综述：儿科风湿病学中的肝脏：综述 Mehul Jariwala, Tristan Kerr Mohit Kehar

《Livers》：The Liver in Pediatric Rheumatology: A Comprehensive Review Mehul Jariwala, Tristan Kerr and Mohit Kehar

　　**摘要**
儿童风湿性疾病中的肝脏受累是一个日益受到重视但常常被低估的临床问题。包括幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年皮肌炎、系统性血管炎和混合性结缔组织疾病在内的全身性自身免疫和自身炎症性疾病都可能影响肝脏的结构和功能。损伤机制是多因素的，包括免疫介导的炎症、巨噬细胞活化、药物引起的毒性和代谢改变。肝脏表现从无症状的转氨酶升高到急性肝衰竭不等，这些变化常受到免疫抑制治疗和合并感染的影响。通过常规生化监测、影像学检查以及针对性的自身抗体检测早期识别这些变化对于区分原发性疾病活动与治疗相关损伤至关重要。及时的多学科管理，涉及儿科风湿病学和肝病学团队，可以防止疾病进展为慢性肝病并优化治疗结果。本文综述了目前对儿童风湿性疾病中肝脏病理学的理解，重点介绍了诊断算法、监测策略和新兴的治疗考虑。

**1. 引言**
儿童风湿性疾病中的肝脏受累是一个复杂且未被充分认识的临床现象。免疫失调、全身性炎症、感染触发因素以及常规和先进免疫调节疗法的广泛使用都导致了多种肝脏异常。尽管许多儿童仅表现为轻微的短暂转氨酶升高，但其他儿童可能会出现显著的肝细胞损伤或胆汁淤积、肉芽肿性疾病、血管并发症或巨噬细胞活化综合征（MAS）的急性肝功能障碍。由于生化和免疫模式的重叠，区分风湿性疾病引起的原发性肝脏受累与继发性原因（特别是药物性肝损伤[DILI]或病毒感染）存在重大挑战。因此，采取结构化、以临床为导向的方法对于区分良性炎症改变和严重的肝脏疾病以及指导及时治疗至关重要。本文综合了目前关于儿童风湿性疾病中肝脏受累的机制、临床表现和组织病理学的认识，并总结了现有证据，旨在指导更安全的用药实践和及时识别肝脏疾病。

**2. 方法**
本叙述性综述通过全面搜索PubMed、MEDLINE和Embase数据库进行。搜索词包括“儿童风湿病学”、“肝脏疾病”、“肝毒性”、“自身免疫性肝炎”、“巨噬细胞活化综合征”、“系统性红斑狼疮”以及各种抗风湿药物的组合。考虑了截至2024年12月用英语发表的文章。优先选择儿科研究；然而，当儿科数据有限时也包含了相关的成人文献。纳入了病例报告、病例系列、观察性研究、临床试验和高质量的综述。

**2.1. 儿科风湿性疾病与肝脏**
迄今为止，风湿性疾病中的肝脏受累在文献中的描述仍然不足，其发生率和程度差异较大[1,2,3,4]。肝脏受累在多种风湿性疾病中都很常见，表现从无症状的轻度转氨酶升高到急性肝衰竭不等[2]。下文描述了目前对各种风湿性疾病中肝脏受累的频率、程度和病因的认识，见表1。

**2.2. 幼年特发性关节炎**
国际抗风湿联盟（ILAR）标准定义了七种类型的幼年特发性关节炎[JIA][43]。大多数JIA亚型的原发性肝脏受累较为罕见，主要是由药物引起的。系统性JIA[sJIA]是例外，其分类标准中包含肝脏受累[43]。sJIA常伴有肝肿大，如果存在肝功能障碍，通常较为轻微[5,6,44]。成人发病型斯蒂尔病[AOSD]的肝脏受累通常为轻度至中度，大多数肝酶异常可在治疗后得到缓解[45,46]。虽然不常规进行肝活检，但病例报告描述了门脉周非特异性炎症细胞和库普弗细胞增生[8]。充分治疗sJIA可以纠正肝脏异常[5,6]。MAS最常伴随sJIA发生，是一种由活化的巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞引起的过度炎症状态，伴随过多的细胞因子产生[47]。MAS患者的肝活检显示肝小叶和门脉周肝炎、肝细胞凋亡以及不同程度的胆管病变[9,10]。浸润的CD8+淋巴细胞和巨噬细胞普遍存在，伴有IFN-γ、IL-6和TNF-α的表达[7]。临床上表现为肝肿大、肝功能障碍和凝血障碍[7,48]。通过成功治疗，肝脏受累通常可以消退，但在AOSD中也有少数病例需要肝移植[49,50]。

