综述：心血管疾病中的线粒体铁死亡：机制、生物标志物及治疗机会——综述性文章

《Advances in Redox Research》：Mitochondrial Ferroptosis in Cardiovascular Diseases: Mechanisms, Biomarkers, and Therapeutic Opportunities — A Narrative Review

　　**Siana Veedal Sequeira|Gayathri M Rao|Maneesh Rai|Sheetal Ullal|Sharada Rai|Aradhana Marathe|Chaithra GV|Narasimha Pai D|Ajeetkumar D. Patil**
**印度曼尼帕尔大学卡斯特布尔医学院生物化学系**

**摘要**

**背景：** 心血管疾病（CVDs）的发病机制与线粒体铁死亡（mitochondrial ferroptosis）密切相关，这是一种依赖于铁的细胞死亡方式，涉及活性氧（ROS）驱动的脂质过氧化过程，其中线粒体通过其动态特性、铁代谢以及抗氧化防御机制（如GPX4/NRF2）发挥关键调控作用。

**目的：** 研究不同心血管疾病（包括缺血/再灌注损伤、心力衰竭、动脉粥样硬化）中线粒体铁死亡的机制；鉴定相关生物标志物（如SUCLG1、mtDNA）；评估现有疗法（如Fer-1、MitoQ）的效果；并指出转化医学研究中的空白之处。

**方法：** 根据PRISMA-ScR方法，对PubMed/Scopus数据库中截至2026年4月的关于心血管疾病模型中线粒体铁死亡的文献进行回顾性分析，重点关注蛋白质组学、线粒体动态变化（如Drp1/Mfn）及干预措施。本综述旨在总结线粒体在心肌梗死相关铁死亡中的作用。检索的数据库包括PubMed、Scopus、Google Scholar、ResearchGate、ScienceDirect和PubMed Central。搜索关键词包括“ferroptosis”、“mitochondria”、“Cardiomyocytes”、“Myocardial Infarction”、“iron metabolism”以及与心肌梗死、心力衰竭和心血管生物标志物相关的术语。

**结果：** 线粒体通过产生mitROS、氧化心磷脂、Fenton反应及线粒体自噬功能障碍来促进铁死亡；临床前数据显示Fer-1和MitoQ能够减轻心肌梗死损伤和斑块不稳定。蛋白质组学分析发现MDH2、HADHA等标志物有助于非侵入性检测铁死亡相关变化。

**结论：** 靶向线粒体铁死亡可为心血管疾病提供精准治疗策略，将氧化应激/炎症与临床生物标志物及Nrf2/GPX4信号通路调控联系起来。本综述综合了实验和转化医学证据，揭示线粒体铁死亡与多种心血管疾病（包括心肌梗死、缺血-再灌注损伤、心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化和病理性心肌重构）之间的关联。

**引言：** 心血管疾病（CVDs）是全球发病率和死亡率的主要因素之一，其根本原因在于分子和细胞层面的复杂紊乱，这些紊乱最终会导致心脏功能障碍和血管完整性受损。近年来，铁死亡作为一种受调控的细胞死亡方式因其在生化和形态学上的独特特性而受到广泛关注。与传统凋亡或坏死不同，铁死亡由铁依赖的脂质过氧化及活性氧（ROS）积累驱动，进而破坏细胞膜稳定性并导致细胞死亡。越来越多的证据表明，这一途径在多种心血管疾病中起着关键作用。本研究采用PRISMA-ScR方法，系统整理了线粒体铁死亡在主要心血管疾病中的机制和转化医学证据。

**线粒体与心血管疾病（CVDs）的关联：**
- **铁死亡的定义与机制：** 铁死亡是一种依赖铁的非凋亡性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物和ROS的积累，常伴随线粒体结构异常。线粒体通过ATP生成、ROS调节和钙离子代谢维持心血管生理功能，其异常会显著促进CVD的发生。
- **心肌细胞中的线粒体作用：** 心肌细胞含有高密度线粒体（约占细胞体积的三分之一），这些线粒体参与能量代谢和钙离子平衡，对细胞命运具有关键影响。
- **铁代谢与心血管疾病：** 铁在线粒体代谢中发挥重要作用，参与血红素合成和ATP生成；铁的过量积累会通过Fenton反应加速脂质过氧化，进而损害线粒体结构。
- **线粒体动态与疾病机制：** 线粒体融合和分裂等过程维持其功能稳定；线粒体功能障碍会导致氧化应激和脂质过氧化，进而影响心脏功能。

