亚临界二氧化碳环境中布洛芬溶液爆炸性沸腾的时空分辨诊断：从微聚集体到二氧化碳纳米团簇 蒂穆尔·谢苗诺夫（Timur Semenov）、 叶夫根尼·埃皮法诺夫（Evgenii Epifanov）、 根纳季·米沙科夫（Gennady Mishakov）、 弗拉基米尔·罗文科（Vladimir Rovenko）、 安东·沃罗贝伊（Anton Vorobei）、 伊万·戈里亚丘克（Ivan Goryachuk）、 亚历山大·拉扎列夫（Alexander Lazarev）、 尼基塔·米纳耶夫（Nikita Minaev） 以及叶夫根尼·马雷耶夫（Evgenii Mareev）

《Processes》：Time-Resolved Diagnostics of Explosive Boiling of Ibuprofen Solution in Subcritical CO2: From Microaggregates to CO2 Nanoclusters Timur Semenov, Evgenii Epifanov, Gennady Mishakov, Vladimir Rovenko, Anton Vorobei, Ivan Goryachuk, Alexander Lazarev, Nikita Minaev and Evgenii Mareev

　　摘要：通过原位时间分辨Mie散射指标登记方法，研究了在亚临界二氧化碳（T0 = 302 K，P0 = 71 bar）中ibuprofen溶液爆炸性沸腾过程中微粒和纳米粒子的形成动态。该过程表现出多阶段行为。在喷射前沿，形成了平均半径为1.4 ± 0.2 μm的ibuprofen微团聚体，并在最初的约100 ms内保持稳定的尺寸。随后沸腾强度的降低导致粒子半径减小到650 ± 100 nm。在接下来的阶段，使用Mie散射技术检测到纳米级的CO2簇（20–50 nm）。研究结果表明，最终ibuprofen粒子的大小不仅受初始热力学条件的影响，还受到脉冲喷射过程中ibuprofen饱和CO2溶液沸腾动态的影响。

1. 引言
利用二氧化碳生产微粒和纳米粒子的方法因最终产品的高纯度而在药理学应用中得到了广泛研究[1]。超临界（SC）二氧化碳因其独特的性质而被用作药品化合物的安全“绿色”溶剂：化学惰性、无毒、不可燃，且其临界参数（Tcr = 304 K，Pcr = 73.8 bar）易于技术实现，同时具有极低的粘度、高扩散性和热导率系数，以及可以通过改变介质的压力和温度来精确调节的密度和溶剂能力[2]。当目标物质的溶液在超临界二氧化碳中经过快速绝热膨胀进入低压腔室（膨胀腔室）时，会形成液体喷射流，这种喷射流几乎立即分解为由目标物质分子、簇和液滴组成的气液喷射流。随着进一步膨胀，液滴蒸发，形成了与初始气液介质中的液滴形状相关的固体团聚体。需要注意的是，由于膨胀过程的显著非平衡性质，沉淀主要导致非晶态团聚体的形成。这一原理是超临界溶液快速膨胀法（RESS）实现微米级粒化的基础[3]。与机械研磨和喷雾干燥等“传统”方法相比，这种方法能够生产出尺寸分布更窄的更小粒子[4]。然而，由于溶液注入膨胀腔室时超临界反应器内的初始压力和温度条件不可避免地会发生变化，这会导致喷射流中目标物质团聚体的尺寸发生变化，从而使得膨胀腔室中最终粒子尺寸分布变宽。传统的RESS过程研究方法是通过扫描电子显微镜（SEM）或X射线衍射分析来分析沉积在基底上的最终产品[5]。这种事后分析方法虽然被认为是验证的“黄金标准”，但有几个显著的缺点：它无法实时观察过程动态，此外，粒子从喷射膨胀区到基底的传输以及随后的聚集可能会扭曲真实的成核和生长行为。同时，溶液在真空中的绝热膨胀过程极为迅速，甚至超过音速。在膨胀的初始阶段，大的簇或液滴可能从喷嘴流出，其大小和组成在几分之一秒内发生变化，因为反应器中的溶液逐渐耗尽。理解这一动态对于控制最终产品性能至关重要；然而，大多数实验方法无法观察到膨胀喷射流内部的“黑箱”现象。

