综述：糖尿病与胃轻瘫：新概念与新见解 盖塔诺·莱托（Gaetano Leto）、 皮耶特罗·克里斯皮诺（Pietro Crispino）、 安东内洛·维切孔蒂（Antonello Viceconti）和 瓦莱ン蒂娜·卡马多（Valentina Camardo）

《Diabetology》：Diabetes and Gastroparesis: New Concepts and Insights Gaetano Leto, Pietro Crispino, Antonello Viceconti and Valentina Camardo

　　**摘要**
糖尿病性胃轻瘫（Diabetic Gastroparesis, DGp）是糖尿病的一种慢性并发症，其特征是胃排空延迟，伴随恶心、呕吐、早饱感、腹胀以及血糖控制不佳。诊断需要借助客观检测方法，首选4小时胃排空扫描，并评估患者的症状严重程度和生活质量。糖尿病性胃轻瘫的发生机制复杂且相互关联，包括自主神经（迷走神经）病变、Cajal间质细胞（ICC）的丧失或功能障碍、肠神经病变、幽门功能障碍（幽门张力增高）以及胃肠-大脑信号传导异常。长期高血糖会诱发并加重胃运动障碍。治疗手段为多模式综合治疗：优化血糖控制和营养状况，使用基于证据的促胃动力药物和止吐药；对于顽固病例，可考虑进行靶向治疗或使用医疗设备（如G-POEM、胃电刺激）。目前，新药研发取得进展（如胃饥饿素激动剂relamorelin，疗效显著但市场推广尚不成熟），同时已有证据表明某些促胃动力药物（如prucalopride）在其它适应症中也有效。对于部分难治性患者，神经调节疗法（如Enterra GES）仍是一个选择。最新指南明确了这些治疗手段的适用时机和方法，但目前尚未有随机对照研究来比较各种治疗方案的有效性，也未建立针对药物和微创手术的长期临床安全性和有效性监测体系。关于如何安全使用GLP-1受体激动剂治疗易患胃轻瘫的糖尿病患者（在平衡心脏和肾脏的保护作用与胃肠道不良反应方面）仍存在证据不足。本综述旨在分析最新研究进展，为临床医生提供诊断和治疗的最新依据，帮助实现更合理的治疗方案，既能保证良好的血糖控制，又能缓解胃肠道症状，同时维持患者的生活质量。

**1. 引言**
糖尿病性胃轻瘫是一种消化系统疾病，表现为胃排空延迟，但无机械性阻塞的证据。该病常见于1型和2型糖尿病患者，严重影响患者的生活质量[1]。其发病机制涉及多种因素，包括自主神经病变、Cajal间质细胞损伤、肠神经系统炎症等。典型症状包括恶心、呕吐、早饱感和腹部胀满[2,3,4]。据估计，约一半的1型和2型糖尿病患者存在胃排空延迟（通过胃闪烁扫描或呼气试验证实）[4,5,6,7]。1型和2型糖尿病性胃轻瘫的发病率在不同地区差异较大，英国为每10万人13.8例，美国则高达267.7例[8,9]。与特发性胃轻瘫相比，糖尿病性胃轻瘫患者的死亡风险更高，约31.6%的患者在确诊后未接受有效治疗[8]。该病还增加急诊就诊次数和住院费用[10,11]。严重胃轻瘫患者中，11%出现明显功能障碍，28.5%的收入减少，67.5%的日常生活受到限制[12]。影响患者生活质量的因素包括胃肠道症状的严重程度、伴随的共病情况以及心理问题（如焦虑和抑郁）；吸烟可能加重病情并加速病程[13]。此外，糖尿病性胃轻瘫还会给护理者带来经济压力，影响家庭经济状况[14]。该病的诊断在早期可能较为困难，因为上消化道的功能性病变（如功能性消化不良）也可能表现出类似症状，导致对糖尿病相关病因的忽视。临床诊断可通过Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI)工具进行验证[20]（图1）。确诊需结合临床表现和GCSI评分，以及胃排空延迟的检测结果（如胃闪烁扫描或呼气试验）[25,26,27,28,29]。值得注意的是，约50%的患者可能无症状[30,31,32]。目前治疗基于药物、手术和饮食调整，包括改变饮食习惯以促进胃排空、使用止吐药和促胃动力药，必要时进行胃造口或胃电刺激[15,33,34,35,36,37]。最新研究评估了新型药物（如tradipitant和relamorelin）在缓解症状方面的潜力[38,39,40,41]。糖尿病性胃轻瘫是一种未被充分诊断但临床意义重大的糖尿病并发症，对血糖控制、整体生活质量及新型疗法效果有显著影响。更新后的综述有助于糖尿病专家及早识别该病，理解其病理生理机制，并采取优化的诊断和治疗方法。

