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核质运输是蛋白质稳态（Proteostasis）网络中核心却未被充分重视的组成部分，其通过核孔复合体（Nuclear Pore Complex, NPC）调控蛋白质在细胞核与细胞质之间的转运与分区分布。大分子蛋白质跨越核孔复合体的转运由核转运蛋白（Karyop
核质运输是蛋白质稳态（Proteostasis）网络中核心却未被充分重视的组成部分，其通过核孔复合体（Nuclear Pore Complex, NPC）调控蛋白质在细胞核与细胞质之间的转运与分区分布。大分子蛋白质跨越核孔复合体的转运由核转运蛋白（Karyopherins, Kaps）介导，这是一类保守的输入蛋白（Importins）和输出蛋白（Exportins）家族，其功能依赖于Ran GTP酶循环。除经典的转运活性外，核转运蛋白还可作为分子伴侣样因子直接维持蛋白质稳态，防止异常液液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）和蛋白质聚集。核转运蛋白介导的运输失调是衰老及多种年龄相关疾病（包括神经退行性疾病、癌症、心血管功能障碍、慢性炎症和早衰综合征）的共同致病因素。本文重点阐述了年龄相关的核质运输改变如何重塑蛋白质组组织与细胞内信号传导，并讨论了靶向核转运蛋白以恢复蛋白质稳态与细胞稳态的新兴治疗策略。
1. 核质运输与蛋白质稳态
蛋白质稳态（Proteostasis）是由细胞内多种机制构成的网络，通过分子伴侣促进正确折叠、26S蛋白酶体和自噬降解受损及错误折叠蛋白质、以及调节核糖体功能与核仁组装以控制蛋白质合成，从而维持蛋白质的功能与溶解性，调控分子拥挤效应。由于过饱和与蛋白质区室化，应激和衰老过程中极易形成蛋白质聚集体，因此维持蛋白质溶解性是细胞内的持续挑战。大分子在细胞质与细胞核之间的亚细胞分区分布由被动扩散和通过核孔复合体（NPC）的易化转运共同调控。结构上，核孔复合体包含中央环状通道、核篮和胞质纤丝，由数百个核孔蛋白（Nucleoporins, Nups）亚基构成，是人类中约120 MDa的巨大大分子结构，嵌入核膜中。衰老过程中，核孔蛋白累积性损伤可导致复合体持续失稳，因为部分核孔蛋白寿命极长且替换率极低。鉴于核质运输对细胞信号传导和蛋白质稳态至关重要，维持核孔完整性是决定细胞功能与寿命的关键因素。
研究表明，核孔复合体允许分子量约30-40 kDa的分子被动扩散，但新证据表明该限制并非固定不变。核孔复合体并非具有固定直径的刚性通道，而是由FG-核孔蛋白聚合物形成的动态通透屏障，随着货物分子尺寸增大，其对分子运动的限制逐渐增强。因此，扩散极限可随物种、细胞类型及这些蛋白质的组织方式而变化，通透性呈渐进式转变而非陡峭截断。
大于该尺寸的大分子穿越核孔主要依赖受体介导的主动运输，这一过程由核转运蛋白（Karyopherins, Kaps）协调。核转运蛋白是一类特异性转运受体，以Ran GTP酶依赖性方式识别数百种货物蛋白并介导其穿过核孔。核转运蛋白每秒约转运1000个大分子，同时参与大蛋白质转运并维持核孔复合体保真度。货物转运完成后，核转运蛋白返回其起始区室以维持持续的核质运输循环。这种输入与输出循环定义了核质蛋白质组的时空动态与稳定性，影响包括衰老相关通路在内的多种细胞过程与信号通路。
2. 核转运蛋白的结构与功能