在这项工作中，我们使用原位时间分辨散射指标登记方法来研究喷射流中粒子的形成动态。光散射指标对于给定的辐射波长、散射粒子的大小和形状是唯一的，这一特性被用来确定粒子的大小[5]。为了使用光散射诊断喷射流中的粒子集合，需要最小化二次多次散射效应（即一个粒子散射的波与另一个粒子相互作用的情况）。在这种情况下，积分散射指标将由单个粒子的贡献总和决定。假设喷射流中的粒子为球形，可以应用Mie解决方案来描述平面电磁波的散射[6]。因此，通过拟合来确定粒子大小分布，计算出的散射指标可以描述实验数据。在实验中，可以记录每个散射角度下散射信号幅度随喷射流寿命的时间依赖性。现代方法允许数据采集速率达到GHz级别，提供亚纳秒级的时间分辨率，从而技术上可行地测量喷射流膨胀过程中散射指标的演变，并重建粒子形成动态。所提出的时间分辨技术能够实时监测喷射流中的粒子大小变化，提供有关喷射流动态的独特信息。该方法与之前使用Mie散射诊断技术的纳米粒子生成研究显著不同，后者旨在监测最终的粒子尺寸分布。例如，在[7,8,9,10]研究中，采用了三波长消光测量（3-WEM）技术来监测RESS过程中的产物粒子。由于粒子喷射流尺寸小、粒子浓度低和脉冲持续时间短，常常无法检测到探测辐射中的显著光谱变化。相比之下，可以使用高功率激光辐射（P > 1 W）来测量散射模式，从而解决这一问题。在我们对超临界二氧化碳中金粒子在10–1000 μs时间尺度上的激光烧蚀动态研究中，我们也成功应用了基于Mie散射的光学诊断方法[11]。

我们开发了这项技术来研究其在溶液中爆炸性沸腾过程中的溶质粒子形成。使用含有ibuprofen的二氧化碳作为模型溶液。所研究的过程是RESS的一种变体。在亚临界条件（302 K和71 bar）下，在反应器中制备了ibuprofen的液体溶液。打开通往膨胀腔室的阀门后，液面上方的蒸汽压急剧下降，引起溶液的爆炸性沸腾。由于蒸汽压的急剧下降，ibuprofen溶液在液CO2中的分解动态是这样的：最初形成大的液体团聚体，如果这些团聚体也处于过热状态，它们会分解成更小的团聚体，如此反复，直到形成稳定的液滴，其大小由实验条件决定[12]。同时，在同一时间序列中，它们进入喷嘴，并在膨胀过程中由于溶剂蒸发而形成非晶态ibuprofen团聚体。这种方法由于在雾化阶段之前的介质碎裂作用，能够实现更高的微米级粒化效率。因此，本工作的目的是利用原位时间分辨Mie散射指标登记方法，研究在ibuprofen液体CO2溶液爆炸性沸腾产生的喷射流中ibuprofen微粒的形成动态。