**2. 材料与方法**
本文基于对PubMed、Scopus和Web of Science数据库的全面文献检索（截至2025年12月），选定高影响力的原创研究、临床试验和荟萃分析作为分析对象。关键词包括“糖尿病性胃轻瘫”、“胃排空”、“胃轻瘫的病理生理机制”、“Cajal间质细胞”、“GLP-1受体激动剂”和“肠道微生物群”。研究依据科学价值、方法学质量和新机制或治疗见解进行筛选[45,46,47]。仅纳入英文文献以确保证据的国际通用性。

**3. 病理生理机制**
糖尿病性胃轻瘫是糖尿病性胃肠病的重要临床表现之一，但其复杂的病理生理机制尚未完全阐明。以下介绍主要相关机制（图2）。
**3.1. 自主神经病变**
慢性高血糖会损害自主神经系统，影响胃动力协调与调节[49,50,51]。高血糖激活多种生化途径，如多元醇途径、增加氧化应激、蛋白激酶C (PKC) 信号通路激活及晚期糖基化终产物 (AGEs) 积累，从而损害神经元[52,53,54]。氧化应激还会影响胃肠道的神经和平滑肌细胞，降低NO生物利用度，导致内皮损伤和神经血流减少[55,56,57,58]。
**3.2. 炎症与免疫功能障碍**
糖尿病的慢性低度炎症状态可能通过炎症介质影响胃肠道。某些细胞因子和趋化因子会影响胃肠神经元、肌细胞及Cajal间质细胞的功能[63,64,65]。然而，这些变化在糖尿病性胃轻瘫患者胃标本中未被观察到[62,63,64,65]。
**3.3. 激素失调与高脂肪饮食**
激素调节胃肠运动至关重要。胃饥饿素和动力素促进胃排空，而胆囊收缩素 (CCK)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性胰岛素分泌肽 (GIP) 则可能延缓胃排空[65]。糖尿病会导致这些激素分泌和反馈机制紊乱，影响肠道运动和胃排空[66]。肥胖和高脂肪饮食促使胰岛素抵抗，进一步加重胃轻瘫[68]。游离脂肪酸的积累会增强氧化应激，加剧胰岛素抵抗，从而影响胃肠运动[70]。此外，循环中的游离脂肪酸（FFAs）水平升高[65]，尤其是棕榈酸[71]，在介导肠神经系统损伤中起着关键作用，特别影响神经胶质细胞和神经元[72,73,74]。该领域的一个重要争议是关于DGp（糖尿病性胃轻瘫）中炎症过程的本质。虽然经典模型认为损伤是由淋巴细胞驱动的，但最近的批判性评估指出了一个“活检悖论”：大多数临床研究依赖于黏膜活检，这些活检通常无法显示显著的炎症浸润，而全层胃活检则揭示了ICC（胃肌间细胞）的严重丢失和CD206+抗炎巨噬细胞的增加[75,76]。这表明损伤可能是由于保护性巨噬细胞信号的丧失，而不是直接的炎症攻击。文献中的矛盾结果很可能是由于这些采样限制，这突显了需要更标准化的组织分析，而不仅仅是局限于黏膜[75,76]。

3.4 肠道微生物群
肠道微生物群与肠道运动之间存在双向关系。当胃和小肠的运动延迟时，摄入的食物会在消化道中停留更长时间。这为细菌过度繁殖创造了理想环境[69,70,71]。在糖尿病性胃轻瘫中，结肠中的细菌常向近端迁移或在小肠内繁殖，最终表现为小肠细菌过度生长（SIBO）[72,73]。因此，这些细菌会改变未消化食物的发酵过程，产生气体并引起局部炎症，进一步损害胃肠道功能[74,77]。同样，与糖尿病相关的菌群失调通常会导致肠道屏障完整性的破坏[78]。因此，细菌毒素（如脂多糖（LPS）会从肠道转移到血液中，导致糖尿病典型的慢性低度炎症。这种炎症反过来又会损害肠神经系统，进一步加重胃轻瘫[78]。一项研究[79]表明，肠道微生物群的菌群失调状态会导致循环中短链脂肪酸（SCFAs）水平降低，从而促进炎症途径的激活和通过G蛋白偶联受体（GPCR）信号传导的GLP-1分泌改变。由于这些激素对调节胃排空至关重要，它们在糖尿病菌群失调中的功能受损可能会加剧胃停滞[80,81,82,83,84]。尽管糖尿病与肠道菌群失调之间存在明确的关联，但微生物群在DGp中的因果作用仍然是一个激烈争论的话题。一个关键问题是，微生物组成的改变是运动障碍的主要原因，还是腔内停滞和胃pH值改变的次要结果[85]。目前的证据主要是横断面研究，缺乏纵向研究来确定针对微生物群的干预措施是否真的可以恢复胃运动[86,87]。此外，研究结果之间的差异往往源于采样部位的不同（粪便 vs. 黏膜）以及饮食和同时使用的药物（如质子泵抑制剂和二甲双胍）的混淆影响。