**结论：** 靶向线粒体铁死亡可为心血管疾病提供精准治疗手段。本综述通过整合实验和临床证据，强调了线粒体铁死亡在心血管疾病中的作用及其潜在治疗价值。

**参考文献：**
（此处列出具体参考文献列表）

（注：由于原文较长，部分内容在翻译中进行了简化或省略。具体引用格式遵循学术惯例，包括作者全名、期刊名称、卷号、页码等。）尽管如此，人类衰竭的心肌仍表现出与铁死亡（ferroptosis）一致的分子特征，包括GPX4表达减少、脂质过氧化产物（4-羟基壬烯醛、丙二醛）的积累、铁代谢紊乱以及与铁死亡相关的转录和脂质组学途径的富集[54]。铁代谢相关蛋白质的表达改变、脂质过氧化产物的积累以及抗氧化防御系统的损伤——特别是Nrf2/GPX4途径的损伤——是心血管疾病（CVD）中铁死亡的关键分子机制[55]。从左到右的概念图展示了这一过程：急性心肌梗死（AMI）通过LAD冠状动脉结扎引发缺血/缺氧和缺血性应激（触发因素）；线粒体（中心枢纽）出现萎缩、嵴结构丧失、膜密度增加、电子传递链（ETC）中断、活性氧（ROS）激增以及通过芬顿反应（Fe2? + H?O? → OH-）释放不稳定的铁；铁死亡的执行涉及SLC7A11/xCT的抑制、GSH/GPX4的耗竭以及线粒体膜中多不饱和脂肪酸（PUFAs）的铁依赖性脂质过氧化（ΔΨm下降），最终导致心肌细胞死亡。促进铁死亡的因子包括ACSL4和PTGS2，而防御因子包括GPX4、SLC7A11和FSP1。AMI特异性因子包括TLR4和PIK3CA。该图使用Perplexity.ai根据作者提供的科学细节生成（见方法部分）。缩写说明：ROS，活性氧；GSH，谷胱甘肽；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶4；LPO，脂质过氧化；PUFAs，多不饱和脂肪酸；ΔΨm，线粒体膜电位。

这个图是由AI在Perplexity.ai中基于综合的文献机制和作者的专业知识生成的，随后在Inkscape中进行了定制。

**防御机制：8.1. NRF2–Keap1途径：一个关键的抗氧化防御系统**
NRF2（核因子红系2相关因子2）是一种调节抗氧化蛋白表达的转录因子，以保护细胞免受损伤和炎症引起的氧化损伤。心肌组织中NRF2的下调会增加铁死亡和心肌损伤，这表现为SLC7A11和GPX4表达的减少，而这两种蛋白对于减轻氧化应激至关重要。NRF2–Keap1途径是抵御氧化应激的关键细胞防御机制，在心血管疾病的发病机制中起重要作用。Keap1基因与NRF2的协同作用会增加心血管事件的易感性，因为在慢性肾病（CKD）患者中观察到Keap1的变异与较高的心血管疾病发生率相关[56,57]。通常情况下，Keap1作为NRF2的适配器，在其泛素化过程中起作用并促进其降解。氧化应激或亲电分子会改变Keap1的活性半胱氨酸残基，破坏其结合过程，使NRF2能够逃脱降解并进入细胞核，从而激活目标保护基因的表达[58]。

**铁死亡抑制剂：Ferrostatin-1（Fer-1）**
Ferrostatin-1作为一种铁死亡抑制剂，因能够激活依赖NRF2的保护途径而显示出治疗潜力。通过增强NRF2信号通路，Fer-1可能有助于限制心肌梗死后由铁死亡驱动的心肌损伤，减少不良的心室重构，并最终降低心力衰竭的风险。这些发现使NRF2调节剂成为管理铁死亡相关心脏疾病的极具吸引力的治疗策略[59,60]。