2. 材料与方法
为了研究粒子形成的动态，我们开发了一个实验装置。该装置结合了超临界反应器、脉冲喷射系统和基于Mie散射的原位光学诊断系统（见图1）。在体积为75 cm3的高压反应器中准备了含有ibuprofen（中国荆门湖北Granules-Biocause Pharmaceutical Co., Ltd.生产的外消旋混合物）的二氧化碳溶液（纯度99.99%）。反应器的设计允许最大压力和温度分别为400 bar和100 °C。通过自主研发的“SCF-Minilab”系统[13]创建并维持了溶液的初始压力和温度。实验装置包括高压泵、一组加热元件、安装在反应器内部的温度和压力传感器，以及基于工业自动化模块（俄罗斯莫斯科OWEN制造）的控制系统，该系统具有反馈功能。这使得溶液的初始条件可以分别保持1 bar和1 °C的精度。实验中的条件为T0 = 302 K和P0 = 71 bar，这样反应器中同时存在二氧化碳的液相和气相中的ibuprofen溶液。选择亚临界条件是为了保持ibuprofen的溶解度，因为其溶解度会随压力降低而减小[14]。过量加入ibuprofen，从而在二氧化碳中形成了ibuprofen的饱和溶液和底部的固相ibuprofen。使用磁力搅拌器增强了ibuprofen的溶解。为了视觉监测介质状态，反应器配备了七个窗口（侧面六个呈六边形排列，顶部一个）。反应器体积通过基于1/4”球阀和双作用气动执行器PNA-DA-052（Velma）的注入系统与真空膨胀腔室（V = 1200 cm3）相连。气动执行器由Arduino Nano硬件平台和ATmega328微控制器控制，可以控制阀门开启时间和频率，并为测量仪器生成TTL同步脉冲。最小阀门开启时间为约300 ms。阀门打开后，液面上方的CO2压力急剧下降，导致爆炸性沸腾。蒸发的溶液通过注入系统进入膨胀腔室。使用市售的3D打印机微喷嘴（直径200和100 μm）将蒸汽溶液脉冲雾化到真空中，这些喷嘴安装在带有盒式加热器的出口管上。因此，在实验中，不同直径的喷嘴可以调节溶液上方的气压衰减率，从而控制液体沸腾的强度。通过额外的局部加热将喷嘴温度提高到80 °C，补偿了蒸汽-气体喷射膨胀过程中的冷却（焦耳-汤姆逊效应），防止喷嘴被CO2晶体堵塞。膨胀腔室中的残余压力使用旋转预真空泵保持在不超过0.02 mbar，其泵送速度为16 L/s。腔室中心部分周围装有六个石英窗口，以便在喷嘴出口平面处光学观察喷射流。使用来自二极管激光器（λ = 450 nm，功率2 W）的垂直偏振辐射进行探测。激光束通过焦距F = 10 cm，NA = 0.03的长焦透镜聚焦到喷射流中，形成了具有瑞利长度zr ≈ 3000 μm的束腰，使得测量区域内的入射辐射可以被视为恒定强度的平面波。为了防止光电倍增管（PMT）饱和，激光以10 kHz的频率进行TTL调制模式工作。粒子散射的辐射由安装在旋转平台上的光纤（内径1 mm，石英光纤QQ UV）的端面收集。每个角度进行了10次实验测量；得到的指标是这10个点的平均值。该平台提供了20–160°范围内的角度扫描，步长为10°，精度为±1°，以及沿喷射轴方向的平移移动，最大移动距离为喷嘴出口20 mm，精度为±0.2 mm。光纤中的信号由PMT（型号H11902-20，Hamamatsu Photonics，日本）记录，并使用高速ADC NI PXIe-5160采集。这种配置允许以不优于100 μs的时间分辨率获取微粒和纳米粒子的散射指标的时间动态，这一限制由PMT的采样率20 kHz决定。由于激光辐射能在喷射过程中因散射而损失，这一损失通过位于出口窗口后面的光电二极管进行监测，损失程度没有超过3%。这可以表明多次散射对总体散射指标的贡献最小，因为如果激光束能在该层中的能量损失比例很高（>10%），则表明粒子浓度很高，从而导致电磁波被邻近粒子多次散射[6]。为了对微米化结果进行后期处理验证，在膨胀腔内放置了一个具有四个用于收集粒子的旋转平台的装置。该平台将基板放置在距离喷嘴出口100毫米的位置。使用带有全局快门的高速相机和长焦显微镜物镜，捕捉到喷射流在散射辐射下的图像。图1. 实验装置：1是二氧化碳的柱塞泵，2是模块化高压反应器，3表示OWEN压力和温度调节器及传感器，4是数字摄像机，5是气动执行器，6是气动执行器和光电倍增管（PMT）的控制和同步单元，7是管内的观察窗口，8是二极管激光器，9是真空膨胀腔，10是带有加热器的喷嘴，11是带探针的可移动平台，12是带有旋转镜的光纤，13是PMT，14是配备高速ADC NI PXIe-5160的PC，15是同步脉冲控制板，16是样品收集平台，17是高速摄像机。