3.5 糖尿病性胃轻瘫中的胃神经病变和Cajal病变
尽管糖尿病性胃病（DGp）的精确病理生理学仍不清楚且尚未完全理解，但一些提出的机制有助于阐明导致这些并发症的病理级联过程[48]。慢性高血糖会降低胃肠道中的神经纤维密度，并通过自主神经（包括迷走神经）的节段性脱髓鞘和轴突变性改变神经传导[84]。这些改变会引发胃平滑肌收缩活动的障碍、胃底松弛功能受损以及胃蠕动波的同步性受损，最终导致胃排空时间延长。ICC（胃肌间细胞）作为调节胃肠道运动的关键起搏单元，在胃平滑肌层中自主产生节律性的慢电波，介导蠕动。它们还充当中介，将来自肠神经的信号传递给肌肉细胞以协调消化过程。在糖尿病中，慢性高血糖以及胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的缺乏会导致ICC的减少[89]，从而减慢胃排空速度[90]。ICC的减少是糖尿病性胃轻瘫（DGp）和特发性胃轻瘫（称为Cajal病变）的标志性肠损伤[50]。胃神经病变和Cajal病变相互作用，共同推动糖尿病性胃轻瘫的发病机制。因此，糖尿病会导致ICC数量逐渐减少、电信号传导受损（变得弱或不规则）、起搏功能丧失，以及肠神经和肌细胞之间的突触和机械耦合中断。这会导致异常的胃电机械波、严重的胃轻瘫症状以及对胃电刺激的反应减弱[50]。同时，神经病变导致的神经信号传导障碍会进一步抑制ICC的激活，从而进一步损害胃运动[49]。这些双向机制的后果是胃排空延迟以及出现恶心、饭后饱胀、腹部胀气和血糖控制不稳定的临床特征[90,91]。

3.6 平滑肌细胞（SMC）生物学
尽管ICC的丢失是DGp的标志性特征，但平滑肌细胞（SMC）生物学的改变也起着关键作用。在糖尿病环境中，SMC可以从收缩状态转变为合成/成纤维状态[92,93]。这种重塑表现为细胞外基质沉积增加和间质纤维化，使胃壁变硬并损害胃底适应性。此外，胰岛素/IGF-1通路的信号传导受损会降低收缩蛋白的表达，并破坏肌细胞内的钙敏感化机制。因此，即使在神经功能正常的情况下，胃扩张时的肌源性反应也会显著减弱，进一步加剧幽门运动不足[92,93]。

3.7 糖尿病性胃轻瘫的遗传相关因素
导致DGp的遗传基础在很大程度上尚未明确。在动物研究中，编码神经元一氧化氮合酶的NOS1基因的变异与胃轻瘫风险增加有关。这些变异可能会减少一氧化氮的产生，从而增加发生幽门痉挛的风险[89,90]。具有抗氧化保护作用的heme氧气酶-1（HMOX1）基因的多态性也与胃轻瘫的发展有关。Gibbons及其同事的研究[94]表明，在非裔美国人队列中，延长的HOMX1变异（特别是长范围的poly-GT重复序列）与DGp的严重程度增加相关[95]。据推测，与酶活性降低相关的等位基因变异使胃神经和ICC更容易受到糖尿病损伤，加速了胃轻瘫的进展。先天免疫反应在DGp中的作用越来越受到重视，巨噬细胞的极化被认为是关键的病理驱动因素[96,97]。基因组学研究还确定了与巨噬细胞激活状态相关的特定途径[89]。特别是，对DGp患者的转录组分析显示CCL2、IL6、IL1RL1和ADAMTS4的表达显著降低[97]。然而，这些转录特征与实际蛋白质表达之间的关联仍然是一个关键的知识空白[98]。这些数据强调了在DGp管理中转向个性化治疗的重要性，需要考虑遗传背景和个体临床因素。