**2.3. 系统性红斑狼疮**
系统性红斑狼疮[SLE]是一种多系统自身免疫性结缔组织疾病，根据ACR/EULAR（美国风湿病学会/欧洲风湿病协会联盟）2019年标准进行分类[51]。一些研究表明，在成人和儿童SLE患者中，高达50%的患者在其疾病过程中会出现肝脏受累[11,12]，但大多数情况下症状较轻，通常表现为亚临床的肝酶升高[13]。肝脏异常可能由感染、药物、共存的自身免疫性肝病或原发性狼疮性肝炎[LH]引起[11]。尽管LH通常无症状，但其临床症状与其他类型的肝炎相似，包括疲劳、食欲减退和黄疸。尽管有些综述报告LH的患病率为3-8%[13]，但大多数研究是回顾性的，且对混杂因素的处理不一致[52]。最新研究表明，LH的患病率可能比之前认为的更高，这可能是因为较轻病例未被充分识别[14,15,52]。虽然没有一种诊断测试能够同时敏感和特异地区分LH与其他原因引起的肝炎，但多项成人研究显示LH患者中抗核糖体P抗体的阳性率高于自身免疫性肝炎[AIH][12,13,14]。如果经过适当检查并停药后仍无法确定病因，可能需要进行肝活检。LH的病理生理学机制尚不清楚，可能是多因素引起的[14]。组织病理学发现多样，包括肝小叶和门脉周炎症、界面肝炎（也称为片状坏死）、局灶性坏死（肝细胞点状坏死）、慢性活动性或持续性肝炎、肉芽肿性肝炎、结节性再生性增生、小血管血管炎、胆管炎、胆汁淤积和非酒精性脂肪变性[13,15,16]。在不确定的情况下，肝活检有助于排除其他具有不同预后和治疗方法的病因。LH的预后通常较好，因为其通常对SLE的治疗有反应，孤立的LH进展为肝硬化的情况很少见[12,15]。

**2.4. 抗磷脂综合征**
抗磷脂综合征[APS]的特征是在存在持续性抗磷脂抗体[APLs]的情况下出现动脉或静脉血栓栓塞、妊娠并发症和非血栓栓塞性表现[53]。APS可能是原发性的，也可能是由另一种自身免疫性疾病（如SLE）引起的继发性病变。APS的肝脏表现包括布德-基亚里综合征（肝静脉血栓形成）、门脉静脉血栓形成、肝梗死和肝静脉闭塞性疾病[17]。布德-基亚里综合征是APS最常见的肝脏并发症，有时也是某些患者的初始症状[2,54,55,56]。在儿童患者中也有报道[57,58]。临床表现包括腹痛、腹水和肝肿大，通过多普勒超声或CT/MRI血管成像确诊[54]。肝梗死在APS患者中较为罕见[59,60]。肝静脉闭塞性疾病在APLs阳性病例中极为罕见[61,62]，在儿童人群中尚未有报道。

**2.5. 干燥综合征**
干燥综合征[SS]是一种主要影响外分泌腺体的全身性自身免疫性疾病[63]。与SLE患者类似，SS患者也常伴有轻微的、通常无症状的肝酶升高[19]。报道的发病率差异较大，但在疾病过程中多达50%的患者可能出现肝酶升高[3,19]，一项儿科SS研究显示37%的患者出现肝炎或转氨酶升高[64]。值得注意的是，成人SS患者患原发性胆汁性胆管炎（PBC）的风险增加，患病率在1%到35%之间[20,65,66,67]。然而，儿童SS患者中PBC非常罕见，尚未有相关病例报道。

**2.6. 结节病**
结节病是一种炎症性、多系统疾病，其特征是非干酪样肉芽肿的形成[21,68]。在30-50%的儿童结节病患者中观察到肝脏受累，表现为临床上的肝肿大或影像学上的异常[69]。虽然肝脏不是儿童结节病常用的活检部位，但肝肿大或转氨酶升高的患者活检时常会发现肉芽肿[70]。在成人中，高达70%的尸检患者有病变，表明亚临床的肝脏受累可能被低估[26]。活检显示，结节病肉芽肿由上皮样组织细胞和多核巨细胞聚集而成，周围有淋巴细胞和纤维蛋白沉积[22]。这些肉芽肿可分布于整个肝实质，但倾向于出现在门脉/门脉周区域[21,22]。结节病还可能伴有肝内胆汁淤积、胆管闭塞和门脉管道纤维化[21,26]，酶异常通常表现为胆汁淤积型，伴有ALP和GGT升高[21,26,71]。除了成人中的结节病，儿童患者也可能出现早发性结节病（Blau综合征），这是一种由NOD2基因功能获得性突变引起的疾病[25,68]。Blau综合征常表现为葡萄膜炎、皮疹和关节炎[68,72]。内脏受累越来越受到关注，在一项国际登记研究中占患者的三分之一[72,73]。虽然Blau综合征中的肉芽肿性肝脏受累较为罕见，但有病例报道，其中一例需要移植[25,71,73,74,75]。

**2.7. 系统性血管炎**
系统性血管炎根据受累血管的主要大小分为小血管炎、中血管炎和大血管炎。1994年和2012年的国际Chapel Hill共识会议进一步更新了常见血管炎的定义[76]。血管炎中的肝脏受累较少见，且多为亚临床表现[77]。结节性多动脉炎[PAN]是一种中小型血管的坏死性血管炎。成人PAN中的肝脏受累罕见，通常为亚临床表现[38,78]。报道的临床表现包括黄疸和肝肿大[78,79,80,81]，但这些数据来自几十年前的病例系列，可能与感染有关，因为PAN可能与乙型肝炎有关[38]。有病例报告肝梗死[82,83,84]、肝破裂[85,86]和肝叶萎缩[87]。在儿童中，目前尚未有专注于肝脏受累的病例系列[88]，但有少数关于胆道系统表现的病例报告[89]。