3. 结果与讨论
对获得的散射指标的处理基于对一组球形粒子的Mie散射模型进行求解。在这种情况下，每个测量角度观测到的散射信号强度是由构成喷射流的各个粒子的贡献之和决定的。粒子大小分布用对数正态函数进行近似[15]。描述粒子分布概率p(a)的对数正态函数表示为：
(1)
对数正态分布的参数μ和σ与平均大小M和方差V有关。对于分布p(a)中的每个半径为a的粒子，可以计算观测角度θ下的散射信号强度I为：
(2)
其中S1是单个粒子在Mie散射中的散射幅度[6]。为了解决这个问题，需要指定参数x = 2πa/λ和粒子的复折射率m = n + ik。计算是在非吸收介质中的球体进行的。对于波长为450纳米的布洛芬，折射率取为n = 1.52，k = 0—无吸收[16]。使用折射率测量法测量了布洛芬熔体的光学性质。使用Atago公司的DR-M2/1550折射仪进行了测量。在这些光学测量中，布洛芬粉末被沉积在基板上，在353 K下熔化3分钟，然后缓慢冷却（超过20分钟）至室温。布洛芬的玻璃化转变温度为230 K[17]。因此，我们认为测得的折射率对应于无定形状态。通过SEM分析确认了从喷射流中沉积的布洛芬颗粒的无定形状态。结果表明，对于具有给定大小分布p(a)的一组粒子，光学响应矩阵计算为：
(3)
对于散射指标，z代表散射角度z = θ，Tscat(x, z) = S1(x, θ)是公式(2)中的幅度散射函数。为了与实际实验进行比较，计算了对称注册角的相对散射值 Ratio(θ) = Mfor(θ)/Mback(π ? θ)。选择对称角度可以最小化旋转光纤相对于喷射流时固体角变化的影响。单个布洛芬粒子的散射计算表明，在实验中使用的波长下，从瑞利散射到Mie散射的近似转变对应于半径约为20纳米的粒子，这是该方法的下限灵敏度。当粒子达到微米级大小时，散射模式在探测辐射传播方向上变为圆锥形，这定义了该方法的上限，即小于1.5微米。

为了解决逆问题，采用了基于线性插值的方法。因此，首先生成了一个数据库，在其中为指定范围内的每对μ和σ计算了散射指标。对于所有给定的μ和σ，进行了平行的Tscat计算和存储，然后使用这些结果根据公式(3)计算光学响应矩阵。为了确保模型对实验不确定性的鲁棒性，在获得的结果中添加了高斯噪声。添加的合成噪声的大小经过优化；将其增加或减少3-5%会降低模型性能。这一过程产生了一个庞大的数据库（100,000个独特的分布），建立了对数正态分布参数（μ, σ）与合成光学响应矩阵之间的对应关系。为了从光散射数据确定粒子分布参数（μ, σ）的逆问题，开发了一个程序，该程序实现了从选定范围内的每个时间点的实验曲线与数据库进行比较的算法：
- 插值以匹配实验角度（因为数据库包含比实验中使用的更广泛的角度范围）。
- 将理论和实验曲线归一化到单位值（由于粒子浓度、激光功率和其他参数的不同，绝对散射强度值可能会有显著差异。然而，角度依赖性形状仅由粒子形状和大小决定）。
- 计算归一化曲线之间的均方误差（MSE）（基于最小值进行选择）。

