOS 变体，以及 ATL 系统语义连续谱中的言语/非言语/行为变体。所提出的整体概念框架被认为通过结合神经退行性连续谱和具有临床相关性的渐进分级概念，有助于克服“整合”与“分裂”的争议，这对于表型特征描述、对症治疗和构建同质研究队列至关重要。这样的框架可能需要后续为两个提议的谱系疾病及其变体亚分类制定操作标准和正式术语。未来的研究将揭示连续谱内的变体分级和语言学/语义学特征是否可能预测潜在的蛋白病，以及它们是否可能具有预后价值。