综述：高剂量生物制剂和生物结合物的递送：将分子优化与装置设计及给药途径相结合

《Advanced Drug Delivery Reviews》：High-dose biologics and bioconjugates delivery: Integrating molecular optimization with device design and routes of administration

　　Naresh K. Budhavaram|Kevin Harrison Duffy|Abraham H. Abouzeid|Reshma Bharadwaj|Nisha Shrestha|Elisa Schrader Echeverri|Chris Mitchener|J. Anand Subramony
艾利 Lilly 和公司，美国印第安纳州印第安纳波利斯

**摘要**
近年来，基于生物制剂的疗法在各个治疗领域显著增加。单克隆抗体（mAb）以及新兴的生物偶联物，如抗体-药物偶联物（ADCs）和抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs），现已应用于肿瘤学和免疫学领域。这种增长使得给药方法和途径成为药物产品设计的核心。从患者的角度来看，需要改善治疗的可及性和便利性。这一需求推动着从静脉注射（IV）向皮下注射（SC）的转变。这一转变加速了生物制剂与设备组合产品的发展和批准，例如预填充注射器、自动注射器和体表给药系统（OBDS），用于mAb的皮下注射。

尽管取得了这些进展，皮下给药仍面临药代动力学和制剂方面的挑战。这些挑战与分子本身相关，可能会影响给药剂量和频率。半衰期短、生物利用度不佳以及靶点介导的药物分布（TMDD）是典型的药代动力学问题。此外，大体积（>2 mL）和高浓度（≥150 mg/mL）的皮下注射还存在挑战，如粘度限制、注射部位反应（ISR）和注射疼痛。对于生物偶联物而言，载荷化学性质、连接剂稳定性和药物与抗体的比例进一步影响了给药途径。这些限制决定了皮下给药策略的实施范围。

目前正开发多种策略来应对这些挑战。在分子层面，Fc工程方法（如YTE和LS突变）可延长抗体的半衰期并减少给药频率。另一方面，利用重组透明质酸酶的酶辅助给药可以通过暂时增强组织通透性实现大体积的皮下注射。在制剂层面，减少粘度的辅料、计算建模和高通量筛选等方法被越来越多地应用于高浓度药物产品的研发。在设备方面，大容量自动注射器和体表给药系统（OBDS）的发展突破了现有设备的1-2 mL体积限制，使患者能够在家中自行注射高剂量药物。同时，也在探索通过中空微针进行的皮内（ID）给药等补充途径。皮内给药由于靠近皮肤淋巴系统，有望提高药物吸收，从而改善药代动力学；且由于其微创特性，还有潜力解决注射疼痛问题。

总体而言，给药途径（皮下或皮内）与分子工程、制剂科学和设备技术的结合对于改进药物输送至关重要。新兴疗法将继续影响设备的发展，包括给药频率的考量。实现这一综合目标需要更深入地了解药代动力学问题以及监管框架对生物制剂与设备组合产品开发的影响。

**引言**
单克隆抗体（mAb）彻底改变了癌症、自身免疫疾病和传染病的治疗，成为增长最快的生物治疗类别之一[1][2][3]。预计到2034年，全球mAb市场将达到9736亿美元，复合年增长率为13.91%[4]。历史上，这些药物主要通过静脉注射（IV）给药，以确保全身暴露。然而，这种方法给患者和医疗系统带来了巨大的后勤和经济负担。将大体积（>2 mL）或高剂量的生物制剂输送到皮下组织已成为制剂和给药系统开发中的活跃领域[5][6][7][8]。糖工程和蛋白质工程的进步加速了皮下抗体制剂的发展，并扩展了mAb的治疗应用范围，超出肿瘤学和自身免疫疾病的范畴[9]。例如，已有多种大体积的皮下替代品获得批准，用于治疗癌症（如HER-2阳性乳腺癌和多发性骨髓瘤，详见表1[9][10][11]）。原发性免疫缺陷（PI）是一类影响免疫系统的遗传性疾病，患者需要终生接受免疫球蛋白（Ig）治疗。随着几种皮下Ig制剂的获批（如HyQvia、Hizentra），许多PI患者可以选择在家中自行注射，每次注射量可达5-30 mL[11][12]。这些皮下疗法在药代动力学和临床疗效方面与静脉注射制剂相当[10][13]。除了肿瘤学和PI，皮下mAb还在免疫学和罕见病治疗中展现出治疗潜力，例如用于类风湿性关节炎（HUMIRA（阿达利姆单抗）[1]、银屑病（Bimzelx?（bimekizumab-bkzx）[1]、克罗恩病（Zymfentra?（英夫利昔单抗-dyyb）[1]、溃疡性结肠炎（Omvoh（mirikizumab）[1]和CHAPLE病（Veopoz?（pozelimab-bbfg）[1]）。其他重要的皮下mAb批准包括用于偏头痛的Ajovy（fremanezumab）和Emgality（galcanezumab-gnlm），以及用于心血管疾病的Praluent（alirocumab）和Repatha（evolocumab）[14][15][16][17]。