**GPX4在铁死亡中的作用：脂质过氧化的关键调节因子**
谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种核心的保护酶，它将脂质过氧化物转化为相应的醇类，并将过氧化氢还原为水，从而抑制脂质过氧化并防止铁死亡引起的细胞死亡。GPX4有三种异构体：线粒体型（mGPX4）、细胞质型（cGPX4）和核型（nGPX4），其中线粒体型在维持线粒体结构和功能方面起着特别重要的作用[61]。GPX4的表达受SP2和NRF2等转录因子的调控，这两种因子也参与线粒体的生成和整体细胞器的健康[62]。GPX4的活性还通过多种翻译后修饰进一步调节，包括泛素化、琥珀酰化、磷酸化以及糖基化，这些过程都会影响酶的稳定性和功能效率[62,63]。从机制上看，GPX4利用谷胱甘肽（GSH）将磷脂中的脂质过氧化物还原，这一反应对维持膜完整性至关重要，因为它可以防止ROS引起的损伤[64,65]。GPX4通过一种“乒乓球式”催化机制运作，涉及快速的氧化还原循环，并通过其催化位点附近的带正电荷表面与膜磷脂紧密相互作用。该区域与极性脂质头部结合，将GPX4锚定在线粒体膜上，从而实现有效的保护[65,66]。有趣的是，在胰腺癌和急性髓系白血病（AML）等几种癌症中，GPX4的表达显著上调，帮助肿瘤细胞耐受氧化应激并维持生存[64,67]。因此，了解GPX4的调控机制及其活性调节方法可能在心血管和肿瘤学领域具有治疗潜力。

**System Xc?与氧化还原平衡**
System Xc?是一种由轻链亚基xCT和重链亚基4F2hc（CD98）组成的半胱氨酸-谷氨酸反转运蛋白。这种转运蛋白通过导入胱氨酸并交换为谷氨酸来维持细胞内的氧化还原平衡，从而提供合成谷胱甘肽（GSH）所需的胱氨酸——GSH是细胞的主要抗氧化防御机制之一[68,69]。通过持续供应胱氨酸，System Xc?支持依赖GSH的活性氧（ROS）的解毒，并有助于维持细胞的氧化还原稳定性。它还参与细胞外的氧化还原调节，通过胱氨酸/半胱氨酸氧化还原循环保护组织免受氧化损伤[69]。System Xc?在铁死亡中起着关键作用，铁死亡是一种受铁调控的细胞死亡途径，其特征是不受控制的脂质过氧化。抑制System Xc?会导致细胞内GSH的耗竭并触发铁死亡，从而影响多种病理状态的发展，包括心血管疾病（CVD）。除了铁死亡外，这种转运蛋白还参与凋亡和自噬相关的细胞死亡途径，影响疾病结果并调节药物耐药机制[68,70]。尽管在癌症生物学和神经退行性疾病中已广泛研究，但其在心血管组织中的具体功能仍需进一步探索。需要更多的研究来阐明System Xc?如何促进CVD的发展以及它是否可作为可行的治疗靶点[68,70]。

**p53在线粒体代谢中的作用**
肿瘤抑制蛋白p53对线粒体代谢有重要调控作用，对维持心脏健康至关重要。它调节多种基本代谢途径，包括糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸氧化，从而支持线粒体的完整性和ATP的产生[71]。通过这些代谢效应，p53在正常和应激条件下帮助维持线粒体的效率。p53还调节线粒体ROS的产生，这可能增加氧化应激和细胞死亡的风险。在缺血-再灌注（I/R）损伤期间，p53的缺失已被证明可以保护线粒体功能并减少心脏损伤[71,72]。此外，p53直接与线粒体转录因子如TFAM相互作用，影响线粒体DNA含量并促进有氧代谢能力——这是决定运动耐受性和心血管表现的关键因素[73]。在代谢应激下，p53主要协调适应性反应而不是诱发凋亡，突显了其在维持代谢平衡和保护心肌细胞方面的重要性。它还调节抗氧化酶如锰超氧化物歧化酶（MnSOD），进一步有助于氧化还原调控并增强线粒体的韧性[71]。

**心血管疾病中的线粒体铁死亡**
线粒体铁死亡越来越被认为是心肌梗死（MI）和缺血-再灌注（I/R）事件中心肌损伤的关键因素。心肌梗死（通常称为心脏病发作）发生在心脏某区域的血流突然受阻时，导致广泛的组织损伤。虽然恢复血流对生存至关重要，但再灌注本身可能会加剧损伤。这种再灌注相关的损伤通过多种机制发生，包括：
• 钙超载[74]
• 氧化应激[75]
• 炎症[75]
• 线粒体功能障碍[76]
• 微血管阻塞[77]

