综述：肝细胞癌中的p53/Mdm2通路：从分子发病机制到靶向治疗 Keara Kirkness 和 Derek A. Mann

《Livers》：The p53/Mdm2 Pathway in Hepatocellular Carcinoma: From Molecular Pathogenesis to Targeted Therapies Keara Kirkness and Derek A. Mann

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，全球每年导致超过80万人死亡，因此成为了一个严重的全球健康问题。尽管在系统性治疗方面取得了重大进展（例如阿特珠单抗和贝伐单抗的引入），但患者的客观反应率仍低于30%。HCC通常发生在慢性肝病和肝硬化的背景下，尽管单个基因突变也可能驱动HCC的发展、进展和转移。大约25%的HCC患者肿瘤携带TP53基因突变，该基因编码肿瘤抑制蛋白p53。p53是基因组稳定性、细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老和代谢稳态的核心调节因子，其功能障碍在肝癌发生中非常常见。越来越多的证据强调了p53在肝纤维化、炎症以及HCC肿瘤微环境（TME）形成中的关键作用。本综述总结了p53及其负调节因子Mdm2和MdmX在HCC发展及进展中的作用，重点讨论了p53如何促进肿瘤的进展。我们还评估了目前和新兴的针对p53的治疗策略，包括Mdm2/MdmX抑制剂、突变p53复活剂以及与免疫治疗的合理联合。最后，我们讨论了将基于p53的疗法转化为临床应用的主要挑战，如肿瘤异质性、潜在的肝脏功能障碍以及治疗耐药性的产生。更深入地了解慢性肝病中的p53生物学机制可能会为有效的HCC预防和治疗开辟新的途径。