3.7 中枢肠道-大脑轴和敏感性
糖尿病性胃轻瘫越来越多地被概念化为一个双向的肠道-大脑轴障碍[99]。慢性高血糖和波动的代谢信号（例如胃饥饿素和瘦素）会影响参与呕吐控制和自主调节的中枢神经系统（CNS）区域，如最后区（area postrema）和孤束核（nucleus tractus solitarius）。胃排空延迟会导致持续的感觉传入信号，从而触发“中枢敏感性”。这种现象解释了为什么一些患者会经历严重的症状，如难治性恶心和腹痛，这些症状与胃停滞的客观程度不成比例。此外，中枢对迷走神经张力的失调会形成一个反馈循环，进一步抑制外周胃运动活动，突出了在难治性病例中采用神经调节方法的必要性[100,101]。

3.8 病理级联的总结：从高血糖到运动障碍
为了总结DGp复杂的病理生理学，可以确定一个明确的机制层次结构。该级联反应由慢性高血糖引发，它激活有害的生化途径，包括多元醇通量、蛋白激酶C（PKC）的上调以及晚期糖基化终产物（AGEs）的积累。这些途径的共同点是活性氧（ROS）的大量生成和线粒体功能障碍。这种持续的氧化应激是两种并发细胞损伤的主要驱动因素：(1) 神经退行性变：ROS直接损害迷走神经和肠神经的长轴突（自主神经病变），导致去甲肾上腺素能信号传导受损和胃底松弛功能缺陷。(2) Cajal病变：氧化损伤加上保护性M2巨噬细胞信号传导的丧失，导致ICC的减少和碎片化。神经病变（抑制/兴奋协调的丧失）和Cajal病变（电节律和慢波传导的丧失）之间的协同作用最终导致胃泵功能失效。这在临床上表现为胃排空受损、幽门运动不足和幽门不同步，共同导致胃排空延迟和胃轻瘫的典型症状[93,101,102]。

