综述：GLP-1和GLP-2的再生与肝保护作用：机制探讨及其对肝切除后肝再生的影响——述评 Ahmad Mahamid, Aasem Abu Shtaya, Saif Abu Mouch, Riad Haddad, Abdel-Rauf Zeina, Fadi Abu Baker

《Livers》：Regenerative and Hepatotropic Properties of GLP-1 and GLP-2: Mechanistic Insights and Implications for Post-Hepatectomy Liver Regeneration: A Narrative Review Ahmad Mahamid, Aasem Abu Shtaya, Saif Abu Mouch, Riad Haddad, Abdel-Rauf Zeina and Fadi Abu Baker

　　摘要 背景：肝切除术后的肝脏再生对恢复至关重要，然而肝切除术后肝衰竭（PHLF）仍然是一个重大挑战。尽管GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病等条件下显示出代谢和肝脏保护作用，而GLP-2则以其对肠道的滋养作用而闻名，但它们在PHLF中的具体作用尚不明确。这篇叙述性综述旨在探讨胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）在部分肝切除术后肝脏再生中的作用。方法：通过系统评估临床前、转化医学和临床研究进行了叙述性综述。相关文献通过全面搜索PubMed和EMBASE数据库获得，限于截至2025年5月1日的英文出版物。结果：GLP-1 RAs在慢性代谢性肝病中显示出治疗潜力，但在急性肝脏再生中的作用似乎不利，动物模型显示其再生反应减弱且肝脏质量恢复受损。相反，临床前研究表明GLP-2的给药可以增强肝脏再生，而人类数据表明切除术后循环中的GLP-2水平升高，尤其是在PHLF患者中，这种动态与GLP-1相反。结论：GLP-1 RAs似乎会抑制肝切除术后的急性肝脏再生，而GLP-2在临床前模型中表现出促进再生的作用，并在人类切除术后显示出有益的动态。

1. 引言
肝脏具有独特的再生能力，这一过程对于因原发性或转移性恶性肿瘤而进行的手术切除后的恢复至关重要[1]。虽然成功的再生可以恢复肝脏质量和功能，但这一过程失败会导致肝切除术后肝衰竭（PHLF），这是一种与高发病率和死亡率相关的严重并发症[2,3]。PHLF的发生率取决于切除的范围和剩余肝脏实质的质量[4]。基础肝脏状况，特别是代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），越来越多地被认为是肝脏再生受损的主要风险因素[5,6,7,8]。MASLD影响了全球大量人口，与2型糖尿病（T2DM）密切相关，并可能发展为肝硬化和肝细胞癌，这些都增加了围手术期风险并降低了再生能力[5,6,9,10]。鉴于这些挑战，提高再生能力和降低患有基础肝脏疾病患者的PHLF风险是一个关键的未满足的临床需求。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，胰高血糖素样肽-2（GLP-2）是一种肠道来源的营养肽，两者都是proglucagon处理的产物，由肠道L细胞分泌。这些肽在代谢和胃肠道调节中发挥独特而互补的作用[11,12,13]。GLP-1在肠-胰岛轴中起核心作用，通过增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌[8,14]、抑制肝脏葡萄糖生成以及调节脂质代谢[4,15,16]。然而，天然的GLP-1会被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速失活，导致其血浆半衰期很短[17,18]。这促使人们开发了DPP4抗性的GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs），如艾塞那肽、利拉鲁肽和索马鲁肽，这些药物现在被广泛用于治疗T2DM和肥胖[19,20]。除了控制血糖外，GLP-1 RAs还显示出改善MASLD/MASH患者肝脏组织的潜力，并与T2DM和慢性肝病（包括肝硬化）患者的肝脏相关结果和生存率的改善相关[10,21,22,23,24]。此外，GLP-1还被证明在包括心血管和神经系统在内的多个胰腺外组织中具有促进增殖和抗凋亡的作用[19]。

GLP-2主要作为一种肠道滋养激素，促进粘膜生长、增强肠道屏障完整性和促进营养吸收[13,25]。与GLP-1一样，它也会被DPP4迅速降解[18]。泰德古鲁肽（Teduglutide）是一种长效GLP-2类似物，已被批准用于治疗短肠综合征[26,27]。尽管最初认为GLP-2的作用仅限于肠道，但在包括肝脏在内的肠道外组织中也发现了GLP-2受体（GLP-2R）的表达，表明其可能具有超出胃肠道系统的全身效应[13]。

