巴西东北部一个地方性利什曼病流行区的感染率与社会脆弱性：时间序列分析 Karen Brayner Andrade Pimentel, Romário de Sousa Oliveira, Laércio Viana Oliveira, Carine Fortes Arag?o, Valéria Cristina Soares Pinheiro

《Epidemiologia》：Incidence of Human Visceral Leishmaniasis and Social Vulnerability in an Endemic Area of Northeastern Brazil: A Time Series Analysis Karen Brayner Andrade Pimentel, Romário de Sousa Oliveira, Laércio Viana Oliveira, Carine Fortes Arag?o and Valéria Cristina Soares Pinheiro

　　摘要 背景：人类内脏利什曼病在巴西仍然是一个严重的公共卫生问题，特别是在东北部地区，该地区的传播在各种脆弱环境中持续存在。目的：本研究旨在评估巴西东北部马拉尼昂州人类内脏利什曼病的发病率时间趋势，重点关注社会脆弱性和区域异质性。方法：我们使用2007年至2024年在马拉尼昂州报告的确诊人类内脏利什曼病病例进行了一项生态学、基于人群的研究。病例数据来自巴西法定疾病信息系统，人口基数来源于全国人口普查数据和年度人口估计值。通过结合点回归模型分析了发病率的时间趋势，并按性别、年龄组、社会脆弱性指数和卫生区域进行了分层。结果：在研究期间共报告了7830例新发人类内脏利什曼病病例。发病率从2007年到2017年呈现显著上升趋势，随后在2018年至2024年间显著下降。不同市镇的人类内脏利什曼病平均发病率存在异质性，这一异质性由社会脆弱性指数的各个子指数所衡量。研究发现卡西亚斯、蒂蒙、巴拉多科达和科多等卫生区域的发病率明显下降，而圣伊内斯和维亚纳地区的发病率呈现上升趋势。结论：尽管发病率有所下降，但人类内脏利什曼病在马拉尼昂州仍分布不均。这些发现强调了需要针对地理特征制定干预措施并扩大公共卫生策略，以预防和控制该疾病。 1. 引言人类内脏利什曼病（HVL）是一种被忽视的热带人畜共患病，由利什曼原虫引起，通过受感染的沙蝇叮咬传播[1]。由于在早期未被诊断和治疗时具有高致死性，该疾病在全球范围内构成了严重的公共卫生挑战[2]。在美洲，大约有13个国家患有HVL[3]。2001年至2024年间，美洲共报告了74,440例HVL病例，其中95%以上发生在巴西。巴西占美洲所有报告病例的绝大多数，东北部地区仍是该疾病的主要流行区[4]。随着时间的推移，城市无计划发展、土地利用变化和环境变迁加剧了媒介生物的栖息地变化以及人类暴露模式的变化，从而促进了HVL在城郊和城市地区的传播[5]。HVL仍然是巴西的主要公共卫生问题，尤其是在贫困和居住条件恶劣的地区[6,7,8]。因此，了解该疾病的时间动态对于指导监测策略和优化控制工作至关重要。最近有两项研究分析了巴西的HVL趋势，分别关注HVL与HIV/AIDS的共感染情况以及按年龄和性别的发病率模式[9,10]。尽管这些研究提高了对HVL流行病学的认识，但主要侧重于临床和人口统计方面，尚未纳入社会脆弱性的衡量标准。本研究旨在通过评估巴西东北部高社会脆弱性地区的HVL发病率时间趋势来填补这一知识空白。 2. 材料与方法 2.1. 研究设计与区域本研究是一项基于2007年至2024年马拉尼昂州HVL二手数据的生态时间序列研究。观测单位是指在定义的时间段内系统监测的人口群体或领土区域[11]。研究区域为位于巴西东北部的马拉尼昂州。该州面积为329,651.478平方公里，根据2022年全国人口普查数据，共有6,776,699名居民，人口密度为每平方公里20.56人。从行政角度来看，马拉尼昂州划分为217个市镇，并在公共卫生系统内划分为19个卫生区域：阿萨伊兰迪亚、巴卡巴尔、巴拉多科达、巴尔萨斯、卡西亚斯、查帕迪尼亚、科多、因佩拉特里斯、伊塔佩库鲁-米林、佩德雷拉斯、皮涅罗、普雷西登特杜特拉、罗萨里奥、圣伊内斯、圣若昂多斯帕托斯、圣路易斯、蒂蒙、维亚纳和泽多卡（图1）[12,13]。图1. 巴西马拉尼昂州。2.2. 数据来源在巴西，HVL是一种法定报告疾病，确保了其在全国范围内的系统化和持续监测。