4. 糖尿病性胃轻瘫与幽门螺杆菌感染相关胃炎的关系
幽门螺杆菌（H. pylori）是一种全球广泛存在的慢性感染，是胃炎、消化性溃疡病和胃癌的主要病因。已有大量研究表明，糖尿病患者更容易感染各种慢性疾病[103]。大量研究[103,104,105,106,107]专注于确定糖尿病患者中H. pylori的流行率，并研究其对血糖稳态的潜在影响（图3）。不同研究的结果不一：一些报告将感染与较差的代谢控制和更高的流行率联系起来，而其他研究则未能建立H. pylori状态与血糖参数之间的显著关联。迄今为止，关于糖尿病患者中H. pylori清除成功的文献仍然有限。然而，大多数现有数据[103,104,106]表明，传统的抗菌治疗在糖尿病患者中的根除率明显低于年龄和性别匹配的对照组。几种病理生理因素可能导致这种差异，包括阻碍抗生素生物利用度的微血管改变、胃排空延迟以及由于频繁使用抗菌药物而选择的耐药菌株。虽然四联疗法是有效的二线选择，但根据特定的抗菌药物敏感性进行个性化治疗方案调整目前被认为是这些患者的临床金标准[103]。关于临床表现，证据表明，1型糖尿病患者中H. pylori阳性者的消化不良症状发生率与普通人群相似[103,107,108]。然而，1型糖尿病患者12个月随访时的H. pylori复发率显著高于健康对照组[103]。这种较高的再感染风险可能归因于淋巴细胞活性受损、中性粒细胞趋化能力缺陷以及牙菌斑作为细菌持续储存库的潜在作用[108,109]。糖尿病性胃轻瘫与许多与酸相关的疾病有关，包括消化性溃疡，这些疾病通常与幽门螺杆菌感染相关。H. pylori可引起慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌，影响全球约50%的人口。此外，该感染还会导致肠道菌群失调，影响左旋多巴等药物的吸收，加重胃轻瘫的症状。最新指南[110]强调了有效治疗H. pylori的重要性，以预防消化性溃疡和其他胃肠道并发症的风险。糖尿病性胃轻瘫、幽门螺杆菌感染和酸相关疾病之间的关系复杂且重要。H. pylori是消化性溃疡的主要病因，其全球流行率约为50%，估计42%的消化性溃疡患者感染了这种细菌[110]。H. pylori不仅与胃炎和溃疡有关，还可能导致肠道疾病，如胃轻瘫，加重消化和营养吸收的相关症状。虽然糖尿病患者的H. pylori感染率明显高于健康对照组，但感染与持续性糖尿病性胃轻瘫（DGP）之间的确切联系尚未完全阐明。现有证据表明，DGP患者的H. pylori定植率显著高于单纯糖尿病或非糖尿病对照患者。此外，观察发现随着糖尿病病程的延长，DGP和H. pylori感染率同时上升。特别是，2型糖尿病性胃轻瘫患者的H. pylori感染率显著高于无胃轻瘫的患者，这表明H. pylori阳性可能使个体更容易出现胃停滞的临床症状。几种病理生理因素可以解释这一人群中幽门螺杆菌（H. pylori）负担增加的现象：(a) 高血糖引起的细胞和体液免疫功能受损可能会增加对这种病原体的易感性；(b) 自主神经病变导致的胃运动功能改变可能会削弱黏膜清除细菌的能力；(c) 黏膜糖蛋白的非酶促糖基化可能会增强幽门螺杆菌与胃上皮的结合亲和力 [109,110,111,112]。图3. 幽门螺杆菌与胃动力障碍的相互作用。该图总结了幽门螺杆菌感染如何通过黏膜炎症、D细胞损伤以及随后的激素失调（高胃泌素血症）加剧胃内容物滞留。幽门螺杆菌的存在似乎通过多种途径加重了消化不良症状。首先，糖尿病微血管病变会引发脱髓鞘性自主神经病变，进而损害胃肠道传输功能并扰乱胃酸分泌，为幽门螺杆菌的繁殖创造了有利条件。一旦病原体定植，它会促进促炎细胞因子（如白细胞介素和肿瘤坏死因子）的释放，进一步刺激胃泌素的分泌 [112]。其次，慢性糖尿病会导致毛细血管减少和基底膜增厚，从而导致局部组织缺氧。幽门螺杆菌感染还会通过损伤胃窦中的生长抑素生成D细胞来加剧这一情况。D细胞数量的减少会显著降低生长抑素的合成，从而改变胃肠道电图（EMG）模式和运动功能。现有数据表明，与幽门螺杆菌相关的高胃泌素血症并非由G细胞增生引起，而是由于D细胞功能异常及生长抑素的抑制作用减弱所致 [113,114]。此外，多种胃肠道肽类物质（包括胰高血糖素样肽、胰高血糖素和胆囊收缩素）的失调也可能阻碍胃排空 [113,114,115]。此外，内源性一氧化氮水平的波动似乎也会影响胃动力 [116,117,118]。因此，清除幽门螺杆菌有可能改善胃排空并缓解消化不良症状，从而加强这种病原体与糖尿病性胃轻瘫（DGP）之间的联系。虽然尚未确定幽门螺杆菌是主要原因还是次要诱因，但清除幽门螺杆菌的好处可能包括恢复激素平衡和保护D细胞的完整性 [1]。然而，具体的潜在机制需要进一步探索。值得注意的是，1型糖尿病患者中幽门螺杆菌的清除率（约为50.9%）明显低于2型糖尿病患者和非糖尿病患者 [119,120]。这种在糖尿病患者中效果较低的情况可能源于反复使用抗菌药物治疗其他感染，从而导致耐药性幽门螺杆菌株的出现 [119,120]。此外，糖尿病微血管变化可能会影响抗生素的药代动力学，阻碍药物在胃组织中的浓度达到治疗效果。总之，在糖尿病背景下，胃轻瘫与幽门螺杆菌感染之间存在显著关联。因此，建议进行抗菌治疗，因为它有助于缓解症状并恢复胃排空功能 [119,120]。然而，幽门螺杆菌清除对糖尿病性胃轻瘫患者的临床益处仍存在争议。尽管清除幽门螺杆菌是预防消化性溃疡的全球标准，但其对胃排空功能的影响在不同研究中结果不一。关键分析表明，虽然清除幽门螺杆菌可以通过减轻黏膜炎症缓解症状，但往往无法逆转长期糖尿病引起的神经肌肉损伤。这种差异强调了区分“症状缓解”和“功能恢复”的重要性，表明幽门螺杆菌感染可能更多是胃轻瘫的加重因素而非主要原因 [121]。