鉴于GLP-1 RAs在临床上的广泛应用、它们对慢性肝病的有益作用以及肝脏再生（特别是与脂质代谢相关的）巨大的代谢需求，研究GLP-1 RA及其姐妹肽GLP-2在肝脏再生中的作用具有高度相关性[8,19,28]。新兴的临床前和临床证据表明存在复杂的相互作用。一些研究表明GLP-1 RAs具有肝保护作用，而其他研究则报告在临床前啮齿动物模型中GLP-1 RAs可能抑制早期再生阶段[4,19]。相反，GLP-2与小鼠的加速肝脏再生有关[13]。认识到这种区别至关重要，因为临床前证据表明长期益处和急性再生抑制之间可能存在矛盾（图1），并且动物模型中的实验数据可能不会直接转化为人类肝切除术围手术期的临床结果。此外，在人类肝脏再生过程中观察到循环中GLP-1和GLP-2水平的动态变化及其反向相关性，尤其是在PHLF的情况下[8]。尽管兴趣日益增加，但目前还没有全面的综述将GLP-1 RAs和GLP-2的不同作用整合到一个统一的临床框架中。本综述通过综合临床前和早期人类数据，为围手术期管理提供了概念基础，确定了必须解决的关键知识空白，以便将这些发现转化为基于证据的手术方案。现有文献尚未系统地探讨这些对立途径的临床意义——特别是它们在优化肝切除术后结果方面的潜在作用。

图1. GLP-1 RA和GLP-2在慢性疾病和急性肝脏再生中的不同代谢作用。这些示意图对比了慢性疾病中的代谢优化与急性再生期间的代谢限制之间的治疗张力。（左）慢性肝病阶段：GLP-1 RAs通过改善代谢状况、促进体重减轻以及减少脂肪变性和炎症来优化肝脏“土壤”，这些都是再生受损的主要风险因素。（右）急性肝切除术后阶段：切除后，肝脏进入高能量需求状态。在这个急性窗口期间，GLP-1 RAs可能会通过减少肝细胞增殖、肝脏质量恢复和甘油三酯（TAG）的可用性来削弱再生反应。相反，GLP-2活性增加，表现出促进细胞周期进展（Ki-67、cyclins）的促再生信号，并与脂质代谢和IL-6动态相关。据我们所知，这是第一篇系统地研究和对比GLP-1 RAs和GLP-2在肝切除术后肝脏再生中不同作用的综述。它旨在呈现关于它们对肝脏功能、再生期间的代谢适应以及术后结果的影响的当前证据；探讨它们的潜在临床应用；突出未解决的问题；并概述未来研究重点，以阐明它们在改善肝切除术后结果方面的相关性。

2. 方法
进行了系统性的叙述性综述，以识别、综合和总结关于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）的再生和肝脏保护特性的现有证据，特别关注它们在肝切除术后肝脏再生中的机制见解和意义。目的是通过严格搜索、选择、汇编和总结可用文献，提供这一临床和机制主题的学术性和基于证据的概述。在PubMed和Embase数据库中进行了全面的文献搜索，涵盖了截至2025年5月1日的所有可用出版物。搜索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由文本关键词，并使用布尔运算符（AND、OR）有效组合术语。搜索明确限制为英文出版物。选择过程首先对标题和摘要进行相关性的初步筛选，然后对潜在符合条件的文章进行全文审查。纳入的研究包括临床前（动物模型）、转化医学和临床调查，探讨GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和GLP-2在肝脏疾病和再生中的作用，特别是在部分肝切除和肝切除术后肝衰竭（PHLF）的背景下。考虑了综述文章和原创研究（包括观察性研究和随机对照试验）。去除重复项，最终选择基于与综述指定范围的相关性。作者以结构化的方式进行了文献评估，以确保全面捕获相关信息。详细的搜索策略和标准在表1中总结。表1提供了用于其中一个数据库（PubMed）的搜索策略示例，以保持完全透明。