**2.8. ANCA相关血管炎**
ANCA相关血管炎[AAV]是一组小血管炎，包括肉芽肿病伴多血管炎[GPA]、显微镜下多血管炎[MPA]和嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎[EGPA][33]。儿童文献中关于ANCA相关血管炎的肝脏受累描述较少。成人诊断时约有49.4%的患者出现肝酶升高，但治疗后可消失[33,34]。贝赫切特病[BD]是一种可影响任何大小动脉和静脉的血管炎[39]，症状多样，包括反复发作的口腔和生殖器溃疡、皮肤病变、血管病变、血栓形成、眼部和神经系统疾病[39]。肝脏受累非常罕见，最常见的表现是布德-基亚里综合征[35,36,90]。川崎病[KD]是一种影响多器官的中型血管炎，冠状动脉瘤是最严重的潜在并发症。胆道系统表现常见，包括转氨酶升高和肝肿大[37,91]。这些表现可在KD治疗后消退[37,91]。Henoch-Schonlein紫癜[HSP]（也称为IgA血管炎）表现为皮肤、胃肠道和肾脏的多系统症状，通常是自限性疾病。约10%的患者出现ALT和AST轻度升高，这些症状在HSP治疗后可消退[92]。有少数报道儿童患者出现胆囊炎[93]。

**2.9. IgG4相关疾病**
IgG4相关疾病[IgG4-RD]是一种多灶性纤维炎症性疾病，可影响多种器官和组织，包括肝脏[40]。胆管炎是最常见的肝脏受累类型，可涉及肝外、肝内和肝门部胆管[41,94,95]。临床表现为腹痛、体重减轻和黄疸[40,41]。胆道系统受累相对常见，但由于IgG4-RD的诊断难度较大，不同研究中的估计值差异较大[96,97]。IgG4-RD的诊断依赖于活检结果、血清IgG4水平升高或IgG4/IgG1比率升高，以及排除其他诊断[40]。10-40%的IgG4-RD患者血清IgG4水平正常，而在自身免疫性疾病、恶性肿瘤和感染中也可能出现血清IgG4升高[40,42,98]。组织学特征提示IgG4相关疾病（IgG4-RD）包括闭塞性静脉炎、IgG4阳性的浆细胞以及储脂纤维化[41,42]。2.9. 系统性硬化症系统性硬化症（SSc）是一种自身免疫性疾病，其特征是皮肤和内脏器官的血管病变和纤维化[99]。尽管SSc与原发性胆汁性胆管炎（PBC）之间存在关联，但肝脏受累的情况较为罕见[100]。一项针对SSc成年患者的研究发现，肝脏纤维化和脂肪变性的发生率与普通人群没有显著差异[101]，这表明肝脏受累在临床上通常并不严重。2.10. 青少年皮肌炎青少年皮肌炎（JDM）是一种全身性自身免疫性血管疾病，表现为近端肌肉对称性无力和典型的皮肤病变[102]。此外，还可能伴有关节、肺部和心脏的受累[27]。由于肌肉损伤，ALT和AST水平可能轻度到中度升高，需要注意不要将其误认为是肝脏问题[2,27]。然而，越来越多的证据表明皮肌炎患者可能出现肝脏疾病，尤其是在ALT升高程度与其他肌肉损伤指标不成比例的情况下应提高警惕[28]。在成人皮肌炎患者中，检测出抗MDA5抗体阳性的患者存在肝脏疾病[28,29]。也有病例报告显示JDM患者同时存在抗MDA5抗体阳性并伴有肝脏异常[30,31]。已报道的少数活检结果显示肝脏存在非特异性炎症[28,30]。2.11. 重叠综合征患者可能同时表现出多种风湿性疾病的症状，例如SLE、JDM、SSc或幼年特发性关节炎（JIA）的组合，这些情况被称为重叠综合征[103]。重叠综合征是一组异质性病症，在儿童医学领域缺乏明确的分类标准，因此相关文献较少[104]。在评估风湿性疾病中的肝脏受累时需要考虑重叠综合征的可能性，因为肝脏受累的表现可能与其他疾病（如SS或APS）相似。最典型的重叠综合征是混合性结缔组织病（MCTD）[104]。MCTD中的肝脏受累较为罕见；在一项关于儿童期发病MCTD的系统回顾中，仅有2.3%的患者在初次就诊时出现肝炎，其中60%为自身免疫性肝炎（AIH）[105]。最后，尽管自身免疫性肝病不是本次综述的重点，但仍需强调自身免疫性肝病与风湿性疾病之间的潜在关联，正如前文所提到的。尽管这种联合发生的情况总体上较为罕见[106]，但在评估时应将其与风湿性疾病活动、感染和医源性因素一起考虑。