程序输出了最佳拟合分布的参数μ和σ、其峰值以及给定时间t的MSE值；见图2。因此，程序不是简单地寻找一个完全适合所有实验数据的单一分布；而是找到一系列分布，每个分布都在特定时间点最好地描述了系统的演变，然后将它们组合成一个整体图像。还进行了所有获得分布的整合，权重与时间t时的最大信号强度成正比（散射强度与粒子数量成正比）。通过光学方法获得的粒子大小分布与从沉积基板上得到的扫描电子显微镜（SEM）数据进行了比较。图2. 使用线性回归重建纳米粒子大小的示例。(a,c) 从不同角度（点）获得的指标比率及其结果近似（线）。(b,d) 给定时间点的重建纳米粒子分布。

在溶液滴云通过注射系统和喷嘴爆炸性沸腾并流入膨胀腔的过程中，反应器内部的参数会发生变化，这反过来又影响了喷射流中的条件，进而影响了形成的粒子大小。在这方面，我们使用Mie散射方法研究了喷射流中微粒和纳米粒子大小的动态变化。所得结果以散射信号强度I(θ, t)的二维热图形式呈现在图3a中，其中θ是散射注册角度，t是从控制触发器到达以来的时间。所呈现的动态清楚地表明，观察到的过程可以分为四个阶段。第一阶段对应于阀门打开后的瞬间，此时喷射流刚刚形成（0.2–0.3秒）。第二阶段持续0.3到0.5秒。在这段时间内，阀门开始关闭。然而，气液混合物仍然存在于收敛的喷嘴和相邻的管道（注射腔）中。之后，散射指标的形状突然发生变化，第三阶段开始，持续大约1秒。此时，注射腔内的物质开始减少，对应于第四阶段。第一和第四阶段是过程脉冲性质的后果（阀门打开不是瞬间的，注射腔内的物质体积也是有限的）；然而，最引人关注的是从第二阶段到第三阶段过渡期间指标形状的急剧变化，见图3b。图3。(a) 散射指标动态I(θ, t)的二维热图。(b) 两种特征散射指标的示例（布洛芬颗粒和二氧化碳簇）。喷嘴直径200微米。基于在连续时间点记录的散射指标的分析，重建了喷射流中的微粒和纳米粒子分布（图4a）。喷射流形成后立即，微聚集体半径为1.4 ± 0.2微米。在最初的约0.1秒内，它减小到1 ± 0.1微米，之后基本保持不变。这一阶段的微粒浓度相对较低（图4c）。布洛芬纳米聚集体的通量在阀门打开后大约0.2秒达到最大值。此时，伴随着散射强度的峰值，特征纳米粒子大小开始迅速减小，约0.3秒后达到100 ± 20纳米。随后，指标的特征形状突然变化（见图3），对应于在喷射流中检测到大小为20–50纳米的纳米粒子。这种大小持续到注射腔完全排空。在阀门打开后大约0.4秒观察到最大数量的散射体（纳米粒子）（图4c），之后它们的浓度逐渐减小。图4.(a) 平均聚集体半径的动态。(b) 聚集体大小分散的动态。(c) 从(a)中获得的相应大小聚集体的概率的归一化动态。