2.1 GLP-1受体激动剂与肝脏
GLP-1 RAs最初作为T2DM的治疗剂出现，最近也用于肥胖管理[19,20,21]。鉴于这些代谢状况与MASLD及其炎症形式MASH之间的强烈关联，GLP-1 RAs的肝脏效应引起了相当大的兴趣[10,21]。在这种情况下，几项研究表明GLP-1受体激动剂具有肝保护作用，并可能在MASLD和MASH的情况下带来代谢益处。临床前研究表明，长效GLP-1 RA（Fc-GLP-1）有效改善了脂肪性肝病的关键组织学特征，包括炎症和脂肪变性，在瘦素缺乏（甲硫氨酸-胆碱缺乏饮食）和肥胖（高脂饮食）的小鼠模型中[4]。虽然来自人类试验的直接组织学改善数据有限，但大规模观察性和荟萃分析提供了强有力的证据支持这些药物的肝保护作用。一项涵盖超过140万T2DM患者的荟萃分析报告称，使用GLP-1 RA与较低的主要不良肝脏相关结果（MALOs）风险（发病率比[IRR] 0.71）和肝脏失代偿风险（IRR 0.70）显著相关[10]。该研究进一步表明，GLP-1 RAs在预防MALOs方面可能优于SGLT2抑制剂，在预防肝脏失代偿方面优于DPP-4抑制剂[10]。类似地，一项使用TriNetX数据库的大型真实世界回顾性研究显示，在T2DM和MASLD/MASH患者中使用GLP-1 RA与全因死亡率降低40.9%以及LROs和肝脏移植率降低相关，尤其是在没有预先存在的肝硬化患者中[21]。值得注意的是，这些益处似乎也适用于已患有晚期肝病的患者。一项关注患有肝硬化的T2DM患者的大规模队列研究发现，使用GLP-1 RA与全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE）、失代偿性肝硬化、肝性脑病和急性-on-chronic肝衰竭（ACLF）的风险显著降低有关[24]。

这些肝保护作用的机制可能是多因素的。间接益处来自GLP-1 RAs在改善血糖控制、促进体重减轻以及潜在减少全身炎症方面的已知作用[19,21]。GLP-1 RAs已知可以调节脂质代谢，这可能有助于减少肝脏脂肪变性[4,19]。尽管关于GLP-1 RAs是否对肝细胞有直接影响仍有争议，因为关于肝细胞中GLP-1受体（GLP-1R）表达的报告相互矛盾[4,19]，但体外证据表明可能存在直接影响，包括减少肝细胞凋亡[4,29]。尽管GLP-1 RAs显示出显著的肝脏益处，但其使用往往与胃肠道不良事件相关。一项涉及960名MASLD患者的10项随机对照研究的荟萃分析发现，GLP-1 RA治疗与对照组相比，不良事件的总发生率显著更高（OR, 2.40; 95% CI, 1.10–5.26; p = 0.03）。增加的风险主要由胃肠道不良事件引起，包括恶心、呕吐和腹泻（OR, 4.83; 95% CI, 3.36–6.95; p < 0.00001）。亚组分析显示，在短期治疗（<30周）期间不良事件更频繁，但在长期治疗期间与对照组没有显著差异。延迟胃排空也是GLP-1 RAs的一个公认的类效应[30]。

总之，现有证据强烈支持GLP-1 RAs在减少T2DM和MASLD/MASH患者（包括肝硬化患者）的肝脏疾病负担方面的有益作用，从而改善了肝脏相关的临床结果和生存率。这些效果可能源于间接的代谢改善和潜在的直接肝脏作用，尽管胃肠道副作用很常见。

2.2 GLP-1受体激动剂与肝切除术后肝脏再生
虽然GLP-1 RAs在改善像MASLD和肝硬化这样的慢性肝病结果方面显示出相当大的潜力，但根据现有的临床前证据，它们对部分肝切除（PHx）后肝脏再生过程的直接影响似乎更为复杂且可能不利（表2）。在考虑其在肝切除术围手术期使用的潜力时，认识到这种区别至关重要。