报告病例的信息来自统一卫生系统信息技术部（DATASUS）的电子平台（http://www2.datasus.gov.br；2025年11月20日10:21访问），具体数据来自法定疾病信息系统（SINAN），该系统整合了全国的法定疾病和状况的官方记录。人口基数数据来自巴西地理与统计研究所（IBGE）提供的官方人口统计数据（https://www.ibge.gov.br/estatisticas/sociais/populacao/25089-censo-1991-6.html?edicao=25091；2025年11月21日16:43访问），包括基于2010年和2022年人口普查的常住人口数据以及研究期间其他年份的官方年度人口估计值。作者未进行任何插值或外推操作。社会脆弱性指数（SVI）数据来自应用经济研究所（IPEA）的数字平台（https://ivs.ipea.gov.br/#/；2025年11月20日13:20访问）[14]，基于2010年IBGE人口普查的数据。2.3. 研究变量与统计分析HVL发病率是通过2007年至2024年报告的病例数与每年相应常住人口数之比计算得出的。发病率经过标准化处理，表示为每10万人口-年的病例数。根据社会脆弱性指数（SVI）及其子指数（城市基础设施、人力资本和收入/工作），市镇被分为五个类别：非常低、低、中等、高和非常高脆弱性。计算了每个类别的平均发病率，以便根据不同的社会脆弱性维度比较流行病学模式。使用允许调整分段对数线性回归函数的回归模型来分析发病率的时间趋势，每个分段代表一个由结合点连接的不同趋势区间。为了确定最佳回归模型，软件首先根据零假设（H0）进行了一系列排列测试，以确定时间序列中最合适的结合点数量。此外，还使用了贝叶斯信息准则（BIC）来比较竞争模型。选择BIC值最低的模型作为最合适的模型。这种方法可以评估由多个线性分段组成的分段回归模型是否比简单线性模型或分段较少的模型能更准确地描述疾病的时间演变[15]。趋势的幅度和方向用年度百分比变化（APC）和年平均百分比变化（AAPC）表示，两者均附有95%置信区间（95% CI）。当95% CI不包括零时，APC估计值被认为具有统计学显著性。正的APC值（95% CI高于零）表示上升趋势，而负的APC值（95% CI低于零）表示下降趋势。当95% CI包含零时，趋势被视为稳定，表明在分析期间没有统计学上的显著变化。分析按性别、年龄组、卫生区域和SVI类别进行了分层，包括总体SVI及其组成部分（城市基础设施、收入和工作）。SVI值的范围是从0到1，数值越高表示社会脆弱性越大。出于分析目的，根据巴西社会脆弱性地图集的官方方法，SVI评分被分为五个类别：非常低（SVI ≤ 0.200）、低（0.201–0.300）、中等（0.301–0.400）、高（0.401–0.500）和非常高（SVI > 0.500）[14]。所有分析均采用5%的显著性水平，趋势分类遵循美国国家癌症研究所（Rockville, MD）开发的Joinpoint Regression Program 4.5.0.1版本的标准化标准。2.4. 研究的合法与伦理方面本研究基于公开的二手数据，没有对参与者进行个人身份识别，也不需要获得知情同意。研究遵循了赫尔辛基宣言中规定的伦理原则，并遵守了2012年12月12日第466号决议和2016年4月7日第510号决议中规定的巴西关于涉及人类受试者的研究规范[16,17]。 3. 结果2007年1月至2024年12月期间，共确认了7830例新发HVL病例。发病率在7月（917例；11.71%）和8月（876例；11.19%）达到顶峰，而12月（435例；5.56%）和2月（498例；6.36%）的发病率最低。结合点回归分析显示，2007年至2017年间发病率呈显著上升趋势，APC为5.76%（95% CI 1.26至10.45；p = 0.0154），随后在2018年至2024年间显著下降（APC ?18.51%；95% CI ?25.49至?10.87；p = 0.0002）。在整个研究期间，发病率总体上呈现下降趋势，AAPC为?5.01%（95% CI ?8.79至?1.06；p = 0.0133）（图2）。图2. 2007–2024年马拉尼昂州人类内脏利什曼病病例的月度分布和发病率趋势。（A）人类内脏利什曼病发病率的结合点回归分析。（B）报告的人类内脏利什曼病病例的月度分布。* 表示年度百分比变化（APC）在alpha = 0.05水平上显著不同于零。