结构上，核转运蛋白主要分为α-核转运蛋白（α-Kaps）和β-核转运蛋白（β-Kaps）两大家族，分类依据主要是其结构域组织和货物识别机制。人类中已鉴定出7种α-核转运蛋白和20种β-核转运蛋白。功能上，核转运蛋白分为输入蛋白（19种，在细胞质结合蛋白质并介导其入核）、输出蛋白（5种，识别核内蛋白质并促进其出核）和双向转运蛋白（3种，介导双向运输）。核质转运的机制因核转运蛋白种类而异。α-核转运蛋白通过识别富含赖氨酸（K）和精氨酸（R）的核定位信号（Nuclear Localization Sequences, NLSs）结合货物，常作为衔接蛋白招募β-核转运蛋白形成三元复合物介导核转位。部分β-核转运蛋白可直接结合货物并将其转运入核，无需α-输入蛋白参与。此外，部分β-核转运蛋白家族成员可识别货物中的富含亮氨酸的核输出信号（Nuclear Export Signals, NESs）并介导其出核至细胞质。因此，α-核转运蛋白仅作为α-输入蛋白，而β-核转运蛋白可作为β-输入蛋白、输出蛋白或双向转运蛋白。货物与核转运蛋白的结合与释放，以及核质运输的方向性和效率，均依赖于Ran GTP酶。Ran通过核转运因子2（Nuclear Transport Factor 2, NTF2）以RanGDP形式进入细胞核，在核内由Rcc1因子促进鸟苷酸交换生成RanGTP，进而与β-核转运蛋白形成输出复合物或触发货物从输入蛋白释放。返回细胞质后，Ran上的GTP被Ran GTP酶激活蛋白1（RanGAP1）水解为GDP，使其与β-核转运蛋白解离并将货物释放至细胞质。除Ran依赖性调控外，磷酸化也可正性或负性调控核转运蛋白介导的运输。货物的翻译后修饰可改变核转运蛋白对NLS或NES基序的亲和力，影响蛋白质识别、结合稳定性及穿越核孔复合体的运输方向性。
除核质运输作用外，多种核转运蛋白还具有分子伴侣和/或解聚酶活性，可防止蛋白质错误折叠与自身结合。体外实验表明，转运蛋白1（Transportin 1, TNPO1）可快速解聚RNA结合蛋白（如FUS、TAF15、EWSR1、hnRNPA1和hnRNPA2）的预形成纤维，生成可溶性TNPO1-货物复合物并防止再聚集，该活性依赖PY-NLS识别，且效率高于基于Hsp70/Hsp104的解聚酶系统。相反，输入蛋白α（Importin-α）与KPNB1可预防和逆转TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的纤维化，且不依赖NLS。值得注意的是，KPNB1优先结合TDP-43的聚集态而非可溶态，凸显其在恢复细胞稳态中的作用。多项研究证实，包括TNPO2、IPO4、IPO9和IPO13在内的多种输入蛋白可降低TDP-43 C端片段的胞质不溶水平。核转运蛋白还可调节相分离并抑制多种蛋白质的缩合。货物NLS或NES结合区域的突变或功能障碍可能损害其与核转运蛋白的相互作用，破坏伴侣活性，促进异常缩合物和蛋白质聚集体的形成，这与疾病发生密切相关。因此，核转运蛋白不仅是核质运输的关键参与者，也是细胞蛋白质稳态的核心调控因子，其功能异常会破坏亚细胞组织，最终促进疾病发展。
3. 衰老过程中的核质运输功能障碍
衰老的特征是核质运输进行性损伤，最终改变蛋白质的动态与亚细胞分区。在长寿生物体和有丝分裂后细胞中，核孔复合体的特定支架核孔蛋白等结构部分极少被替换，因此这些长寿的核孔复合体随时间推移极易累积损伤。啮齿类动物模型研究显示，慢性氧化应激会逐渐破坏这些结构，导致特定核孔蛋白丢失，使核膜成为“渗漏”屏障，使得物质可随意穿过核孔。这种结构衰退因核转运蛋白水平下降而加剧，进一步削弱核孔复合体作为选择性守门员的能力。除结构改变外，衰老还直接影响核运输调控机制。衰老细胞中可观察到Ran GTP酶梯度消散，这一过程可能因早幼粒蛋白A（Prelamin A）累积而加剧，后者破坏Nup153等核孔蛋白的组织并导致其错位。同时，包括核转运蛋白在内的关键转运因子减少，导致核输入效率崩溃。分裂酵母的研究进一步表明，衰老与核孔复合体生物发生质量和动力学的急剧下降存在根本联系。这种年龄相关的组装失败导致错误组装复合体的蛋白质稳态负担，反映了衰老细胞的功能缺陷。能够维持充足核孔蛋白及其组装因子库的细胞表现出显著延长的寿命，这强烈提示核孔复合体的结构与功能完整性是寿命和细胞存活的主要决定因素。