表2. 关键研究总结GLP-1/GLP-2对肝切除术后肝脏再生的影响。直接研究GLP-1 RAs对大鼠模型中肝脏再生的影响得出了意外的结果。在三分之二肝切除（PHx）前后给予艾塞那肽或利拉鲁肽可显著抑制再生的早期增殖阶段[19]。具体来说，在肝切除后24小时，用这两种类似物处理的大鼠肝细胞核中掺入溴脱氧尿苷（BrdU）（DNA合成的标记物）的数量明显减少，而用生理盐水处理的对照组则没有这种变化。利拉鲁肽的这种抑制作用比艾塞那肽更为明显。与BrdU标记减少一致的是，肝切除后24小时利拉鲁肽处理组的肝DNA含量也显著低于对照组[19]。作者推测，这种抑制作用可能是由于GLP-1受体激动剂（RA）改变了肝脏的脂质代谢，从而减少了再生所需的甘油三酯（TAGs）的可用性，或者通过调节关键的炎症细胞因子或SIRT1信号通路[19]。使用非酒精性脂肪肝病（NAFLD）小鼠模型进行的研究进一步增加了复杂性。在喂食甲硫氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食或高脂肪饮食（HFD）的小鼠中，长期作用的GLP-1 RA（Fc-GLP-1）的处理显著改善了生存率，并减少了与PHLF相关的死亡率，与未处理的对照组相比[4]。虽然这种对致命肝衰竭的保护作用具有临床重要性，但同一项研究还报告说，在FC-GLP-1处理的小鼠中，肝质量恢复出现了统计学上的显著延缓——通过术后两周的相对肝重量来衡量。这表明，在防止急性肝衰竭（可能是由于术前肝脏健康状况的改善）和促进完全体积恢复之间存在差异。这种损害不仅在NAFLD模型中观察到，在术前接受FC-GLP-1处理的健康小鼠中也观察到，这表明其对再生过程有直接影响。这种质量恢复的损害不仅在NAFLD模型中观察到，在正常肝脏的小鼠中也观察到[4]。这表明，在防止急性肝衰竭和促进完全体积恢复之间存在差异，这可能是由于GLP-1的代谢效应，例如抑制糖异生，这可能会限制再生期间所需的生物基质[4]。来自人类肝脏切除的数据与这些关于GLP-1动态变化的临床前发现惊人地一致，表明其具有潜在的转化医学意义。一项评估接受肝脏切除患者循环中的肠促胰岛素水平的研究发现，总GLP-1（包括活性形式7-36和非活性代谢物9-36）的水平在术后第一天（POD1）显著下降，与术前空腹水平相比[8]。值得注意的是，随后发展为PHLF的患者中GLP-1的下降更为明显，这表明较低的GLP-1信号可能与人类再生受损有关[8]。从更广泛的外科安全性角度来看，一项大型数据库研究检查了主要的非肝脏手术（包括CABG、结肠切除术、胰腺切除术），发现在匹配倾向得分后，术前使用GLP-1 RA并不增加术后30天的总体并发症风险，即使是在手术前两周内给予[20]。虽然这提供了一些关于一般外科安全性的保证，但它并没有解决肝脏再生的具体细节问题。

总之，GLP-1受体激动剂对肝切除后肝脏再生的直接影响仍不明确。尽管在啮齿动物中的临床前研究一致显示其对肝细胞增殖的抑制作用或肝质量恢复的损害，但这些发现应被视为初步的。同时，人类观察性生物标志物数据显示，在再生过程中内源性GLP-1水平下降，尤其是在再生受损时。然而，这些互补的数据集尚未建立GLP-1受体激动剂治疗在人类中的明确因果关系或禁忌症。

2.3. 类胰高血糖素肽-2（GLP-2）与肝脏
类胰高血糖素肽-2（GLP-2）是一种由肠道肠内分泌L细胞与GLP-1共同分泌的33个氨基酸组成的肽激素[8,13]。与主要调节葡萄糖稳态的GLP-1不同，GLP-2以其强大的肠道生长促进作用而闻名。它通过增强隐窝细胞增殖和抑制凋亡来刺激肠道生长，从而增加绒毛高度和营养吸收能力[8,13]。它还具有保护肠道细胞和潜在的神经保护作用[13]。类似于GLP-1，天然的GLP-2由于被二肽基肽酶4（DPP4）快速酶切，因此具有较短的生物半衰期[8,13]。这一限制促使开发出了耐DPP4的GLP-2类似物，如特度葛柳肽，其作用时间延长，并已被临床批准用于治疗短肠综合征患者[8,13]。GLP-2的生物作用是通过其特定的G蛋白偶联受体GLP-2R介导的[13]。关于GLP-2R在组织中的确切分布，文献中存在一些争议[13]。早期研究主要在胃肠道中发现其表达，特别是在胃和近端小肠中，但越来越多的证据表明其在多种组织中的分布更广泛[8,13]。在一个小鼠模型中，一项系统研究了多个器官中的GLP-2R mRNA表达，发现它不仅存在于肠道中，还存在于肠道外的组织中，包括肠系膜脂肪组织、肠系膜淋巴结、脾脏和肝脏[13]。此外，使用RT-qPCR检测到分离出的初级小鼠和人类肝细胞中的GLP-2R表达，而在像HepG2这样的已建立的人类肝细胞系中则没有表达。这突显了永生化细胞系与原代细胞之间的显著表型差异。然而，由于商业GLP-2R抗体的特异性问题，通过免疫染色进行明确的蛋白质水平验证仍然具有挑战性。因此，尽管转录组和功能增殖数据很有说服力，但人类肝脏中精确的受体密度和蛋白质水平的定位仍需进一步验证。这种在非癌性原代肝细胞中的表达模式表明GLP-2可能直接作用于肝脏实质。此外，类似于GLP-1，GLP-2的分泌也可能受到胆汁酸等因素的影响[8]。总之，虽然GLP-2主要以其在肠道健康中的作用而闻名，但有证据表明其作用范围更广泛，包括其在肝脏中的受体GLP-2R的存在——特别是在肝细胞中。这一发现为研究GLP-2在肝脏过程中的直接作用提供了重要基础。