从IV给药向皮下给药转变的主要驱动因素是患者为中心的护理需求、提高可及性和减轻输液中心的负担。这在癌症和免疫缺陷治疗中尤为明显。皮下给药具有明显优势，如更短的给药时间（皮下给药约1-5分钟，而静脉注射约30-90分钟）、自我注射的可能性以及在家治疗的便利性。这些因素共同提高了便利性和依从性，同时降低了总体医疗成本[1][2][13]。虽然并非所有优势都源于患者能在传统医疗场所之外自我给药，但大多数患者中心的好处确实受益于这一能力。目前，大多数大剂量肿瘤mAb仍由医疗专业人员（HCP）在输液中心给药，但皮下药物的缩短给药时间受到患者和医疗人员的欢迎。最近批准的一些皮下版本肿瘤mAb（如pembrolizumab（Keytruda Qlex）和mosunetuzumab（Lunsumio VELO））进一步证明了这一点。这些皮下制剂只需1-2分钟即可给药，而静脉注射通常需要0.5-4小时[18][19]，但需在医护人员协助的医院环境中进行。这一趋势也反映在监管数据中：截至2024年第一季度，约有168种FDA批准的mAb，还有超过1400种在研发中[2][4][20]。虽然静脉注射仍占主导（约55-60%），但皮下制剂目前占治疗mAb的约40-45%[2]。截至2021年第二季度，34种FDA批准的高浓度抗体产品（≥100 mg/mL）中有76%采用皮下给药方式，凸显了皮下给药与高剂量制剂之间的密切关联[21]。

尽管有这些优势，但大剂量mAb的皮下给药仍面临制剂和给药方面的挑战。尽管Dang和Woodley的研究证明了粘度为10 cP时25 mL的皮下给药的可行性和耐受性，但由于合适的皮下给药设备有限，超过2 mL的自我给药受到限制[22][23]。最关键的挑战是当前手持式自我给药设备支持的皮下注射体积有限（通常为1-2 mL）。对于从静脉注射转为皮下注射的mAb（尤其是肿瘤领域，见表1），需要以更高的剂量进行皮下给药以达到类似静脉注射的效果。因此，皮下抗体制剂往往需要浓度超过100 mg/mL，某些情况下甚至接近200 mg/mL。在高浓度下，mAb表现出非理想的溶液行为，如粘度升高、分子间相互作用增强和蛋白质-蛋白质相互作用增加[2][3]。这些物理化学变化使制造、灌装和给药变得复杂，并增加了储存过程中的聚集、浑浊和相分离风险[2][17][24][25]。尽管如此，大多数批准的皮下mAb仍通过自动注射器或预填充注射器（PFS）在≤2 mL的剂量下自我给药，而大多数用于肿瘤指标的皮下mAb仍由医疗专业人员使用手动注射器或移动输液系统缓慢推注给药。也有一些通过体表给药系统（OBDS）自我给药的例子，但OBDS的广泛应用受到设备与用户互动、法规和支付方需求的限制。

静脉注射mAb常会出现输液相关反应（IRR），尤其是在初始输液阶段。临床实践中，降低输液速度有助于减少IRR，这相当于血清浓度的逐渐升高[13]。这与皮下给药类似，临床经验表明通过皮下途径给药的肿瘤mAb发生的IRR较少[10][13]。与皮下注射引起的注射部位反应（ISR）相比，皮下注射在更换注射部位方面具有更大的灵活性[10]。大体积、高粘度（≥10 cP）的皮下mAb溶液需要长时间（>10秒）给药，这需要对注射力进行优化，并因短暂的组织效应而产生轻微的ISR。在自我给药设置中实现这一点尤其具有挑战性，因为注射力需要保持设备功能并兼顾人体工程学的优点[26][27]。降低粘度的策略包括使用辅料（如盐酸精氨酸、盐和糖）来调节分子间相互作用[2][17][25]。然而，这些方法往往需要在降低粘度和保持蛋白质稳定性之间进行权衡[25]。新的方法，如计算建模和高通量筛选，越来越多地用于预测和控制高浓度下的胶体行为，从而加速制剂开发并降低风险[24][28][29][30]。