在概述了主要儿童风湿性疾病中的肝脏受累情况后，我们现在讨论一个常见的医源性因素：抗风湿治疗的肝毒性。2.12. 与抗风湿药物相关的肝毒性儿童风湿病治疗的药物选择大大改善了慢性自身免疫性和自身炎症性疾病的预后。包括传统的合成疾病修饰抗风湿药（DMARDs）、生物制剂和小分子药物在内的抗风湿药物被广泛用于治疗儿童风湿性疾病。尽管这些药物有效，但它们可能引起一系列肝毒性反应，机制包括直接作用和特异体质反应，从轻微的短暂氨基转移酶升高到严重的药物诱导性肝炎（DILI），甚至在极少数情况下会导致急性肝衰竭（ALF）。由于儿童肝脏发育特点、疾病相关的免疫失调、并发感染以及联合用药的频繁使用，他们属于特别脆弱的群体。早期识别和积极监测对于防止纤维化、脂肪性肝炎或急性肝衰竭的发生至关重要。DILI是北美和欧洲急性肝衰竭的主要原因，也是药物审批的重大障碍，并且是药物获批后监管限制或市场撤市的常见原因[12,107]。由于DILI可以模拟几乎任何类型的肝脏疾病，因此在药物开发阶段很难预测。DILI有多种形式，其中特异体质性DILI是最常见的，即无法通过药物的药理作用解释的意外反应[108]。DILI的临床表型通常根据R值（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]与碱性磷酸酶[ALP]的比率[两者均以正常上限的倍数表示]来分类[108]。由于缺乏证据且儿童的ALP水平可能因年龄增长而升高，R值或如Roussel Uclaf因果评估方法（RUCAM）[110]等评分系统在儿童中的使用受到限制。慢性药物相关性肝损伤通常定义为持续超过一年的生化指标和影像学异常[111]。当出现与药物时间相关的自身免疫性肝炎样临床表现、血清学和组织学特征时，可怀疑为药物诱导性肝炎[112]。停药后症状改善且12-18个月内无复发可支持这一诊断[112]。2.13. 与非甾体抗炎药（NSAIDs）相关的肝损伤非甾体抗炎药（NSAIDs）是全球使用最广泛的药物之一。尽管NSAIDs长期使用时相对安全，但它们也是导致特异体质性肝毒性的常见原因[113]。NSAIDs被推荐用于大多数幼年特发性关节炎（JIA）患者，并在其他儿童风湿性疾病中也有广泛应用。常用的NSAIDs包括布洛芬、萘普生、吲哚美辛、美洛昔康和塞来昔布。这些药物可迅速缓解疼痛，但其抗炎效果需要更长时间才能显现，有时所需的剂量是单纯用于止痛时的两倍[114]。NSAIDs的肝毒性是由于药物在肝脏中的浓度升高，导致代谢产物的形成、氧化应激和线粒体损伤。布洛芬和萘普生作为丙酸衍生物，属于肝毒性较低的NSAIDs[115,116]。当发生肝毒性时，通常表现为急性肝细胞损伤或胆汁淤积型。其损伤机制主要是代谢性和特异体质性的。这类药物还与微小囊泡性脂肪变性有关，这可能是由于羧基自由基抑制了线粒体功能[117,118,119]。在醋酸衍生物中，双氯芬酸与肝毒性关系最为密切，其损伤模式几乎总是肝细胞型[120]。环氧化酶-2抑制剂（如塞来昔布）的肝毒性较低[121,122]。水杨酸盐类药物虽然也会引起肝损伤，但通常在常规治疗剂量下不常见[113,118,123]。阿司匹林是最早使用且应用最广泛的NSAID，在肝脏中代谢为水杨酸盐和其他衍生物。长期或重复使用可能导致肝损伤，主要表现为停药后仍持续的生化指标和影像学异常[111]。高剂量水杨酸盐治疗和低白蛋白血症被认为是肝毒性的风险因素[124]。一种特定且严重的与水杨酸盐相关的肝损伤是雷氏综合征[125]。该综合征主要发生在儿童病毒性感染（如水痘或流感）期间使用阿司匹林的情况下，其特征为急性肝功能障碍和明显的微小囊泡性脂肪变性[118]。鉴于雷氏综合征与儿童发热患者使用阿司匹林之间的强烈关联，目前明确建议在儿童病毒性疾病期间禁止使用阿司匹林[126]。同时使用NSAIDs和其他抗风湿药物可能会进一步增加肝毒性的风险。