2.4. 类胰高血糖素肽-2（GLP-2）与肝切除后的肝脏再生
与GLP-1受体激动剂观察到的复杂或抑制作用不同，目前的证据表明GLP-2可能在肝切除后的肝脏再生过程中发挥独特且可能有益的作用（表2）。一项在小鼠中的临床前研究提供了支持其促再生作用的证据。El-Jamal等人[13]使用70%的部分肝切除模型，并在手术前给小鼠注射重组人GLP-2。在肝切除后24小时和48小时的后续评估中，GLP-2处理显著加速了肝脏再生，表现为GLP-2处理组肝细胞增殖标志物Ki-67显著增加。组织学检查进一步支持了GLP-2组的再生加速和更广泛，特征是再生灶融合和大量有丝分裂象。从分子层面来看，这种增强的增殖伴随着关键细胞周期调节因子cyclin D1和cyclin E在GLP-2处理小鼠肝脏中的表达水平显著升高[13]。这项研究首次强调了GLP-2在促进肝脏再生中的新作用。接受肝脏切除患者的观察结果提供了支持GLP-2在再生过程中潜在作用的相关证据，尽管这种关联似乎很复杂，特别是在肝功能衰竭的情况下。在一项前瞻性研究中，Ammann等人[8]测量了接受肝脏切除患者在手术期间的循环GLP-1和GLP-2水平。虽然GLP-1水平术后下降，但GLP-2水平在术后第一天（POD1）相对于术前值显著升高。值得注意的是，随后发展为PHLF的患者中GLP-2的这种术后升高更为明显。此外，在PHLF患者中，术后前五天内GLP-2浓度的变化与血浆脂质参数（甘油三酯、总胆固醇、ApoA1和ApoB）的变化显著相关，表明GLP-2水平的升高与再生受损期间的脂质代谢改变有关。该研究还注意到，作为公认的肝脏再生介质的促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）表现出与GLP-2相似的时间模式，表明这两种途径之间可能存在相互作用。由于血浆DPP4活性似乎不能解释GLP-2的术后升高，作者提出这种升高可能是由于分泌增强或表达上调而不是降解减少[8]。GLP-2的促再生作用机制可能涉及通过肝脏GLP-2R直接刺激肝细胞增殖（如El-Jamal等人[13]所展示的），或者通过调节肝脏代谢（特别是脂质代谢，如Ammann等人[8]所建议的）或通过与炎症介质如IL-6的相互作用间接介导。在人类肝脏再生过程中，特别是在PHLF等恢复受损的情况下，GLP-2水平的显著升高与GLP-1的下降形成对比，表明这两种相关肽在肝脏恢复过程中具有不同的调节作用。

总之，与GLP-1受体激动剂不同，GLP-2在临床前模型中表现出促再生作用，促进了PHX后的肝细胞增殖。人类研究证实了切除术后循环GLP-2的动态升高，特别是在PHLF中观察到高水平，这与代谢改变相关。这些发现表明GLP-2在术后表现出显著的升高，与再生反应期间的代谢参数相关。虽然这些关联很有说服力，但它们代表了相关性发现，而不是在人类肝脏再生过程中确立的因果关系。