心力衰竭（HF）的特点是心脏无法满足全身血液需求，涉及心肌细胞通过凋亡、坏死、坏死、自噬和铁死亡而死亡。铁死亡会加剧心肌细胞的氧化应激和结构损伤[78]。

**动脉粥样硬化中的铁死亡和内皮功能障碍**
铁死亡通过增加ROS和脂质过氧化来促进内皮功能障碍，损害内皮细胞（ECs），并促进动脉粥样硬化中的斑块不稳定性和坏死核心形成[79]。氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）通过抑制GPX4（一种关键的抗氧化剂）诱导内皮细胞中的铁死亡。SREBP-1/SCD1/FADS2途径与ox-LDL诱导的内皮损伤和铁死亡有关，其中SREBP-1的过度表达会降低对铁死亡的抑制[80]。

**与衰老相关的心血管疾病中的铁死亡**
衰老显著影响心血管系统中铁死亡的易感性。铁的逐步积累、线粒体质量控制能力下降、NADPH可用性减少以及GPX4活性降低共同降低了铁死亡损伤的阈值。铁死亡已被确定为与年龄相关的心力衰竭的驱动因素，通过干扰SIRT1–GATA4–HADHA–GPX4轴来发挥作用，抑制铁死亡可以恢复老年模型中的心脏功能[81]。同时，铁死亡驱动的血管平滑肌细胞衰老会促进动脉僵硬和血管老化，将铁代谢失调与与年龄相关的心血管重塑联系起来[82]。

**实验证据**
使用人类AC16心肌细胞的研究表明，血管紧张素II（Ang II）通过损害线粒体功能诱导铁死亡，表现为丙二醛（MDA）、Fe2?和线粒体ROS（mitROS）的增加，以及超氧化物歧化酶（SOD）和线粒体膜电位的下降。GPX4和FSP1/CoQ10轴等线粒体途径的参与证实了线粒体功能障碍是铁死亡的关键驱动因素[83]。在小鼠心肌梗死模型中，Nrf2的下调和xCT及GPX4表达的改变与铁死亡的增加相关。使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1治疗可以改善这些情况，表明其对铁死亡引起的心肌损伤具有保护作用[84]。诸如自噬等机制对于维持线粒体健康至关重要。线粒体自噬不足会导致受损线粒体的积累，加重心脏病[22]。调节线粒体动态和增强质量控制机制可能是治疗心血管疾病（CVDs）的潜在策略[85]。针对线粒体心磷脂（CL）和自噬的策略正在被探索，以减轻I/R损伤[35]。潜在的治疗方法包括针对线粒体生成、NAD+/NADH比例以及sirtuin依赖的赖氨酸乙酰化，以改善线粒体功能和应激耐受性。针对线粒体的策略，如ROS清除剂、铁螯合剂和嵴稳定化合物，被提出作为治疗铁死亡相关病理（包括神经退行性疾病、缺血-再灌注损伤和耐药性癌症）的有希望的治疗途径[4]。新兴疗法旨在直接解决线粒体功能障碍，例如通过基因治疗或线粒体替代疗法[86]。GPX4是铁死亡的主要抑制剂，使其成为治疗癌症、神经退行性疾病和心血管疾病的潜在靶点[60,63]。多酚和姜黄素已被研究用于激活NRF2并改善心血管健康。例如，姜黄素与Keap1相互作用以增强NRF2的活性，但其低生物利用度是一个挑战[87]。直接抑制Keap1-NRF2相互作用是一种新颖的策略，可能比传统亲电激活剂具有优势[88]。针对线粒体功能的策略，如线粒体替代疗法，通过解决潜在的线粒体功能障碍可能在治疗CVDs方面具有潜力[89]。存在一些抑制剂可以成为治疗铁死亡相关疾病的有效干预手段。Ferrostatin-1（Fer-1）和Liproxstatin-1（Lip-1）以及α-生育酚是主要的铁死亡抑制剂，主要作为自由基捕获抗氧化剂（RTAs）来防止脂质过氧化物的积累。Fer-1通过清除脂质过氧化自由基来抑制铁死亡，从而防止脂质过氧化和随后的细胞死亡[90,91]。它与铁形成复合物，有助于减少自由基并防止进一步过氧化[91]。Fer-1的改良衍生物在保护人类血管内皮细胞免受铁死亡方面表现出更高的稳定性和有效性[92]。与Fer-1类似，Lip-1也作为RTA发挥作用，抑制脂质过氧化并保护细胞[90]。Fer-1的应用范围较广，但其临床使用受到稳定性的限制，因此正在开发更稳定的类似物。另一方面，Lip-1在癌症和神经保护方面显示出潜力，因为它具有高反应性和穿过血脑屏障的能力。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）途径至关重要；抑制GPX4会导致脂质过氧化和铁死亡增加。抑制剂可以增强GPX4的活性，从而防止细胞死亡[93]。针对铁积累的策略也是有效的，因为过量的铁可以催化活性氧（ROS）的产生，从而驱动铁死亡[94]。System Xc?负责胱氨酸的导入，这对谷胱甘肽合成至关重要。抑制这一系统有助于维持谷胱甘肽水平，从而防止铁死亡[93]。针对线粒体的抗氧化剂，如MitoQ（mitoquinone mesylate）和SkQ1（plastoquinonyl-decyl-triphenylphosphonium），在通过减轻氧化应激和改善线粒体功能方面显示出良好的潜力，从而有助于治疗心血管疾病（CVDs）[95,96]。MitoQ已被证明可以减少线粒体中的活性氧（ROS）产生，这对减少心血管组织中的氧化损伤至关重要[95,96]。MitoQ可抑制血小板的粘附、扩散和聚集，这是血栓形成的关键步骤，而血栓形成是CVD的常见并发症[95]。在高血压模型中，MitoQ治疗可降低收缩压，改善内皮功能，并减少心脏肥大[97]。MitoQ还能减少多柔比星等化疗药物的不利心血管效应，通过减少氧化应激和防止内皮功能障碍[96]。SkQ1通过减少炎症和氧化应激，延缓与年龄相关的心肌疾病（包括心脏肥大和纤维化）的进展[98]。SkQ1还能通过改善心肌的抗氧化状态和减少心律失常，促进缺血-再灌注后的心脏功能恢复[99]。MitoQ和SkQ1都通过促进线粒体自噬和线粒体生物发生来改善线粒体动态，这两者对维持线粒体的健康和功能至关重要[100]。MitoQ影响多种信号通路，包括AMPK、MTOR、SIRT1、Nrf2和NF-κB，这些通路参与了细胞代谢和应激反应[99]。通过靶向线粒体内的活性氧（ROS），这些抗氧化剂可以防止线粒体DNA、蛋白质和脂质的氧化损伤，从而保持线粒体的完整性和功能。铁在各种生物过程中起着关键作用，但铁缺乏或过量都可能导致心血管疾病（CVD）的病理后果[101]。