3. 非生物制剂[合成]疾病修饰抗风湿药（DMARDs）3.1. 甲氨蝶呤低剂量甲氨蝶呤（MTX）是儿童风湿病学中最常用的DMARDs之一，常作为多种疾病的一线治疗药物，包括JIA、局限性硬化症、Takayasu动脉炎、结节病、贝赫切特病、慢性葡萄膜炎和系统性红斑狼疮[127]。MTX可对肝脏造成广泛影响，从无症状的转氨酶升高到脂肪变性、肝纤维化，甚至在极少数情况下导致急性肝坏死。然而，在JIA患儿中，临床上显著的MTX相关肝毒性似乎并不常见。轻度急性肝毒性（表现为转氨酶升高）是最常见的异常，大约9-17%的JIA患儿会出现这种反应[128]。大多数情况下，转氨酶升高是暂时的，通过调整剂量或短暂停药后可以自行恢复[129,130]。尽管MTX可能导致急性和慢性肝损伤，但在接受低剂量MTX治疗的儿童中尚未报告肝硬化病例[131,132,133,134]。MTX引起的肝脏损伤传统上通过Roenigk组织学评分系统进行评估，这是一种半定量方法，将肝损伤分为I级（轻度脂肪变性或门脉炎症）至IV级（肝硬化），从而在不同研究中实现MTX相关肝损伤和纤维化风险的标准化评估[135]。Lahdenne等人[136]研究了接受MTX治疗超过2.4年的34名JIA患儿的肝活检结果，主要表现为轻微的组织学改变。在每天接受≥20 mg/m2 MTX治疗的患者中，4例为Roenigk II级改变，5例为I级改变；1例活检显示广泛脂肪变性但无其他异常。值得注意的是，所有样本均未出现纤维化或肝硬化。Haskes等人[132]发现27例活检样本（82%）为Roenigk I级，4例（12%）为II级，2例（6%）为IIA级，同样没有显著的纤维化。肝酶升高和体重指数增加是唯一与较高Roenigk评分相关的因素[132]。Kocharla等人[130]报告称，无论MTX暴露情况如何，JIA患儿中肝酶升高超过正常上限2倍的情况很少见。最近的非侵入性研究支持这些发现。一项使用瞬时弹性成像检查肝脂肪变性和纤维化发生率的研究发现，MTX治疗的JIA患儿中脂肪变性较为普遍，尤其是在超重/肥胖或累积MTX剂量较高的青少年中，但所有参与者均未出现弹性成像定义的肝纤维化[137]。Gungorer等人[138]观察到MTX治疗患者的肝脏弹性降低，但这种变化与累积MTX剂量无关，也未发现显著的纤维化。Sümeyra ?zdemir ?i?ek等人[139]使用剪切波弹性成像评估MTX治疗患儿的肝脏弹性，结果显示长期治疗并未导致亚临床肝纤维化[139]。3.2. 磺胺沙嗪磺胺沙嗪广泛用于轻度至中度炎症性肠病的治疗，并在儿童炎症性关节炎（尤其是少关节型和伴有外周关节受累的脊柱关节炎）中显示出治疗效果[140]。成人队列的研究表明，磺胺沙嗪相关性肝炎较为罕见，估计发病率为0.4%，大多数病例在治疗开始后的第一个月内出现[141]。在儿童人群中，肝酶升高是最常见的肝脏不良反应[141,142,143]。全身性起病的幼年特发性关节炎患儿对磺胺沙嗪的反应较差，药物不耐受的发生率较高，偶尔会出现类似血清病的反应[141]。尽管罕见，但已报道有克罗恩病患者在使用磺胺沙嗪时出现暴发性肝炎[144]。此外，还报告过严重的过敏反应，包括磺胺沙嗪引起的Stevens-Johnson综合征和伴有肝损伤的毒性表皮坏死综合征[145]。这些反应可能与磺胺吡啶成分相关的磺胺耐受性有关，尤其是慢乙酰化者[148]。3.3. 来氟米特来氟米特的疗效和安全性与甲氨蝶呤相当[149]。在多关节型幼年特发性关节炎（JIA）患儿中，来氟米特的有效性和安全性与甲氨蝶呤相当[149]。已发表的队列研究显示，血清转氨酶升高通常较轻，仅有一项研究报道43名患儿中有3名因肝损伤需要永久停药[150]。其他儿童研究也描述了较低的来氟米德相关转氨酶升高发生率，通常在4%到15%之间[150,151]。这些异常通常反映直接的肝细胞损伤，停药后通常会改善。与来氟米德相关的急性肝衰竭在儿童中仍然罕见。尽管美国食品药品监督管理局对其有严重的肝毒性警告，但在儿童人群中报告的临床显著肝损伤病例仍然较少[152]。在对来自两个大型药物性肝损伤登记处的17例左旋柳氮磺吡啶相关肝毒性的成人分析中，观察到了显著的人口统计学和临床差异：89%的印度病例发生在女性身上，并且均伴有严重的皮肤不良反应，药物潜伏期中位数为49天。相比之下，美国药物性肝损伤网络（DILIN）登记处的病例中仅有37.5%为女性，没有出现皮肤受累现象，潜伏期中位数显著延长至166天。

**硫唑嘌呤**
硫唑嘌呤是一种硫嘌呤前体药物，主要在肝细胞和红细胞内通过非酶促作用转化为其活性代谢物6-巯嘌呤（6-MP）。它仍然是治疗多种儿童和成人自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、皮肤血管炎、皮肌炎、ANCA相关性血管炎和贝赫切特病）常用的免疫抑制剂。报告的肝脏不良反应范围从急性药物性肝损伤到血管性疾病，如结节性再生性增生、肝静脉闭塞性疾病和肝脓肿。在炎症性肠病队列中，硫唑嘌呤相关肝毒性的估计患病率较低，平均约为3%，每年临床相关肝损伤发率为1.4%。儿童风湿病学领域的类似数据仍然有限。在一项评估慢性风湿病患儿药物不良反应的研究中，115名患者中有5人出现肝酶升高。尽管不常见，但硫唑嘌呤已被证实与严重的胆汁淤积性损伤有关，包括持续性胆汁淤积和消失性胆管综合征。总体而言，硫唑嘌呤引起的肝毒性似乎具有高度个体差异性和多因素性，而非严格依赖于剂量。鉴于这种潜在的不常见但严重的肝脏并发症，建议在整个治疗期间定期监测肝酶。