2.5. 解释GLP-2的动态：适应性反应 vs. 再生驱动因素
尽管术后GLP-2升高与再生标志物之间的相关性强，但这些观察结果必须谨慎解读。在发展为PHLF的患者中GLP-2的显著升高可能代表肠道-肝脏轴的适应性应激反应，而不是成功再生的主要驱动因素。几种替代机制可以解释这种升高：1. 肠道屏障应激：手术创伤和门脉高压可能导致肠道黏膜损伤，触发GLP-2释放以维持肠道完整性。2. 代谢重新编程：这种升高可能反映了残余小肠对增加的营养吸收和能量底物动员的需求。3. 炎症信号：在PHLF中显著升高的促炎细胞因子（特别是IL-6）已被证明会影响L细胞的分泌谱型。因此，目前的人类数据应被视为一个假设生成的关联临床信号，需要干预研究来确定外源性GLP-2是否真的可以挽救受损的再生，或者它仅仅是一个肝脏压力的生物标志物。

3. 讨论
随着类胰高血糖素肽受体激动剂（特别是GLP-1受体激动剂）在代谢性疾病管理中的使用越来越多，有必要清楚了解它们对肝脏健康的影响，尤其是在肝切除后再生这种生理需求高的情况下。这篇综述强调了肠道激素信号与肝脏再生之间复杂的相互作用以及新兴的治疗机会和关键的机制和安全考虑。值得注意的是，GLP-1受体激动剂和GLP-2在肝脏再生中的不同作用尚未得到充分关注，并且迄今为止尚未在一个统一的框架内系统地进行考察。最引人注目的发现是GLP-1受体激动剂明显的悖论。一方面，来自大型观察研究和荟萃分析的强有力的证据表明，它们对慢性肝病患者（包括MASLD、MASH甚至已建立的肝硬化患者）具有显著益处[10,21,24]。GLP-1受体激动剂的使用与生存率提高、肝脏相关并发症（LROs/MALOs）减少、肝衰竭发生率降低以及肝移植需求减少有关，尤其是在肝硬化进展之前开始使用时[21,24]。这些肝脏保护作用被认为是通过改善系统代谢参数（如血糖控制和体重减轻）来实现的。此外，新兴证据表明它们可能在肝脏内具有直接的抗炎和抗凋亡作用；然而，GLP-1受体在人类肝细胞上的存在和功能相关性仍然是一个持续的争论话题[4,19]。尽管有这些临床优势，但关于GLP-1受体激动剂在肝脏再生中的作用的临床前研究表明，在急性情况下可能存在不良影响（表2）。Fontana等人[19]证明了艾塞那肽和利拉鲁肽对大鼠肝细胞早期S期增殖的显著抑制作用。此外，Valdecantos等人[4]虽然显示长期作用的GLP-1受体激动剂可以改善NAFLD小鼠的生存率并降低PHLF死亡率，但同时报告了肝质量恢复受损。这种损伤也在肝脏正常的小鼠中观察到，这表明这种效应并不仅仅依赖于潜在的疾病状态。这种分离——即对急性肝衰竭的保护与可能受阻的体积恢复之间的差异——是一个关键的观察结果。它引发了这样一个问题：由GLP-1受体激动剂（RA）引发的代谢变化可能在慢性情况下有益（例如，减少脂肪生成和糖异生），但在急性、高能量需求的再生阶段却可能变得有害，因为这一阶段严重依赖于脂质的利用和充足的葡萄糖供应（图1）[4,19]。生存率提高而质量恢复受损的矛盾现象表明，虽然GLP-1受体激动剂可以优化肝脏的基本状态以帮助手术后的恢复，但它们可能会同时“抑制”快速的增殖反应。对于临床医生来说，这意味着虽然GLP-1受体激动剂有助于为脂肪性肝病的切除做准备，但它们在术后立即期的持续存在可能会延迟肝脏功能体积的完全恢复，这一因素需要在人类临床试验中进一步研究。Ammann等人[8]的观察发现，在人类肝脏再生过程中，内源性GLP-1水平会下降——尤其是在恢复受损的情况下（PNHLF），这进一步支持了下调GLP-1信号传导可能是一种有助于有效再生的自然生理适应的可能性（表2）。相比之下，GLP-2在这些研究中被认为是一种潜在的肝脏再生促进剂（表2）。在初级小鼠和人类肝细胞上观察到GLP-2R的表达为GLP-2的直接作用提供了基础[13]。