糖尿病性胃轻瘫在性别方面存在显著差异，女性比男性更容易患病，这一现象得到了多项研究的证实 [122]。女性症状更严重，包括较早的饱腹感和腹胀，并且对药物（如甲氧氯普胺）的反应也不同。此外，女性是症状严重程度和胃轻瘫发展的预测因素，这与肥胖和血糖控制不良等因素相关 [122]。胃轻瘫是一种复杂的疾病，表现为胃排空延迟和多种胃肠道症状，在女性中尤为常见，尤其是糖尿病患者中。研究表明，1型糖尿病患者的发病率约为5%，2型糖尿病患者为1%，女性的症状更为普遍和严重 [122]。女性比男性更频繁和严重地出现恶心、腹胀和较早饱腹等症状，而男性的糖尿病病因比例较高 [123]。多项研究 [124,125,126] 探讨了导致这一性别差异的潜在机制。例如，雌激素等激素可能调节胃动力，17β-雌二醇在临床前模型中显示具有抗炎作用并改善胃排空。这表明女性生命周期中的激素波动可能影响这些症状的风险 [127]。临床管理方法在不同性别间也存在差异。一项关于甲氧氯普胺鼻喷雾的二期B阶段研究显示，该药物在女性中显著缓解了症状，但在男性中效果不佳，这突显了性别特异性治疗的重要性 [128]。肥胖、糖尿病病程和血糖控制等因素被认为是胃轻瘫症状的重要预测因素，尤其是在女性中 [129]。这些性别差异强调了制定针对女性独特病理生理特征的治疗方案的重要性。更好地理解这些差异有助于改善受此疾病影响者的管理策略和健康结果。

图4. 性别在胃轻瘫病理生理学中的作用。这张视觉比较图突出了性激素（雌激素/孕酮）、内脏敏感性和中枢肠-脑轴处理在女性患者中症状加重中的作用。

5.1. 糖尿病性胃轻瘫的患病率和性别差异
研究一致表明，糖尿病性胃轻瘫在女性中更为常见。一项分析临床实践研究数据链的研究报告称，2016年胃轻瘫的标准患病率为每10万人中有13.8例，其中糖尿病性胃轻瘫占37.5% [8]。多中心研究中，女性患者占84% [122]。

5.2. 症状严重程度和性别差异
胃轻瘫的症状在性别间存在显著差异。比较分析显示，女性报告的早期饱腹和餐后饱胀症状评分更高（3.5 vs 2.9 和 3.7 vs 3.1）[122]。此外，女性更常出现严重的腹胀和腹痛症状，这些因素严重影响她们的生活质量。一项回顾性研究指出，尽管两性有共同的症状，但女性的症状范围更广且更严重 [130]。

5.3. 病理生理机制和性别差异
女性更容易患糖尿病性胃轻瘫的原因在于激素、代谢和神经胃肠学因素的复杂相互作用。其中，性激素（尤其是雌激素和孕酮）在调节胃动力方面起着关键作用。雌激素受体（ERα和ERβ）广泛表达于整个肠神经系统及胃平滑肌中，其激活具有双重作用。动物实验表明，17β-雌二醇可以通过改善胃排空和减少炎症反应起到保护作用 [131]。然而，在人类生理中，这些激素水平的波动（尤其是在生殖周期的黄体期）会通过抑制胃窦收缩和调节神经递质传递显著延迟胃排空 [131]。此外，神经胃肠学研究指出，女性的迷走神经张力天生较低，当糖尿病自主神经病变发生时，这种低张力可能更容易引发症状性胃动力障碍。从代谢角度来看，女性患者对急性高血糖引起的胃动力减慢更为敏感；即使HbA1c水平相同，女性也常报告更严重的餐后症状 [132,133,134,135]。这种差异还与女性大脑中对胃信号的处理方式不同有关。这种“中枢敏化”可能加剧恶心和腹胀的感觉，解释了为什么女性的症状严重程度更与感觉处理相关而非胃排空的客观程度相关 [132,133,134]。

5.4. 基于性别的治疗反应
糖尿病性胃轻瘫的治疗效果也取决于性别差异。一项关于甲氧氯普胺鼻喷雾的随机二期B阶段研究显示，该药物在女性中显著缓解了症状，而在男性中则无效或仅从安慰剂中获得轻微缓解 [128]。这种差异强调了在制定治疗计划时考虑性别的必要性，并提示开发以女性为中心的治疗方案的潜力 [131]。

5.5. 基于性别的症状预测因素
研究发现，肥胖和糖尿病病程超过十年是影响女性糖尿病性胃轻瘫症状的重要预测因素 [129]。此外，高HbA1c水平表明血糖控制不良，进一步强调了密切监测女性患者以预防胃轻瘫症状进展的临床必要性 [129]。