为了验证Mie散射方法得到的结果，对实验后沉积在真空腔中的布洛芬聚集体进行了SEM分析。获得的数据表明，粒子大小分布呈双峰形态，最大值分别在约650纳米和1050纳米（图5）。值得注意的是，没有确认存在大小为20–50纳米的纳米粒子。为了与电子显微镜数据进行适当比较，对不同时间延迟获得的粒子大小分布进行了整合（图4a）。每个分布都用高斯函数进行近似，并乘以与相应时间点喷射流中粒子浓度成比例的权重（图4c）。这种积分的结果如图5所示。图5.(a) 获得的布洛芬纳米粒子的SEM图像。(b) 从散射指标重建的积分纳米粒子分布与通过扫描电子显微镜获得的分布的比较。所进行的实验允许详细追踪在亚临界条件下布洛芬溶液与二氧化碳爆炸性沸腾过程中的粒子形成动态，并重建阀门打开后发生的一系列事件。在初始时刻，反应器中形成了高浓度的溶液滴。随着这些滴云的迅速膨胀，二氧化碳从滴中迅速蒸发，在这个阶段，形成了相对较大的布洛芬微聚集体，大小约为1.4微米，因为高浓度的溶解物质促进了粒子的活跃生长。在流出开始后大约0.1秒，情况开始变化，由于二氧化碳的活跃蒸发，沸腾强度减小。在这些低浓度条件下，过程转向形成较小的滴；因此，我们观察到微聚集体大小减小到大约1微米，而总粒子数量保持相对较低。随后，在阀门打开后大约0.2–0.3秒，布洛芬浓度变得如此之低，以至于纳米粒子的形成过程开始占主导，大小减小到100纳米。很可能CO2的蒸发过程开始补偿液体溶液上的压力，导致爆炸性沸腾的停止。在过程的最后阶段，当注射腔中的布洛芬浓度降至接近零时，几乎纯净的二氧化碳开始从喷嘴中流出。这些二氧化碳在膨胀过程中会凝结，形成具有对数正态分布的纳米级团簇[18]。因此，液体溶液（二氧化碳中的布洛芬）在反应器中的沸腾性质决定了喷嘴出口处固体布洛芬聚集体的尺寸随时间的变化。这是因为沸腾过程中形成的液体布洛芬聚集体的大小与它们在膨胀过程中蒸发后形成的固体聚集体的大小直接相关。在初始时刻发生的自发爆炸性沸腾会产生最大尺寸的液体聚集体，随后沸腾强度逐渐减弱，直到过程结束时二氧化碳几乎达到饱和蒸发状态（此时反应器内的压力等于302 K时的二氧化碳饱和压力），导致固体布洛芬聚集体的尺寸迅速减小到与二氧化碳纳米团簇相同大小[见图4a]。因此，整个过程可以描述为在二氧化碳团簇形成背景下固体布洛芬聚集体形成的一阶段动态变化。

在真空条件下沉积到基底上时，这些二氧化碳团簇会立即蒸发，这一点通过图5中的电子显微镜数据得到了证实。沉积材料的电子显微镜图像显示出一个双峰颗粒尺寸分布，峰值分别在650纳米和1050纳米。未检测到20-50纳米大小的纳米颗粒，这与积分光散射数据结果一致。作为支持我们关于喷射中存在二氧化碳团簇假设的间接证据，我们可以引用半经验性的Hagena理论[19]。该理论允许根据我们的喷嘴参数（临界直径200微米，半角45°）、初始反应器条件（T0 = 302 K，P0 = 71巴）以及气体常数（Hagena参数）[20]来估算二氧化碳团簇的平均尺寸。计算表明，在给定条件下，会形成包含约1.7 × 10^6个分子的团簇，其平均直径为D = 48纳米（假设分子间距离为4埃[21]）。因此，Hagena理论的估计结果与Mie散射测得的团簇尺寸结果一致。

