综述：记忆衰退建模的进展：当前动物和人类研究范式的关键概述

《Ageing Research Reviews》：Advances in Modeling Memory Decline: A Critical Overview of Current Animal and Human Paradigms

　　

彭元志|李娅楠|马俐羊|吴婷|陈国勋

华中农业大学食品科学与技术学院，武汉/430070，中国

摘要

记忆衰退，尤其是在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，是一个重大的全球公共卫生挑战，预计到2050年病例数将超过1.5亿。目前的治疗选择仍然有限：虽然多奈哌齐和美金刚等药物可以缓解症状，而像莱卡奈单抗这样的新药物在减缓疾病进展方面显示出一定的效果，但尚不存在能够改变疾病进程的治愈方法。这突显了迫切需要改进临床前模型，以桥接发现与临床应用之间的差距。本文评估了与衰老相关的记忆衰退的动物和人类模型，并认为最佳模型的选择应依据研究阶段的目标，而不是追求一个“最佳”的模型。对于动物模型，以机制为导向的方法可以阐明个别通路，但往往过于简化了多因素的神经退行性过程；表型整合模型虽然可以模拟复杂的病理情况，但非生理性的转基因过表达可能会扭曲自然疾病的进程；而增强转化效果的模型则利用人类遗传学或神经解剖学的相似性来提高模型的有效性，尽管成本更高且伦理复杂性更大，适用于后期验证。人类模型（临床队列、体外系统如3D类器官以及计算工具）提供了直接的临床相关性，但需要跨系统的验证来解决侵入性或可扩展性等局限性。鉴于个体间记忆衰退的显著差异，未来的突破将依赖于多系统的协作验证——通过反复交叉检查细胞、动物和人类模型中的发现，以弥合机制洞察与临床应用之间的差距，从而加速个性化干预措施的开发。本综述基于对PubMed、Web of Science、Google Scholar和Scopus数据库中1951年3月至2026年1月期间发表的文章的系统性文献检索，重点关注记忆衰退和阿尔茨海默病的动物和人类模型。

引言

记忆是认知功能的基础，会随着年龄的增长而自然衰退。然而，这一生理过程可能会演变成轻度认知障碍（MCI）和痴呆症等病理状态，其中阿尔茨海默病（AD）是最常见的形式（M. Mian等人，2024年）。预计到2050年，全球因AD相关的痴呆症负担将达到1.53亿例，仅在美国家，65岁及以上的患病人数将从2025年的720万增加到2050年的近1300万。在中国，到2050年痴呆症患者的总数将达到4554万。这一人口变化凸显了有效预防和治疗方法的迫切需求，特别是考虑到痴呆症目前是全球第七大死亡原因，也是老年人失能的主要原因（GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators，2019年）。

AD及相关痴呆症的全球负担构成了一个严重且不断加剧的公共卫生挑战，强调了有效治疗策略的迫切需求。尽管经过数十年的研究，目前的治疗方法主要还是姑息性的，这突显了我们在记忆衰退机制理解上的重大空白（J. L. Cummings等人，2019年；N. P. Palmer等人，2022年）。

这一领域的一个根本障碍是活体人脑的实验难以获得。神经成像等技术可以提供相关数据，但它们无法直接操作和动态观察记忆形成和丧失背后的分子和细胞过程（N. F. Ho等人，2013年；A. Lavazza & Chinaia 2024年）。这一固有限制使得模型系统不仅是方便的工具，更是揭示人类记忆病理复杂性的关键替代品。

因此，从转基因啮齿动物到非人灵长类的动物模型已成为在受控条件下研究疾病机制和评估潜在干预措施不可或缺的平台（D. Games等人，1995年；C. F. Hollander和J. Mos，1986年；H. L. Li等人，2024年；D. Van Dam和P. P. De Deyn，2017年）。此外，体外人类模型，如来自诱导多能干细胞（iPSCs）的脑类器官，以及先进的计算方法，对于弥合转化差距日益重要，能够提供与人类相关的背景来研究神经功能障碍（O. L. Eichmüller, Knoblich 2022年；Jankowsky & Zheng 2017年；F. Maestú等人，2021年；S. Vatansever等人，2021年）。

然而，模型系统中令人满意的临床前发现与人类临床试验的有限成功率之间存在持续的差距（A. Kamondi等人，2024年）。这一转化挑战提出了一个关键问题：研究人员应该如何评估和选择“好的”模型？答案不在于寻找一个完美的模型，而在于理解定义模型对特定研究问题实用性的标准。一个高保真的模型理想情况下应平衡几个关键维度：生理相关性（其在多大程度上再现了人类大脑结构和网络动态的关键方面）、可控性和可重复性（能够进行精确干预并获得一致的结果）、可测量的表型（有稳健的检测方法来量化与记忆相关的缺陷），以及最终的转化潜力（对人类疾病机制和治疗反应的预测有效性）（D. D. Chen等人，2025年；J. P. Lopes & Agostinho 2011年；A. Talib等人，2025年；R. Turrisi等人，2024年）。没有单一模型能够完全捕捉人类复杂性的多方面特性，如图1所示。因此，通常需要在这些标准之间进行战略性的权衡。

本综述旨在系统地评估动物和人类系统中记忆衰退模型的现状。通过批判性地考察各种建模范式的优势和局限性——从简单的生物体如C. elegans到复杂的非人灵长类和人类衍生的体外系统——这一分析旨在提供一个评估模型质量的框架。核心目标是解决什么是有效的记忆研究模型的问题，从而指导临床前工具的开发和选择，以增强机制发现和临床转化能力。

为了确保全面和平衡的概述，我们使用了4个数据库进行了系统性文献检索：PubMed、Web of Science、Google Scholar和Scopus。搜索范围从细胞水平到人群队列，涵盖了该领域的基础研究和最新进展。使用以下关键词组合进行搜索：("memory decline" OR "Alzheimer's disease" OR "neurodegeneration") AND ("animal models" OR "transgenic mice" OR "non-human primates") AND ("human models" OR "iPSC" OR "organoids" OR "biomarkers") AND ("behavioral paradigms" OR "translational research")。

记忆衰退的动物模型：特征、进展和局限性

章节片段

动物模型的主要类别

动物模型对于阐明记忆衰退的病理生理学至关重要，提供了受控的实验系统来剖析在人类研究中不可行的分子机制和评估干预措施（C. F. Hollander, Mos 1986）。如表1所示，它们的设计和实用性主要受到神经退行性疾病（特别是阿尔茨海默病（AD）现有病理假设的指导。

总结

总之，记忆衰退的动物模型根据设计理念进行了分类，每种模型都在有效性和转化能力之间建立了平衡：针对特定机制的模型（例如，东莨菪碱诱导的胆碱能缺陷，表1）通过还原论的优势来分离单个通路（例如，胆碱能信号），以获得明确的因果证据，但它们对孤立系统的关注导致了转化上的困境——例如，在这些模型中有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂

结论

总之，当前的记忆衰退建模涵盖了多种动物和人类系统，每个系统都带来了独特的优势，但也受到固有局限性的制约。从转基因啮齿动物到非人灵长类的动物模型，通过受控的操作和行为-分子整合，已经在AD相关通路方面取得了深入的机制洞察，但在再现人类复杂性和将分子变化转化为功能性结果方面面临挑战。

未引用的参考文献

(Collaborators and 2019 Dementia Forecasting, 2022, Van Dam and De Deyn, 2017)

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

资助：国家重点研发计划：为老年人开发健康营养食品（应用示范）——建立针对老年人营养健康食品特定功能的评估模型（2023YFF1104402）。