GLP-2治疗能够加速小鼠在PNHx后的肝细胞增殖和肝脏再生这一发现非常有力，尽管还需要进一步验证。人类数据显示，切除术后循环中的GLP-2水平升高，尤其是在PNHLF中，并且与脂质代谢和IL-6动态的改变相关[8]，这进一步支持了GLP-2信号传导在人类肝脏恢复过程中的积极作用（表2）。GLP-2水平的升高是一种补偿性的促进再生的信号，但在PNHLF中可能不够充分，或者过高的水平可能会导致代谢紊乱？与关键细胞因子IL-6的正相关表明，在这一过程中肠道激素信号传导和炎症途径之间存在复杂的相互作用[8]。临床前研究结果的不同以及人类再生过程中观察到的相反动态强调了这些相关肽的潜在不同作用（表3，图1）。表3. GLP-1受体激动剂和GLP-2在肝脏再生过程中的对比效应和动态。支持这些结论的证据强度各不相同。GLP-1受体激动剂在慢性肝病中的益处得到了大量人类观察性数据的支持，尽管存在回顾性分析的固有限制和潜在的混杂因素[10,21,24]。相反，关于其对再生的直接效应的数据主要来自啮齿动物模型[4,13,19]，这引发了关于其可转移性的疑问。当前文献的一个重大限制是过度依赖这些模型来评估肝脏质量的恢复。啮齿动物和人类在再生速度上存在固有的生理差异；因此，在GLP-1受体激动剂处理下的啮齿动物模型中观察到的质量恢复受损可能无法准确反映临床实际情况。需要进行前瞻性干预试验来确认这些初步观察结果是否能够转化为临床结果。表4. GLP-1受体激动剂和GLP-2在肝脏健康和再生中的证据等级总结。关于GLP-1/GLP-2在再生过程中水平的人类动态数据来自一项样本量较小的研究，提供了有价值但初步的见解[8]。此外，不同GLP-1受体激动剂类似物（艾塞那肽、利拉鲁肽、Fc-GLP-1）在不同的研究中的使用可能会导致观察到的效应存在差异。从临床角度来看，这些发现对于肝切除术患者围手术期使用GLP-1受体激动剂提出了重大挑战。虽然术前改善脂肪性或肝硬化肝脏的基本健康状况是可取的，但这些药物同时抑制术后所需的关键再生反应的潜力令人担忧。在接受Fc-GLP-1治疗的NAFLD小鼠中观察到的术后生存率提高[4]可能反映了术前肝脏健康改善的显著性超过了对其再生速率的负面影响，但质量恢复受损的问题不容忽视。GLP-1受体激动剂的使用并未增加一般大手术后的总体并发症，这提供了一些安慰[20]，但肝脏切除术带来了独特的代谢和再生需求。然而，这些数据提出了关于GLP-2在肝脏再生反应中作用的假设。然而，需要注意的是，目前的证据基础主要局限于临床前模型和相关性人类动态，其作为可行治疗目标的地位仍有待前瞻性人类试验来验证[13]。这篇综述强调了几个关键的知识空白。迫切需要有前瞻性的人类试验来直接评估GLP-1受体激动剂和GLP-2类似物对肝脏再生动力学、PNHLF发生率以及肝切除术后长期体积恢复的影响。阐明这些肽与肝细胞周期机制、代谢途径（特别是在再生压力下的脂质和葡萄糖代谢）以及炎症信号（IL-6、TNFa）之间的精确分子机制至关重要。仍然需要明确GLP-1R和GLP-2R在人类肝细胞上的表达及其下游信号通路的确认。未来的研究应优先考虑单细胞RNA测序数据集和开发高亲和力抗体，以克服当前受体蛋白可视化方面的局限性，并区分肝细胞特异性信号与周围非实质细胞的信号。解决这些空白对于将复杂的肠道激素信号传导转化为安全的、有效的肝切除术患者治疗策略至关重要。为了澄清当前的研究现状并解决不同研究类型之间的确定性差异，表4按证据等级组织了有关GLP-1受体激动剂和GLP-2的现有证据。除了代谢考虑之外，还必须在肿瘤发生的背景下评估促再生干预措施的转化安全性，特别是考虑到GLP-2介导的再生所涉及的信号轴——尤其是PI3K/AKT和Wnt/β-连环蛋白网络——也是“干性”程序和癌干细胞（CSC）自我更新的核心驱动因素。最近的研究强调了LGR5+细胞作为响应损伤的潜在前体细胞群在肝脏修复中的关键作用。