**皮质类固醇**
皮质类固醇是儿童风湿病学中最常用的免疫抑制剂之一，常用于治疗免疫介导的肝病，包括自身免疫性肝炎和严重的炎症发作。虽然它们常用于治疗DILI（药物性肝损伤），但在极少数情况下，皮质类固醇本身也可能通过多种间接和直接机制导致肝损伤。皮质类固醇的肝脏效应主要与代谢和免疫学后果有关，而非内在的肝毒性。长期使用或超生理剂量可能导致肝肿大、肝脂肪变或肝糖原贮积，尤其是在儿童中，伴随氨基转移酶升高。皮质类固醇还可能加重潜在的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），主要是由于其对胰岛素抵抗、体重增加和脂质代谢的影响。在大多数情况下，这些变化在减少剂量或停药后可逆转。皮质类固醇治疗还可能加重已存在的慢性乙型肝炎。在慢性乙型肝炎患者中，免疫抑制可能会增加病毒复制，临床显著的肝病发作最常发生在剂量减少或停药期间，随着免疫功能的恢复。这些风险强调了在开始长期或高剂量皮质类固醇治疗前进行病毒肝炎筛查和预防的重要性。

**其他合成DMARDs**
与羟氯喹（HCQ）相关的肝毒性非常罕见；然而，已有报道指出HCQ可导致DILI（药物性肝损伤），包括治疗开始后不久发生的急性肝衰竭病例。儿童相关报告较少，这反映了高风险剂量下的使用频率低以及儿童中临床显著肝损伤的整体发病率低。HCQ通过细胞色素P450系统在肝脏中进行广泛代谢，这被认为可能直接或间接导致易感个体的肝细胞损伤。环孢素A在风湿病学中通常使用的较低剂量下，导致肝酶或胆红素升高的情况并不常见。霉酚酸酯在多种风湿性疾病中广泛应用，被认为是相对安全的合成DMARDs之一。到目前为止，儿童中尚未报告急性肝损伤病例，尽管在多动脉炎患者及非风湿性疾病背景下有个别报道。

**生物疗法与肝毒性**
5.1 **TNF抑制剂**
肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）被广泛用作对传统合成DMARDs反应不佳的幼年特发性关节炎（JIA）儿童的第二线治疗。目前使用的药物包括TNF受体融合蛋白依那西普和单克隆抗TNF抗体（如阿达利姆单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗和英夫利昔单抗）及其相关生物类似物。儿童在接受TNFi治疗期间，血清肝酶短暂轻微升高的情况较为常见。虽然不常见，但也有报道显示使用抗TNF药物后出现严重的肝反应，包括儿童中的自身免疫性肝炎病例。严重肝反应可能在治疗开始后两周至一年以上发生，表现为肝细胞损伤，但也有胆汁淤积模式的报告。观察数据显示肝毒性报告存在差异：一项包含多种炎症性疾病的儿科回顾性队列未发现与抗TNF治疗相关的肝酶异常；而美国DILI网络数据库分析在成人中发现了34例由TNF-α拮抗剂引起的DILI病例，其中英夫利昔单抗的风险最高。在老年人中也有罕见的急性肝衰竭病例。现有数据表明，TNF-α拮抗剂引起的肝损伤可能具有类别效应，通常涉及免疫介导机制，肝细胞损伤是主要表现形式，但也存在混合损伤模式和胆汁淤积。在一项针对JIA、银屑病和克罗恩病患者的大规模儿童安全性评估中，约1.5%的受试儿童出现了肝脏相关不良事件，包括肝炎、肝细胞损伤和非特异性肝病。TNF抑制剂还与慢性乙肝病毒携带者的肝炎再激活有关，尽管在儿童中这一风险较低，但仍需在治疗前进行常规筛查。高剂量静脉注射皮质类固醇（特别是甲泼尼松龙）偶尔与急性肝细胞损伤相关，这种损伤可能在暴露后数周出现且可能严重。在这种情况下，必须仔细排除病毒再激活和自身免疫性肝炎等其他原因，因为皮质类固醇可能是免疫介导肝损伤的诱因而非直接肝毒素。总体而言，仅由皮质类固醇引起的临床显著肝损伤较为罕见，大多数报告的肝脏并发症反映了基础肝病的加重或暴露。