**人类心肌细胞中Ferroptosis的现场证据**
来自人类心脏组织分析的新证据证实了心肌细胞中的Ferroptosis，这将临床前动物模型与临床相关性联系了起来，特别是在糖尿病心肌病（DCM）中得到了强有力的支持。2024年一项关于糖尿病心力衰竭（dHF）患者与对照组尸检样本的研究揭示了Ferroptosis的“三联征”：由于铁稳态受损导致的不稳定铁池（LIP）升高，heme oxygenase-1（HMOX1）上调，4-羟基壬烯醛（4-HNE）及其蛋白质加合物增加表明脂质过氧化加剧，同时LPCAT3上调而ACOT1下调，以及由于ATF4/NRF2信号通路减弱导致GPX4转录/活性降低[98]。这些标志物与健康对照组形成了鲜明对比，标志着人类衰竭心脏中心肌Ferroptosis的首次直接确认[102]。Ferroptosis也出现在缺血性心脏病中，心肌梗死后组织学显示“波浪状”的肌纤维瘢痕，提示脂质过氧化物介导的死亡，而心肌内的出血会导致铁过载，进而促进左心室重构[103]。同样，阿霉素引起的心肌病也表现出线粒体铁积累并引发Ferroptosis[104]。这种人类病理现象突显了Ferroptosis在各种心血管代谢疾病中的治疗潜力，尤其是在DCM中[102,104]。

### 治疗策略
- **铁螯合疗法**
- Deferoxamine、deferiprone和deferasirox用于缓解铁过载和氧化应激。
- 在没有全身铁过载的情况下，Ferroptosis在缺血/再灌注损伤中显示出新的作用[105]。
- **代谢调节剂**
- Trimetazidine、Ranolazine和Perhexiline用于将心脏代谢转向葡萄糖氧化。
- PPAR激动剂用于调节脂质/葡萄糖并具有抗炎作用[106]。
- **基因治疗**
- SERCA2a、heme oxygenase和促血管生成基因用于预防心肌梗死（MI）和再狭窄[107]。
- **挑战**
- 靶向递送以及病毒载体的免疫反应。
- **Nrf2激活剂**
- 天然化合物（如姜黄素、多酚）、他汀类药物、二甲双胍[87]。
- 新型的Keap1-Nrf2相互作用抑制剂用于增强抗氧化反应[88]。
- **线粒体靶向抗氧化剂**
- MitoQ和SkQ1用于清除ROS、改善线粒体动态、减少心脏肥大，并保护免受多柔比星引起的毒性[96,100]。
- **Ferroptosis抑制剂**
- Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、α-生育酚作为自由基捕获抗氧化剂[90]。
- 改性的Fer-1衍生物以提高稳定性和内皮保护[92]。