然而，正如He等人（2023）[31]所展示的，这些细胞极易发生肿瘤转化，并在肝细胞癌（HCC）中作为肿瘤起始细胞，其中PTEN/AKT和Wnt/β-连环蛋白通路的激活共同调节其增殖。从机制上讲，AKT信号传导可以显著增加LGR5+细胞的数量，而Wnt/β-连环蛋白信号传导则促进其自我更新、耐药性和转移潜力。这种“双刃剑”生物学行为意味着，像GLP-2所假设的促再生内分泌信号可能会无意中促进肿瘤进展或休眠微转移的扩散。因此，虽然刺激LGR5/Wnt轴可能加速急性体积恢复，但此类促肝干预措施的长期安全性需要仔细考虑，特别是在有慢性肝病或癌前病变的患者中。4. 结论这篇综述强调了GLP-1受体激动剂和GLP-2在肝切除术后肝脏再生背景下的复杂且可能相反的作用。GLP-1受体激动剂在管理非酒精性脂肪性肝病（MASLD）方面显示出一致的好处，包括改善代谢参数、组织学上脂肪性肝炎的缓解和纤维化的消退。观察数据进一步表明，在某些人群中，与肝脏相关的并发症减少且生存率提高。然而，它们对急性肝脏再生的影响仍不确定，且可能不利。临床前研究表明，它们可能抑制肝细胞增殖和肝脏质量的恢复，尤其是在术后早期阶段。补充的人类数据显示，在再生受损期间内源性GLP-1水平下降，这进一步引发了关于在这一关键时期使用GLP-1信号传导适当性的担忧。因此，为了促进再生而在围手术期使用GLP-1受体激动剂需要谨慎考虑并进行进一步研究。相反，GLP-2作为一种促进肝脏再生的候选因素已被提出。实验模型显示，在给予GLP-2后肝脏再生加速，人类研究表明，在再生应激期间GLP-2水平会升高，特别是在肝切除术后肝衰竭的情况下。这些发现暗示GLP-2在支持肝脏恢复中可能具有生理作用。总之，GLP-1受体激动剂和GLP-2似乎对肝脏再生动力学产生不同甚至相反的影响。虽然GLP-1受体激动剂在慢性肝病的治疗中至关重要，但它们在围手术期的作用尚未明确，可能会带来意外的后果。尽管GLP-2作为促再生剂很有前景，但对其研究仍不够充分。未来的研究应优先考虑机制研究和设计良好的临床试验。认识到这些不同肽路径的临床价值在于能够个性化围手术期护理；例如，确定暂停GLP-1受体激动剂或启动GLP-2支持的“治疗窗口”以优化生存率和功能体积的恢复。在获得此类证据之前，应谨慎并针对患者具体情况应用这些药物来促进肝脏再生。5. 未来方向尽管肠道来源的肽在肝脏手术中的治疗潜力显著，但目前迫切需要基于具体、可测试的问题来推动这一领域的发展。未来的研究应该特别解决以下问题：剂量和药物特异性：GLP-1受体激动剂观察到的效应是否取决于剂量，不同制剂之间的效果是否有显著差异（例如，短效艾塞那肽与利拉鲁肽与长效周制剂）？“时间窗口”效应：慢性术前暴露（改善肝脏“土壤”）的好处与急性增生期术后早期暴露的潜在风险之间是否存在关键区别？实质背景：从健康模型得出的再生结论是否适用于已经存在代谢问题的脂肪性或肝硬化肝脏背景？GLP-2的作用机制：GLP-2是通过肝细胞上的GLP-2R直接起作用，还是其促再生效应主要通过肠道-肝脏轴、胆汁酸调节或炎症启动（例如IL-6）来介导？标准化指标：为了确保研究的可转移性和可重复性，未来的研究应优先考虑标准化指标，包括增殖标志物（Ki-67、细胞周期蛋白）、HGF/EGF信号轴和IL-6启动动态，以及详细的代谢通量评估。利用这样一个全面的指标面板将有助于更细致地理解肝脏残余部分的体积和功能恢复。通过综合转化方法来回答这些针对性问题——基于严格的临床前设计和精心设计的人体干预试验——将是确定GLP-1和GLP-2信号在肝脏再生中的临床相关性的关键。补充材料以下支持信息可以在以下链接下载：https://www.mdpi.com/article/10.3390/livers6030036/s1，表S1：PubMed的详细搜索策略示例（最简洁和具体）。