特定的核孔复合体介导的运输事件也在衰老调控中发挥直接作用。在酵母中，核孔蛋白Nup116与核转运蛋白Kap121构成调控核输入与线粒体功能的关键功能轴，复制性衰老过程中两者水平降低，影响运输并促进细胞衰退。相反，酵母减数分裂过程中，主动质量控制机制促进细胞年轻化，核膜重塑使得衰老相关因子（包括蛋白质聚集体、染色体外核糖体DNA和异常核仁物质）被隔离和清除，而核孔复合体组分被选择性排除，防止子代细胞继承老化结构，确保形成功能完备的配子。综上，衰老源于核孔复合体结构损伤、组装缺陷和核质运输调控能力下降的汇聚，维持这些质量控制系统的失败直接导致从生理性衰老向病理状态的转变。
核质运输失调广泛参与癌症、神经退行性疾病和其他年龄相关疾病的发病。许多神经退行性疾病表现出显著的核质蛋白质分区缺陷、核仁组织改变以及溶酶体功能障碍导致的自噬损伤。蛋白质错位可导致区室特异性功能丧失或促进错位蛋白质聚集，破坏蛋白质稳态，这类机制日益被认为是癌症和神经退行性变的重要驱动因素。核转运蛋白介导的核质运输动态不仅深刻影响核孔复合体功能与通透性，还影响无膜缩合物结构的形成与解体，包括细胞质中含RNA结合蛋白的缩合物和核内核仁。核转运蛋白功能异常可调节核仁动态，进而影响核糖体生物发生和翻译活性。线虫长寿模型需要较低的Fibrillarin水平和更小的核仁以实现寿命延长，这凸显了降低核糖体组装和功能对抗衰老的益处。事实上，多种模式生物中均报道了通过突变或沉默核糖体蛋白亚基、降低其他翻译因子来减弱蛋白质合成可延长寿命。尽管机制尚未完全阐明，但较低的蛋白质合成可能通过减轻蛋白质稳态机器的整体负担、将能量重新分配给蛋白质稳态网络以及提高翻译准确性来发挥作用。蛋白质跨核膜的区室化分布也会影响邻近蛋白质稳态相关结构的动态，包括核周质量控制（Juxtanuclear Quality Control, JUNQ）、核内质量控制区室（Intranuclear Quality Control Compartment, INQ）和不溶性蛋白质沉积（Insoluble Protein Deposit, IPOD）区室。改变的核质运输可影响蛋白质的聚集倾向、细胞毒性及其被蛋白质降解机制降解的能力。年龄相关的自噬失败可导致更多待降解蛋白质被输入细胞核，由核蛋白酶体处理。错误折叠胞质蛋白质的核输入还涉及对蛋白质聚集敏感的分子伴侣。
在多种蛋白质病中，相对不稳定蛋白质的错位与疾病的发生和严重程度相关。核转运蛋白介导的核质运输功能失调因年龄相关的核膜完整性和核孔复合体组装受损而被放大。核转运蛋白介导的核质运输失调与癌症发生、神经退行性疾病发作、心血管健康、炎症和早衰密切相关。因此，关键核转运蛋白已成为年龄相关疾病进展的关键调节因子和极具吸引力的治疗靶点，凸显了核质运输在细胞稳态与健康中的核心作用。
4. 核转运蛋白在年龄相关疾病中的作用
4.1 神经退行性疾病
毒性蛋白质聚集体积累是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）、帕金森病（Parkinson's Disease, PD）、亨廷顿病（Huntington's Disease, HD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）等多种神经退行性疾病的标志性病理特征。在AD中表现为过度磷酸化tau组成的神经原纤维缠结或淀粉样β蛋白（Amyloid-β, Aβ）形成的斑块；PD以α-突触核蛋白（Alpha-Synuclein, α-syn）组成的路易小体为特征；HD中突变亨廷顿蛋白（Mutant Huntingtin, mHTT）累积；ALS中TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）聚集；FTD中tau或TDP-43异常累积。核膜完整性改变以及包括核转运蛋白在内的转运组分表达和亚细胞定位异常，提示核质运输失衡可能参与疾病发病机制。