### 未来方向
- 针对缺血损伤中特定器官的线粒体反应进行个性化干预。
- 进行蛋白质组学研究以识别线粒体损伤标志物。
- 开发氧化应激、炎症、凋亡和线粒体损伤的生物标志物。
- 探索肠道微生物群衍生的代谢物（如咪唑丙酸）在心血管代谢疾病管理中的应用。
- 尽管目前针对年轻患者的研究较少，但蛋白质组学研究表明线粒体功能障碍是急性心肌梗死（AMI）的重要成分，某些蛋白质可能作为损伤标志物。
- **AMI中的重要蛋白质组学结果**
- 蛋白质组学研究揭示了AMI期间线粒体蛋白组的显著变化，如TCA循环、氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化的紊乱。基于SWATH-MS和iTRAQ等方法的研究表明，线粒体酶被释放到血浆中，并在心脏组织中下调。
- **线粒体损伤的标志物**
SUCLG1、MDH2、HADHA和HADHB是很有前景的血浆生物标志物，在AMI后因线粒体损伤而在血液中升高，从而可以进行无创诊断。先前的研究表明，如细胞色素c和过氧化氢酶等蛋白质对缺血损伤的严重程度敏感，新的候选标志物来自代谢和氧化磷酸化过程。

### 关于年轻AMI患者的研究
蛋白质组学发现，45岁以下的急性冠状动脉综合征（ACS）患者GDF-骨桥蛋白和NT-proBNP水平高于对照组，这与较轻的损伤相关，但BMI和高脂血症的风险较高。然而，尚未描述具体的线粒体标志物。目前似乎缺乏专门针对青少年AMI患者线粒体蛋白质组学的研究。

### 结论
关于线粒体Ferroptosis的研究为心血管疾病的精准治疗开辟了新的途径。这些发现强调了靶向关键线粒体过程的重要性，并强调调节代谢、铁平衡和脂质过氧化作为核心治疗策略。

### 作者贡献声明**
Siana Veedal Sequeira：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。
Gayathri M Rao：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写、监督、方法学设计。
Maneesh Rai：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。
Sheetal Ullal：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。
Sharada Rai：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。
Aradhana Marathe：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。
Chaithra G V：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。
Narasimha Pai D：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。
Ajeetkumar Patil：撰写——审阅与编辑、原始草案撰写。

### 信息同意声明**
不适用。

### 伦理批准**
不适用。

### 数据可用性声明**
本研究没有涉及任何新数据的创建或分析，因此不适用数据共享。

### 来源和同行评审**
本研究未接受任何研究机构的委托，经过了外部同行评审。

### 作者声明**
我们声明本手稿是原创的，之前未发表过，目前也没有在其他地方被考虑发表。我们确认所有列出的作者都已阅读并批准了该手稿，且没有其他符合作者资格但未列入列表的人。我们进一步确认手稿中作者的排序得到了所有人的认可。我们明白通讯作者是负责与其它作者沟通进展、提交修订稿和最终批准的人。

### 资金支持**
本研究未获得公共、商业或非营利部门任何资助机构的特定资助。

### 利益声明**
我们确认本工作是原创的，之前未发表过，也没有在其他地方被考虑发表。论文内容均未曾公开。所有作者均已阅读并批准了手稿。我们还完全披露了与行业的关系。

### CRediT作者贡献声明**
Siana Veedal Sequeira：原始草案撰写。
Gayathri M Rao：审阅与编辑、概念构思。
Maneesh Rai：监督。
Sheetal Ullal：可视化数据制作。
Sharada Rai：可视化数据制作。
Aradhana Marathe：原始草案撰写。
Chaithra G V：可视化数据制作。
Narasimha Pai D：验证数据准确性。
Ajeetkumar D. Patil：可视化数据制作。