所进行的研究清楚地表明，在二氧化碳存在下布洛芬溶液发生爆炸性沸腾时，布洛芬颗粒的形成过程是非稳态的，且所得颗粒的参数会随时间显著变化。此外，最终结果不仅受到初始热力学参数（如温度、压力和初始浓度）的影响，还受到溶液中爆炸性沸腾动态的影响。这对该方法的应用具有实际意义，因为它表明要获得 desired 的颗粒尺寸，不仅需要控制初始条件，还需要控制产品收集的时间参数。实验表明，通过改变喷嘴直径可以控制溶液的爆炸性沸腾过程。实验中将喷嘴直径从200微米减少到100微米，导致溶液的沸腾强度降低，从而使得检测到的颗粒尺寸也减小（见图6a）。我们观察到，在过程开始后的大约0.1秒内（阀门打开后），模型分布显示颗粒尺寸约为使用200微米喷嘴时的一半（见图6b）。图6：(a) 获得的布洛芬纳米颗粒的SEM图像；(b) 阀门打开后0.1秒时模型纳米颗粒分布与扫描电子显微镜观察结果的比较。喷嘴直径为100微米。二氧化碳压力下降会导致基底上产生的颗粒数量显著减少。如上所述，这是由于布洛芬在液态二氧化碳中的溶解度随着偏离临界压力和温度而降低。当反应器条件进入超临界区域时，喷射中会形成数十微米大小的长形颗粒（见图7中的示例）。因此，选择的T0 = 302 K和P0 = 71巴的爆炸性沸腾条件使得布洛芬的微米化程度比传统的RESS过程更高。图7：使用RESS方法从超临界初始条件（P0 = 80巴和T0 = 310 K (a)；T0 = 320 K (b)）获得的布洛芬颗粒的SEM图像。在传统的RESS过程中，优化工作几乎完全集中在选择合适的预膨胀温度和压力以实现所需的颗粒尺寸分布上。我们的工作表明，控制沸腾的速率和方式（例如，爆炸性沸腾与温和沸腾）提供了另一种定制颗粒特性的方法。对于连续生产而言，这意味着反应器的设计和操作不仅需要维持稳定的温度和压力，还需要主动管理沸腾状态。例如，通过调节压力释放曲线或引入成核位点来控制气泡形成的强度。因此，如果沸腾动态不同（例如，由于传热或表面积与体积比的变化），简单地将实验室规模参数复制到更大反应器中的放大策略可能会失败。因此，一种可靠的放大方法需要：(i) 模拟产生所需沸腾状态的动态压力衰减曲线；或者 (ii) 采用在线监测（如本文介绍的时间分辨Mie散射方法）来确保颗粒形成动态保持在目标范围内。从工业角度来看，所提出的方法通过有意识地设计沸腾动态，为生产具有可调形态和尺寸的布洛芬（及其他药物）颗粒提供了可能性——例如，利用爆炸性沸腾来实现更高效的微米化。

**结论**
在这项工作中，我们对二氧化碳存在下布洛芬溶液发生爆炸性沸腾时的微米和纳米聚集体形成动态进行了原位时间分辨研究。所开发的技术基于Mie散射指标的记录，实现了从阀门打开时刻开始直接实时监测颗粒尺寸的变化。研究发现，溶液在脉冲注射过程中的爆炸性沸腾过程表现出多阶段动态特性。阀门打开后，首先形成相对较大的布洛芬微粒，其半径约为1.4 ± 0.2微米；随后爆炸性沸腾强度的减弱导致颗粒半径减小到650 ± 100纳米。在过程的最后阶段，随着布洛芬浓度的降低，特征半径为20-50纳米的二氧化碳纳米团簇从喷嘴中喷出，但由于它们在沉积到基底后迅速蒸发，因此在后续的SEM分析中无法检测到。研究结果表明，二氧化碳溶液中布洛芬的最终颗粒尺寸不仅取决于初始热力学参数（压力和温度），还显著取决于布洛芬在二氧化碳中的浓度随时间的消耗动态。研究还证明了通过改变喷嘴直径可以控制微米化过程。在技术放大和从脉冲注射模式过渡到连续注射模式时，必须考虑这一因素。所进行的研究证实了所提出的时间分辨光学诊断方法在研究快速气溶胶形成过程中的有效性。通过与扫描电子显微镜结果的比较，验证了数据的可靠性，这些结果在定性上与重建的颗粒尺寸分布一致。