5.2 **IL-1抑制剂**
儿童风湿病学文献表明，阿那白滞素（anakinra）很少与肝酶异常或临床明显的肝损伤相关。大多数描述来自个别病例报告或小规模病例系列，涉及治疗系统性幼年特发性关节炎和川崎病的儿童。类似观察也见于接受阿那白滞素治疗的成人自身炎症性疾病（如类风湿关节炎和斯蒂尔病）患者。虽然不常见，但怀疑阿那白滞素相关的肝毒性具有临床相关性，特别是在治疗开始后出现肝酶升高时。在几个已发表的病例中，停药后肝酶恢复正常，个别病例中因疾病活动持续而安全重新使用该药物。最近有更多儿童病例的记录，进一步支持阿那白滞素可能引起肝毒性，尽管其总体频率较低。阿那白滞素似乎具有良好的肝脏安全性，对肝脏代谢的影响较小，且尚未有直接导致临床明显急性肝损伤的报道。多项大型试验表明，少数接受治疗的儿童出现无症状的丙氨酸氨基转移酶升高，通常在1-3%的范围内，有时被归类为肝胆系统不良事件或肝炎。这些异常虽然不常见且通常较轻，但在治疗期间仍建议定期监测肝功能，特别是在儿童和青少年中。值得注意的是，迄今为止没有记载与阿那白滞素相关的临床明显肝损伤伴黄疸的病例，这进一步证明了其在IL-1靶向药物中的良好耐受性。

5.3 **IL-6抑制剂**
托珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，针对白细胞介素-6受体，适用于系统性及多关节型JIA。临床经验显示，系统性JIA儿童中肝酶短暂升高的情况更为常见，约24%的患者出现转氨酶异常。也有未经生化异常的肝损伤组织病理学描述，包括局灶性出血性坏死、脂肪变和窦周纤维化。在一项评估托珠单抗在多关节型JIA中两年疗效和安全性的长期扩展研究中，没有符合Hy’s法则的事件，发生的肝酶升高归因于Epstein-Barr病毒感染或其他原因；至第104周时，35%患者的ALT值<2.5×ULN，2%的患者>5×ULN。另外一项针对104名接受不同儿科风湿病诊断的儿童的回顾性队列中，仅有一例JIA患者出现肝酶升高，同时使用甲氨蝶呤；损伤出现在几个月后，主要为肝细胞损伤，无过敏反应或自身免疫特征。虽有临床明显的肝损伤伴黄疸的病例，但总体而言自发缓解，通常在两到三个月内恢复。托珠单抗还与罕见的乙型肝炎再激活有关，表明需要筛查，但风险较低。根据肝功能监测情况调整托珠单抗治疗方案：当转氨酶升高1-3×ULN时建议调整剂量或延长间隔；当升高≥3×ULN时建议暂时停药；当升高≥5×ULN时建议永久停药。

5.4 **JAK抑制剂**
托法替尼在儿童风湿病学中的肝脏安全性良好，仅有少数患者出现轻微转氨酶升高。在一项大规模的3期、双盲、安慰剂对照 withdrawal 试验中，约11%的接受治疗的患者出现轻微转氨酶升高，未发现显著肝毒性迹象。当托法替尼用于其他儿童风湿性疾病时也有类似发现。关于托法替尼引起的药物性肝损伤的文献非常有限，仅在一名斑秃儿童中有一例报道。关于巴瑞替尼（baricitinib）在儿童中的肝脏影响的数据同样有限。在3期、随机、双盲、安慰剂对照的JIA试验中，约3%的参与者出现肝酶升高，通常较轻。巴瑞替尼已用于伴有严重肝损伤的斯蒂尔病病例，并被探索作为控制全身炎症和促进肝功能恢复的治疗选择。利妥昔单抗（rituximab）是一种针对CD20的嵌合鼠-人单克隆抗体，已在多种自身免疫性疾病中广泛应用。已有报道指出利妥昔单抗可引起病毒性肝炎再激活，尽管在儿童中的风险较低。儿科风湿病中肝酶升高的处理方法

对患有风湿性疾病的儿童的肝脏异常进行评估时，首先需要明确发现这些异常的临床背景[图1]。在全身性炎症期间，尤其是幼年型系统性关节炎（sJIA）和系统性红斑狼疮（SLE）中，轻度的、无症状的氨基转移酶升高是很常见的，并且通常在疾病得到控制后恢复正常。相比之下，黄疸、肝肿大、腹痛或酶值迅速升高应提示考虑巨噬细胞活化综合征（MAS）、病毒感染、药物毒性、血管并发症或胆汁淤积性和肉芽肿性疾病。详细的病史采集和体格检查有助于进一步缩小鉴别诊断范围。图1. 儿科风湿病中肝脏异常的诊断方法。A1AT—α-1抗胰蛋白酶；AIH—自身免疫性肝炎；ALP—碱性磷酸酶；ALT—丙氨酸氨基转移酶；AMA—抗线粒体抗体；ANA—抗核抗体；APS—抗磷脂综合征；ASMA—抗平滑肌抗体；AST—天冬氨酸氨基转移酶；CBC—全血细胞计数；CK—肌酸激酶；CT—计算机断层扫描；DILI—药物性肝损伤；GGT—γ-谷氨酰转移酶；HLH—噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；IgG—免疫球蛋白G；IgG4—免疫球蛋白G亚类4；INR—国际标准化比率；LDH—乳酸脱氢酶；LH—狼疮性肝炎；LKM—肝肾微粒体抗体；MAS—巨噬细胞活化综合征；MRCP—磁共振胰胆管造影；MASLD—代谢功能障碍相关性脂肪肝病；MRI—磁共振成像；PBC—原发性胆汁性胆管炎；SLE—系统性红斑狼疮。