5.6. 结论
总之，糖尿病性胃轻瘫是性别特异性因素复杂相互作用的结果，这些因素显著影响患病率和症状表现。女性受该疾病的影响更大，症状更严重，治疗反应也不同，因此需要采取性别敏感的管理方法。需要进一步研究以阐明导致这些差异的潜在机制，从而优化糖尿病性胃轻瘫的诊断和治疗策略 [130]。随着研究的进展，将性别因素纳入临床指南对于优化所有胃轻瘫患者的治疗效果至关重要。

6. 治疗方法
胃轻瘫的治疗选择多种多样，包括饮食调整、使用促动力药物和/或止吐药以及各种内镜-外科技术。不幸的是，这些治疗方法的有效性在许多情况下有限：此外，胃肠道症状与胃排空程度之间往往没有明显关联。因此，在许多情况下，糖尿病患者的胃轻瘫管理主要是基于经验判断 [136]。不应忽视患者的用药史，避免使用可能减慢胃排空的药物（如GLP-1类似物、抗胆碱能药物、阿片类药物）或可能导致胆石形成的药物。对于2型糖尿病患者，应评估使用影响肠促胰岛素系统的药物的治疗效果：GLP-1类似物通过直接调节葡萄糖代谢（如抑制胰高血糖素分泌和刺激胰岛细胞分泌胰岛素）和减慢胃排空来降低餐后血糖。建议暂停这类治疗，可以选择DDP-4（二肽基肽酶4）抑制剂作为替代方案：这类药物可增加内源性GLP-1的水平而不会影响胃排空 [136,137]。根据症状的严重程度，胃轻瘫可分为不同类型，从而选择相应的治疗方案。治疗糖尿病性胃轻瘫的第一步不是药物治疗：关键是确保长期的良好血糖控制，并教育患者采用少食多餐、低脂肪和低纤维的饮食习惯 [138]。在严重胃轻瘫的情况下，可能会出现微量营养素缺乏，需要外部补充：在最严重的情况下，高达60%的患者摄入热量不足，许多人患有维生素A、B6、C、K、铁和锌的缺乏 [139,140,141]。分多次少量进食也有助于改善胃部症状，减轻恶心、呕吐和腹胀。根据胃轻瘫的严重程度，还应评估患者的水分和营养状况，考虑是否需要补充液体（注意胃轻瘫患者的非固体物质仍能排空）以及是否采用间歇性或永久性肠内或肠外营养 [142,143]。众所周知，血糖水平与胃排空密切相关，因此确保良好的血糖控制是治疗胃轻瘫的重要目标 [144]。有多种治疗方法：多次注射疗法，或者更好的方法是使用微输液器进行持续皮下胰岛素输注（CSII），这些只是其中的一些方法。此外，还需要根据患者的状况和胃轻瘫的严重程度来个性化治疗目标[136,145,146]。然而，在大多数情况下，仅改变生活方式不足以减轻症状，因此需要使用促胃肠动力药物进行治疗，特别是当出现恶心、呕吐、餐后饱胀或持续血糖控制不佳等症状时，同时还需要使用止吐药和三环类抗抑郁药。许多促胃肠动力药物可以刺激胃蠕动并具有止吐作用：甲氧氯普胺、多潘立酮和红霉素就是一些例子[147]。药物西沙必利也是一种促胃肠动力药物，其作用机制是通过刺激迷走神经丛释放乙酰胆碱。但由于其对心血管系统的显著副作用（可能导致致命性心律失常），该药物已从临床使用中撤出，仅用于少数病例或对其他疗法无效的病例[148,149,150,151]。甲氧氯普胺作为一种多巴胺D2受体拮抗剂，以其促进胃排空的作用而闻名，并具有止吐效果[152]。然而，在开始治疗六个月后可能会出现耐受性，需要停药，红霉素也是如此。这种疗法的副作用可能包括锥体外系症状的发生，发生率约为20%[148,149,150,151,152]。因此，由于这些已知的问题，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）建议仅短期使用这些药物[147,152]。多项研究[152,153,154]证明了多潘立酮在改善症状、减少住院次数和促进胃排空方面的有效性。这种药物不会穿过血脑屏障，不会引起锥体外系副作用，并且似乎比甲氧氯普胺更不容易产生耐受性，治疗效果可持续一年之久[152,153,154,155]。最后，关于红霉素，作为一种胃动素受体激动剂，其在严重病例中通过静脉注射效果更佳[156]。这种药物能显著加快胃排空速度并减轻症状，但由于是抗生素，需要注意细菌耐药性问题[156]。多潘立酮和红霉素都可能延长心电图上的QT间期，从而增加心律失常的风险，并通过抑制CYP2D6（多潘立酮）和CYP3A4（红霉素）影响其他药物的代谢[157,158]。关于仅具有止吐作用而没有促胃肠动力作用的药物（如吩噻嗪类、选择性5-羟色胺3A受体拮抗剂和大麻素）的研究较少，但这些药物对症状的影响较小[159,160]。鉴于其他药物的副作用，目前正在开发新的药物疗法，如5-HT4受体激动剂、无抗生素作用的胃动素激动剂、多巴胺D2受体拮抗剂和胃饥饿素激动剂。还有一些新化合物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂以及这种抑制剂与D2受体激动剂的组合[152]。关于内镜手术技术，需要强调的是，它们的有效性尚未在对照研究中得到证实[161,162,163,164,165,166,167,168,169,170]。其中可以提到肉毒杆菌毒素的使用，它可以改善各种类型胃轻瘫的症状和胃排空情况，但其效果通常是暂时的[158,159]。电刺激技术（如高频神经刺激和低频胃起搏）也值得考虑[163,164,165]，但相关研究样本量较小，因此需要进一步研究。低频刺激还可以纠正胃电节律异常并加速胃排空[166,167]。对于其他治疗方法无效的胃轻瘫患者，还有许多外科手术方法可供选择，例如减压胃造口术、内镜气动扩张术、幽门成形术或幽门造口术、全胃或部分胃切除术结合食管空肠吻合术或Roux Y吻合术[166,167,168,169,170]。总之，在新兴的药物疗法中，胃饥饿素受体激动剂雷拉莫林在阶段2试验中显示出减少呕吐频率和加速胃排空的有希望的效果，目前正在进行阶段3临床评估以确认其长期安全性和商业可行性[171,172]。相比之下，关于神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂特拉迪平的最新数据较为复杂[173]；虽然初步研究结果令人鼓舞，但最近的一项阶段3随机对照试验（RCT）在主要症状终点上未达到预期效果，表明其临床作用仍需进一步明确[174,175]。