按性别分层的结合点回归分析显示，男性在初始阶段的上升趋势具有统计学意义（APC 6.77%；95% CI 1.88至11.89），而随后的下降趋势在两性中均具有统计学意义，其中女性的下降趋势更为明显（APC ?20.92%；95% CI ?28.23至?12.87）。按年龄组分层时，第一阶段的年增幅最大出现在60岁及以上的个体中（APC 18.12%；95% CI 7.69至29.55）。相比之下，第二阶段的最大降幅出现在1–4岁儿童中（APC ?29.53%；95% CI ?42.84至?13.13）。所有年龄组在2018年至2024年间均表现出统计学上的下降趋势，年降幅 ranging from 7.69%（40–59岁年龄组）到29.53%（1–4岁年龄组）（表1）。表1. 2007–2024年马拉尼昂州根据社会人口特征划分的人类内脏利什曼病发病率（每10万人）。在整个研究期间，低总体脆弱性（每10万人8.18例）和高总体脆弱性（每10万人7.09例）的市镇的HVL发病率较高。总体SVI为中等的市镇从2007年至2016年呈现上升趋势（APC = 6.85；95% CI: 0.64–13.44；p < 0.05）。总体SVI为非常高的市镇从2007年至2017年呈现上升趋势（APC = 8.68；95% CI: 2.90–14.79；p < 0.05）。在IVS城市基础设施子指数中，中等脆弱性的市镇平均发病率较高（每10万人10.05例）；高脆弱性的市镇从2007年至2017年（APC = 11.05；95% CI: 5.57；16.81；p < 0.05）和从2007年至2018年（APC = 7.35；95% CI: 3.03；11.85；p < 0.05）也呈现上升趋势。在IVS收入和劳动子指数中，只有非常高脆弱性的市镇从2007年至2017年呈现上升趋势（APC = 7.97；95% CI: 2.70；13.50，p < 0.05）。在人力资本子指数方面，非常高脆弱性的市镇从2007年至2017年呈现上升趋势（APC = 6.45；95% CI: 1.32；11.83，p < 0.05）。在收入/工作和人力资本领域，高IVS的市镇平均发病率较高（每10万人分别为7.81例和8.53例）（表2）。表2. 2007–2024年马拉尼昂州根据社会脆弱性指数分类的人类内脏利什曼病发病率（每10万人）。关于卫生区域，趋势分析表明，有四个区域的发病率显著下降，包括卡西亚斯（年均增长率（AAPC）为-10.57%；95%置信区间：-15.38%至-5.49%）、蒂蒙（AAPC为-9.02%；95%置信区间：-15.23%至-2.37%）、巴拉多科达（AAPC为-7.35%；95%置信区间：-13.90%至-0.30%）和科多（AAPC为-7.19%；95%置信区间：-10.53%至-3.72%）。圣伊内斯（AAPC为23.39%；95%置信区间：8.63%至40.19%）和维阿纳（AAPC为16.43%；95%置信区间：10.44%至22.74%）的发病率呈上升趋势（表3）。表3显示了2007年至2024年巴西马拉尼昂州各卫生区域人类内脏利什曼病的趋势分析。在报告的病例中，62.20%（n=4870）痊愈，而8.79%（n=688）死亡，其中6.95%（n=544）死于该疾病。圣路易斯卫生区病例数量最多（n=1065；13.60%），其次是因佩拉特里斯（n=923；11.79%）和卡西亚斯（n=742；9.48%）。卡西亚斯卫生区的痊愈率最高（n=453；86.78%）。查帕丁加（80.84%）和巴拉多科达（80.69%）的痊愈率也超过80%。相比之下，巴卡巴尔（59.65%）、皮涅罗（55.71%）和罗萨里奥（54.65%）的痊愈率较低。患者转诊在巴卡巴尔（29.24%）、皮涅罗（35.71%）和罗萨里奥（36.06%）卫生区更为常见（图3）。图3展示了2007年至2024年巴西马拉尼昂州各卫生区域的人类内脏利什曼病病例结果。Sankey图展示了病例进展的分布情况，颜色代码区分不同类型的病例流动；灰色条形表示总体病例流动及其相应结果，条形宽度与病例数量成比例。红色条形特别突出因人类内脏利什曼病导致的死亡病例流动。

4. 讨论
本研究全面分析了马拉尼昂州18年间人类内脏利什曼病的时间趋势、社会人口统计特征和地区差异性。通过按性别、年龄组、社会脆弱性和卫生区域分层应用Joinpoint回归分析，我们对这一历史上传染病动态的演变进行了详细描述。人类内脏利什曼病的发病率表现出明显的季节性模式，7月和8月的病例浓度较高。这种模式可能与东北部巴西干旱期间沙蝇媒介数量增加和传播加剧有关[18,19]。在马拉尼昂州，由于该州位于广泛的生态过渡带内，西部是亚马逊森林，南部和东部是塞拉多草原，以及卡廷加和沿海生态系统之间的过渡地带（包括沙洲、红树林和海岸沙丘[20]，这种动态可能进一步加剧。多样的植被类型创造了有利于沙蝇种群生存的异质微环境，并增强了野生动物宿主与人类宿主之间的联系，从而增加了疾病传播的可能性[21]。