肝酶异常与风湿性疾病活动或药物起始时间的关系非常重要。虽然药物暴露与酶值升高之间的时间关联是一个有用的线索，但最可靠的诊断步骤是停用疑似药物，随后观察肝酶是否有所改善。在临床可行且安全的情况下，如果异常再次出现，可以谨慎地重新使用药物并密切监测以进一步确认诊断。

在sJIA、MAS或结节病中可能出现肝肿大或脾肿大，而血管病变如皮肤毛细血管扩张、血栓形成或腹部膨胀则提示APS或贝赫切特病相关的分流充血性脑病/肝静脉阻塞。肌炎可能导致AST和ALT假性升高；因此，在怀疑肌肉受累时应检测CK和LDH。在这种情况下，测量GGT有时会有帮助。单独的AST和ALT升高而GGT正常但CK升高则提示肌肉来源，而在适当的临床情况下，GGT同时升高可能支持肝源性[GGT在代谢性疾病如MASLD中也可能升高，并且也可以来自肾脏、肠道、心脏、大脑和胰腺]。初步的实验室评估应确定肝功能异常的模式是肝细胞性的还是胆汁淤积性的。肝细胞性模式提示MAS、狼疮性肝炎、病毒感染或药物性损伤。胆汁淤积性模式更符合结节病、IgG4相关疾病或干燥综合征相关的胆道病变。还需要进行病毒学检查（甲型至戊型肝炎、EB病毒、巨细胞病毒）、自身抗体、凝血功能、铁蛋白、纤维蛋白原和炎症标志物的检测。在评估这些儿童时，排除其他原发性肝病（如威尔森病、A1AT缺乏症等）也很重要。

MASLD是儿童和青少年中最常见的慢性肝病，在儿科风湿病学中评估肝酶异常时是一个日益重要的混淆因素[217]。这在肥胖的青少年、长期或反复使用皮质类固醇的患者以及接受甲氨蝶呤等治疗的患者中尤为明显，因为这些因素都会增加代谢风险。在患有风湿性疾病的儿童中，区分MASLD相关的肝损伤和免疫介导的肝炎或药物性肝损伤可能具有挑战性，因为这两种情况可能共存并产生重叠的生化和组织学特征。在MASLD中，轻至中度的氨基转移酶升高很常见，有时可能被误认为是药物毒性或疾病活动所致，尤其是在没有系统评估基线代谢风险因素的情况下。在这种情况下，肝酶异常可能反映了多因素的影响而非单一的主要原因。非侵入性评估工具（包括超声和弹性成像）可以帮助评估肝脏脂肪变性和纤维化；然而，它们区分MASLD与炎症性或药物相关性肝损伤的能力有限。在某些持续或进展性异常的情况下，可能需要进行肝脏活检以明确代谢、炎症和药物相关损伤的相对贡献。这类决定应个体化，并与儿科肝病专家合作制定。

由于DILI（药物性肝损伤）较为常见，因此详细审查所用药物至关重要，因为甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、TNF抑制剂、IL-6阻断剂和JAK抑制剂都可能引起肝酶升高。确定时间关系通常有助于区分治疗毒性与疾病加重。带有多普勒功能的超声是评估肝肿大、胆管扩张或血管血栓的首选影像学方法。当怀疑胆管炎或硬化性病变时，MRCP很有用[218]。肝脏活检适用于持续无法解释的异常、疑似自身免疫性肝炎、肉芽肿性疾病或不确定的DILI[219]。

肝异常的管理一方面要治疗基础的风湿性疾病，另一方面要处理肝脏病变。在sJIA和SLE中，控制全身性炎症通常可以使肝酶恢复正常，而MAS则需要紧急和积极的免疫调节。APS或贝赫切特病中的血管并发症需要及时抗凝治疗。与干燥综合征或IgG4相关疾病相关的胆汁淤积性疾病分别对熊去氧胆酸[220]和基于皮质类固醇的方案[221]有反应。药物性肝损伤需要停用致病药物，并在必要时逐步重新引入替代的免疫调节疗法。与儿科肝病专家的合作往往非常宝贵，特别是在肝脏受累严重的儿童中。

**6. 限制**
本综述存在一些局限性。许多风湿性疾病的儿童特异性数据有限，许多可用证据来自成人队列或小型儿童病例系列。不同研究之间的诊断标准和监测策略存在差异，限制了直接比较。此外，随着治疗手段的不断发展，新型生物制剂和靶向药物的长期肝脏安全性数据仍然不完整。

**7. 结论**
总之，儿科风湿病中的肝脏并发症需要密切监测和细致的鉴别诊断，以优化治疗效果，同时尽量减少医源性和感染风险。一种结合临床背景、生化模式识别、影像学检查和选择性肝脏活检的结构化方法，使临床医生能够区分良性或暂时性异常与需要紧急干预的严重疾病。早期识别MAS、肝静脉血栓和疾病恶化对于改善预后尤为重要。在大多数儿童中，及时治疗基础的风湿性疾病可以解决肝损伤问题，长期预后良好。需要继续跨学科合作和研究，以完善诊断策略、明确疾病机制并优化患有风湿性疾病和肝脏病变的儿童的护理。