在AD和FTD中，核转运蛋白介导过度磷酸化tau的病理性核积累。抑制输入蛋白α/β可阻止磷酸化tau的核输入，保护细胞免受DNA损伤和死亡。此外，输入蛋白α/β通路相关核转运蛋白（如KPNA3和KPNB1）在AD死后脑组织中表达增加，且KPNA2、KPNB1和XPO5在胞质神经原纤维缠结中错位，进一步证明tau介导的神经退行性变中存在核转运蛋白失调。在PD中，核转运蛋白参与α-突触核蛋白细胞毒性的下游介质运输。在疾病模型中，α-突触核蛋白与线粒体相互作用，导致核酸内切酶G（Endonuclease G, EndoG）释放并转位至细胞核，输入蛋白4（IPO4）介导EndoG的核输入，沉默其表达可防止DNA断裂并具有细胞保护作用。KPNA2和KPNA6是PD相关富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的底物，并通过核输入组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）促进转录抑制。此外，Ran、IPO7和XPO1与α-突触核蛋白聚集体共定位，提示更广泛的核质运输失调可能参与PD发病。
在HD中，含多聚谷氨酰胺的mHTT引起核膜形态改变及Ran、RanGAP1、Nup62和Gle1等转运因子的定位变化，其中多种蛋白质与聚集体共定位，提示其可能被HTT隔离。核mRNA水平升高，而自噬缺陷细胞中用于蛋白酶体降解的货物的核输入受损，表明核输出和核输入均存在缺陷。多种核转运蛋白（包括IPO5、IPO7、KPNB1、XPO2和XPO7）与mHTT相互作用，可能参与HD中核质运输紊乱。在ALS和FTD中，核转运蛋白直接参与TDP-43的错位与聚集。参与核输入的核转运蛋白（如KPNA2、KPNA4、KPNB1、IPO7、TNPO3和XPO2）缺失导致TDP-43在细胞质中毒性累积。相应地，ALS和FTD死后组织中KPNA2、KPNA4、KPNA6、KPNB1和XPO2水平降低。胞质TDP-43聚集体已被证实可隔离KPNA2和KPNA4。基于此提出了“反馈环路”模型解释TDP-43聚集与核转运蛋白功能失调的关系：TDP-43初始错位至细胞质并形成聚集体，募集α-输入蛋白并破坏核输入，进而加剧TDP-43聚集和转运组分隔离，进一步损害核质运输。患者组织中输入组分表达降低，以及突变型C9orf72二肽重复蛋白（DPRs）可直接结合多种输入蛋白，提示核输入缺陷可能是ALS和FTD中TDP-43初始错位的触发因素。
4.2 癌症
核转运蛋白通过将肿瘤抑制因子和致癌因子转运穿过核孔复合体，在癌症发生中发挥明确作用。衰老是癌症发生的重要决定因素，其特征为核质运输进行性功能障碍及抗肿瘤与促癌因子的错位，从而促进肿瘤发生。核转运蛋白家族成员的突变或异常表达与多种癌症类型相关，多种核转运蛋白正成为特定恶性肿瘤及肿瘤分期的潜在生物标志物。研究最深入的核转运蛋白XPO1在癌症中常上调，尤其在晚期、复发或耐药肿瘤中。XPO1可介导多种癌症相关蛋白（如p21、p27、p53、p65、p73、BRCA1/2和IκB）的出核运输。XPO1还可将EZH2等货物导向核周区域，经RanGAP1介导的水解将其释放至细胞质，靶向降解DLC1等肿瘤抑制因子，促进致癌信号传导。复发性XPO1突变（如E571K和R749Q）与多种癌症类型及不良临床预后相关。转基因模型研究表明，XPO1过表达可诱导老年个体发生白血病，而突变变体则进一步加速肿瘤进展。分子水平上，突变XPO1驱动转录组重编程，表现为染色质可及性增加及促癌通路相关基因上调。除XPO1外，XPO5和XPO6在多种恶性肿瘤中也呈高表达。同样，IPO7、KPNA1、KPNA2、KPNA4和KPNB1等输入蛋白水平升高也与多种癌症及不良预后相关，其通过促进活化ERK等关键MAPK信号效应物的核转位发挥作用。这些发现表明，尽管核转运蛋白表达改变部分反映了癌细胞的高增殖状态，但有大量证据支持特定核转运蛋白失调对致癌信号传导的直接功能贡献。在此背景下，核转运蛋白不仅是肿瘤进展的生物标志物，还通过重塑核质运输动态主动驱动致癌过程。