在社会贫困疾病的背景下，社会脆弱性不应被视为单一的、同质化的特征，而是一系列相互关联的维度，如贫困、住房条件差、卫生设施不足、教育水平低以及获得医疗服务的障碍等，这些因素在不同程度上影响着暴露风险、易感性、及时诊断和疾病结果[22,23]。对于人类内脏利什曼病而言，疾病的传播和分布往往集中在社会更脆弱的地区，尤其是在城市组织结构和功能薄弱的地区。类似的模式也出现在其他疾病中，如结核病和COVID-19，尽管这些影响的程度和方向因传播动态、疾病自然史和卫生服务应对能力而异[24,25,26]。
1980年，马拉尼昂州首次在圣路易斯岛发现人类内脏利什曼病，历史上该疾病与农村、森林和自给农业区相关[27]。此后，该疾病在该州不同地区经历了逐渐的城市化过程。最近的土地利用和土地占用变化（包括农业边界的扩张和生态旅游的增长，特别是在北部和南部地区）可能进一步加剧了这一趋势，增加了人口流动性和对流行地区的短暂暴露，从而影响了当地的传播动态[28,29]。
趋势分析显示各卫生区域之间存在显著差异。虽然大多数区域的发病率呈下降趋势，但卡西亚斯、蒂蒙、巴拉多科达和科多四个区域的下降幅度更为明显。这些模式可能反映了当地控制措施的有效性、流行病监测能力和医疗保健服务获取情况的差异，以及病例检测和报告方面的潜在限制。来自其他巴西州（包括皮奥伊和马托格罗索州）的证据表明，贫困、边缘城市化以及媒介适应之间的相互作用可以维持疾病传播，并导致流行地区的持续存在，即使在发病率似乎下降的情况下也是如此[30,31]。
自2012年根据联邦法律第12.604号设立全国利什曼病控制周以来，马拉尼昂州加强了所有217个市镇的控制工作，特别是在重点区域，并更加注重媒介控制，这可能有助于随后发病率的下降。这些措施包括扩大人类和犬类病例的诊断范围、在高发病率市镇分发含有杀虫剂的狗项圈、培训卫生专业人员进行临床管理、加强对病例和死亡的监测，以及加强人类和犬类监测所需的药品和快速诊断测试的分配。此外，马拉尼昂州塞拉多生物群落的森林砍伐和野火预防和控制行动计划也可能影响了疾病的生态流行病学背景[32,33,34]。
本研究存在使用SINAN二级数据的局限性，如漏报、记录不完整或重复以及病例报告延迟等问题。社会脆弱性指数（SVI）被视为固定不变的环境指标，而不是随时间变化的变量，因为整个2007-2024年期间没有可比较的年度SVI估计值。我们认识到这种方法可能无法完全捕捉市镇社会脆弱性的时间变化。尽管如此，SINAN是主要的全国性传染病监测系统，能够进行长时间和大范围地理区域的综合人群分析，为了解巴西人类内脏利什曼病的时间趋势提供了宝贵信息[30]。
这些结果强调了需要采取综合策略来控制人类内脏利什曼病，重点加强地方和跨市镇的管理、流行病监测以及不同级别卫生服务之间的协调。在这种背景下，可持续控制疾病与2030年可持续发展议程的目标紧密相关，特别是SDG 3（确保所有年龄段的健康生活与福祉）、SDG 1（消除一切形式的贫困）、SDG 10（减少国家内部和之间的不平等）、SDG 11（建设包容、安全、有韧性和可持续的城市）以及SDG 13（紧急采取行动应对气候变化及其影响）[35,36,37]。
优先考虑针对卫生区域和社会弱势群体的地方性行动对于解决观察到的不平等现象至关重要。在这种情况下，初级卫生保健是进入统一卫生系统的主要切入点，应作为预防、早期病例发现、临床跟进和护理协调的基础得到加强[38,39]。初级卫生保健、专业服务和流行病监测之间的有效整合对于确保协调的护理路径、减少发病率和死亡率以及支持州级的人类内脏利什曼病可持续控制至关重要，同时也有助于实现2030年可持续发展议程的目标[40,41]。

5. 结论
总的来说，对马拉尼昂州18年人类内脏利什曼病的分析显示出一个双相时间模式：2007年至2017年间发病率显著上升，2018年至2024年间则明显下降，7月和8月出现明显的季节性高峰。各卫生区域之间存在显著差异，卡西亚斯、蒂蒙、巴拉多科达和科多的发病率明显下降，而圣伊内斯的发病率则呈上升趋势。这些发现共同表明，有效控制该疾病需要针对特定区域的干预、加强流行病监测和不同级别卫生服务的协调。