除了制剂科学之外，设备创新在实现高浓度生物制剂输送方面也起着关键作用。大容量自动注射器和体表给药系统越来越多地被引入产品开发，以满足高浓度和高粘度抗体溶液的要求[1][8][27][32]。同时，监管部门对设备平台的坚固性、免疫原性风险和患者可用性的要求继续影响设计决策。对于非静脉给药方式，尽管皮下注射仍是mAb的主要给药途径，但制剂和设备相关限制引发了對补充给药途径的兴趣。其中，皮内给药作为一种途径正在被探索，用于输送高浓度生物制剂。真皮具有密集的微血管和丰富的初始淋巴管，可能有助于提高药物吸收[10][33]。然而，传统皮内技术主要用于小体积（<0.2 mL）[34]。新型方法（如使用中空微针）正在研究中，以克服体积限制，提供可靠且微创的途径以实现向真皮的控制输送[34][35]。然而，hMN系统的临床转化仍处于早期阶段，相比成熟的皮下平台。

诸如ADCs和AOCs等新兴疗法正在快速通过临床开发。这些方法结合了抗体的靶向特异性和细胞毒性载荷或基因沉默寡核苷酸的治疗活性，使其极具吸引力。这些方法的效力提升可能使得皮下或皮内给药时的剂量和/或体积要求降低。然而，载荷化学性质、连接剂稳定性和药物与抗体比例（DAR）的优化可能会影响皮下或皮内给药的制剂和耐受性。

本文旨在为高剂量生物制剂的给药策略提供实用框架，评估分子工程、新方法和设备对给药途径设计的影响。首先探讨影响皮下生物利用度的生理和药代动力学因素，并识别导致临床挫折的关键失败模式。简要概述了促进高剂量生物制剂输送的制剂方法。评估了推动皮下给药范围扩展的设备创新。提供了皮内给药的概述，随后讨论了新兴疗法及其对设备选择和使用的影响。

**章节摘要**
**皮下生物学和分子吸收：影响皮下给药的因素**
皮下给药受生物学、分子学、药代动力学和制剂因素的影响，这些因素影响浓度、耐受性和给药剂量。本节首先介绍皮肤解剖结构，然后讨论与药物相关的挑战，包括生物利用度和清除问题，接着探讨高浓度药物的制剂挑战及解决方法。
**用于皮下单克隆抗体的给药设备**
随着复杂皮下生物制剂管线的发展，这些制剂通常具有高剂量和高粘度，超出了标准皮下给药设备（如自动注射器）的能力。应对这些挑战需要同时 development 创新的 SC（皮下）给药技术，以满足现代 SC 生物制剂的临床需求。SC 给药技术大致可以分为三类主要设备：手持式自动注射器、通用注射器以及其他新型给药装置。

随着生物制剂的发展超越传统的静脉注射（IV）和 SC 给药方式，转向更加以患者为中心和依赖设备的给药策略，人们对 mAb（单克隆抗体）的其他给药途径的兴趣持续增长。在这一不断变化的领域中，皮内（ID）给药作为一种补充策略逐渐发展起来，可能解决前文提到的 SC 给药方式的一些局限性。这种潜力反映了真皮的生理特性，特别是……

新兴的 mAb 结构和其他给药方法：生物缀合物（Bioconjugates）顾名思义，要么是抗体与药物的缀合物，要么是抗体与寡核苷酸/RNA 的缀合物，是一类旨在提高靶向给药效果的创新治疗药物。这类药物目前广泛应用于肿瘤学、免疫学和神经科学领域，它们将抗体的特异性与药物或寡核苷酸的药效结合在一起，从而在细胞或分子水平上进行精准干预。

结论：开发高浓度制剂仍是生物制剂给药过程中最具挑战性的部分。粘度、聚集、相分离以及注射部位的耐受性问题始终存在。计算建模和高通量筛选提高了这一过程的效率，但尚未完全消除后期制剂失败的风险。为了避免后期失败，必须在更早阶段解决这些问题。

关于生成式 AI 的使用声明：在撰写本文期间，作者使用了 Microsoft Enterprise Copilot（GPT-5）来检查英文语法和语言准确性。图表的绘制得益于 BioRender 中集成的 AI 工具的帮助。使用这些工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。

资金支持：本手稿由 Eli Lilly and Company 资助。作者们是 Eli Lilly and Company 的全职员工。

未引用的参考文献：[67]、[206]、[223]、[249]、[250]

利益冲突声明：作者声明没有与之存在财务利益冲突的情况。

致谢：作者衷心感谢美国印第安纳州印第安纳波利斯市 Eli Lilly and Company 的 David S. Collins 和 Lei Li 对本文的审阅工作所付出的时间。