除肿瘤发生作用外，核转运蛋白还参与基因组稳定性和细胞对基因毒性应激的反应。癌细胞可利用核转运蛋白活性，通过调节DNA修复通路维持增殖。近期研究表明，XPO1将Tudor相互作用修复调节因子（TIRR）输出至细胞质降解，从而促进p53BP1介导的DNA损伤修复（DDR）。XPO1表达升高还增强了淋巴瘤对基因毒性应激的耐受性，并赋予其对DNA损伤疗法的耐药性。致癌蛋白的核转位（其抑制肿瘤抑制因子或激活原癌基因转录及表观遗传修饰）也受输入蛋白和双向转运蛋白活性水平的调控。在结直肠癌中，KPNA1和KPNB1将糖基转移酶RFNG输入细胞核，破坏p53-p21轴并抑制细胞死亡。双向转运蛋白XPO7下调与卵巢癌不良生存相关，且在急性髓系白血病中，XPO7缺失联合p53丢失可促进细胞生长。低双向转运蛋白XPO4活性（常见于肝细胞癌）导致环状RNA核累积和DNA损伤。显然，改变的核质蛋白质分区是癌细胞的关键致癌机制，将异常运输与肿瘤抑制受损和治疗抵抗联系起来，最终导致肿瘤进展。
4.3 内皮功能障碍与心血管疾病
细胞衰老因血管结构和功能改变（包括僵硬度增加、管壁重塑、内皮依赖性血管舒张功能障碍和血管生成能力降低）加速心血管疾病发展。核转运蛋白在内皮稳态必需的转录因子的核质分布中起关键作用。KPNA2下调抑制IRF3和p65NF-κB核转位，减轻与动脉粥样硬化相关的促炎基因表达和内皮功能障碍。同样，抑制KPNA3、KPNA4和KPNB1可减少NF-κB激活，限制炎症反应。相反，过度活跃的KPNA4促进NF-κB核转位，加剧内皮功能障碍。核转运蛋白还调节血管生成和血管完整性。衰老内皮细胞中KPNA2和KPNA4表达降低，损害HIF1α核输入，削弱组织修复和血管再生所需基因的激活。此外，内皮细胞维持氧化还原平衡的能力随衰老下降，有利于核质货物重新分布。综上，核转运蛋白失衡可驱动炎症、损害血管修复，最终危害心血管健康。
4.4 免疫系统与炎性衰老
慢性炎症是衰老的标志，可通过激活NF-κB、STAT3-NLRP3炎症小体轴和TLR信号等关键炎症信号通路增加癌症风险。肿瘤微环境中常见的免疫抑制由KPNB1、KPNA2、XPO7、KPNA6或IPO8介导，这些蛋白识别p65/NF-κB的NLS。XPO1调节ZBP1-NLPR3炎症小体轴，诱导前白细胞介素-1β表达，可能介导肿瘤发生。XPO1还调节胞质DNA传感器cGAS的核输出及其活性。值得注意的是，KPNA2过表达通过STAT3激活及可能通过IL-1β/NLRP3炎症小体通路，进一步促进肿瘤驱动的血管生成和炎症。综上，在衰老尤其是癌症过程中，功能失调的核转运蛋白影响炎症通路，从而强化肿瘤发生和组织退化。
4.5 早衰与衰老
Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）是一种罕见的遗传性疾病，以儿童期早老为特征，由LMNA基因突变引起。该突变导致法尼基化核纤层蛋白A变异体——早衰蛋白（Progerin）产生，其在核膜异常累积，导致核形态异常、异染色质丢失和基因表达改变，共同促进过早衰老。早衰蛋白表达抑制Ubc9等蛋白质的核定位及Nup153和TPR等核孔蛋白的定位，破坏Ran梯度并损害核输入。核转运蛋白TNPO1及其货物Nup153在早衰蛋白表达后被隔离至细胞质，最终阻止TPR锚定至核孔复合体的核面。HGPS患者来源细胞中也观察到XPO1表达增强，与老年小鼠脑组织数据一致。这些发现表明，靶向核质运输可能是应对蛋白质分区破坏和病理性显著聚集蛋白所致蛋白质稳态挑战的有效策略。
5. 靶向核转运蛋白的治疗潜力
特定核转运蛋白的过度激活或过表达与多种疾病相关，推动了直接阻断货物识别或破坏其与转运伙伴相互作用的小分子抑制剂的开发。针对输入蛋白的抑制剂包括作用于Impα的Bimax1/Bimax2肽类、作用于Impα/β的cSN50.1（AMTX-100）肽类、伊维菌素（Ivermectin）、作用于Impβ的58H5-6小分子、INI-43（JRMS）小分子、INI-60小分子、Karyostatin 1A小分子、Importazole小分子、2-氨基噻唑衍生物1小分子、作用于TNPO1的M9M小分子、作用于IPO5的Goyazensolide小分子以及抗XPO7纳米抗体等。针对输出蛋白的抑制剂主要集中在XPO1，包括来普霉素B（Leptomycin B, LMB）、1-乙酰氧基佳味醇乙酸酯（ACA）、KPT-330（塞利尼索，Selinexor）、KPT-8602（艾坦尼索，Eltanexor）、KPT-335（维汀尼索，Verdinexor）、KPT-276、CBS9106（非佐尼索，Felezonexor/SL-801）、S109（CBS9106衍生物）、LFS-829、NCI-1、SP100030、SPC-839、CW0134、咖啡酸苯乙酯（CAPE）、C646、扎鲁司特（Zafirlukast）、KL1/KL2、B28等小分子。
5.1 输出蛋白
XPO1是主要治疗靶点，尤其在癌症领域，近年来也拓展至其他年龄相关疾病。早期研究使用不可逆XPO1抑制剂来普霉素B显示出抗癌活性，但因人体毒性受限。为解决此问题，开发了慢可逆选择性核输出抑制剂（Selective Inhibitors of Nuclear Export, SINEs），其结合XPO1的NES识别沟内的Cys528。迄今为止，塞利尼索（KPT-330）是唯一获FDA批准的SINE药物，用于治疗复发难治性骨髓瘤，目前SINEs正在多种难治性和晚期实体瘤中进行试验。在KRAS突变的非小细胞肺癌细胞中，对NF-κB活性的过度依赖使其对XPO1抑制特别敏感，因为该抑制将NF-κBIA捕获在核内并抑制NF-κB。核转运蛋白（如XPO1）的异常表达通过阻止肿瘤抑制因子的核积累、促进其降解及维持致癌信号传导，导致耐药。由于对多种货物和通路的多效性作用，核转运蛋白抑制剂与化疗或靶向治疗联用常显示更佳疗效。此外，XPO1抑制剂可改变DNA修复机制，恢复癌细胞对基因毒性化疗的敏感性。
除癌症外，XPO1还调节与神经退行性疾病和衰老相关的通路。在果蝇ALS模型中，XPO1抑制挽救了核输入缺陷并提高生存率，但在大鼠ALS模型中，输出蛋白间的功能冗余限制了XPO1抑制对TDP-43输出的效果。在C9ORF2相关ALS模型中，XPO1抑制、反义寡核苷酸或G-四链体稳定化合物TMPyP4显著抑制G4C2重复介导的神经退行性变。在tauopathy模型中，XPO1抑制减少了多聚腺苷酸化RNA和tau诱导毒性的累积，降低神经元死亡。在秀丽隐杆线虫中，降低XPO1活性还通过TFEB核富集和核仁萎缩改善蛋白质稳态、自噬并延长寿命。XPO1抑制还通过降低丘脑淀粉样蛋白沉积改善AD小鼠模型的空间认知能力，并通过减少NF-κB活性和NLRP3炎症小体减轻PD小鼠模型的疾病严重程度。在早衰小鼠模型中，抑制XPO1可逆转核和线粒体异常，减少早衰蛋白累积，部分恢复主动脉平滑肌细胞，缓解HGPS致死性心血管病变。
5.2 输入蛋白
输入蛋白抑制剂也处于积极研究中，主要针对癌症，同时也针对神经退行性疾病。针对KPNB1的小分子已被开发用于破坏其与RanGTP或输入蛋白α的相互作用。Importazole通过抑制KPNB1并阻止其依赖的货物（如HMGB2）核运输，恢复癌细胞对基因毒性化疗的敏感性。在转染的HEK-293细胞中，Importazole阻止磷酸化tau的核进入，从而预防核纤层破坏、细胞死亡和T