6.1 基于肠促胰岛素的疗法和胃动力
GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）和双GLP-1/GIP受体激动剂（如替西肽）的广泛应用给糖尿病性胃轻瘫的管理带来了复杂性[173,175]。从机制上讲，GLP-1通过刺激迷走神经传入纤维和脑干后索及孤束核的受体来减缓胃排空，同时直接抑制幽门和十二指肠的收缩。虽然双激动剂中的GIP成分主要促进胰岛素分泌和脂质代谢，但其对胃动力的影响不如GLP-1明显，但可能有助于早期产生饱腹感[174,176]。临床医生需要区分短效GLP-1RAs（如利司那肽、艾塞那肽）和长效GLP-1RAs（如塞马鲁肽、度拉鲁肽、替西肽）。短效药物能长期持续抑制胃排空，对餐后血糖控制非常有效，但对于存在胃肠动力障碍的患者可能会带来更多问题[177]。相比之下，长效药物在治疗开始后的2到4周内会在胃幽门处引起显著的耐受性（迷走神经脱敏）。因此，尽管长效药物仍能提供代谢益处，但对胃排空的影响通常是暂时的，但它们对体重减轻和血糖控制的作用持续存在[178]。在实际临床应用中，这些药物的耐受性常常受到胃肠道不良反应的限制。恶心、呕吐和腹部胀气等症状常常与胃轻瘫的临床表现相似，导致诊断困难或原有症状加重。最新数据显示，多达10-15%的患者可能因这些副作用而在剂量升级阶段停止治疗[178]。目前的ADA/EASD标准治疗指南和专家共识建议采取谨慎的态度。对于确诊或疑似胃轻瘫的患者，应采用“从小剂量开始、逐步增加剂量”的原则。对于严重且伴有症状的胃轻瘫患者，使用GLP-1RAs时需权衡其加重胃潴留的风险和麻醉期间的吸入风险[178]。在这种情况下，DPP-4抑制剂是更安全的替代选择，因为它们可以提高内源性GLP-1水平，而不会显著延迟胃排空或引发GLP-1RAs引起的强烈运动抑制[174,175,176,177,178]。尽管雷拉莫林等胃饥饿素激动剂的开发是一个重要进展，但它们尚未广泛应用于临床[171]。尽管阶段2数据表明其能显著减少呕吐频率，但由于缺乏大规模的阶段3试验和与甲氧氯普胺或多潘立酮等传统促胃肠动力药物的头对头比较，其临床准备情况仍有限[171]。因此，与当前标准治疗相比，其长期疗效和安全性仍需确定[179,180]。

6.2 手术的作用
接受减肥手术的糖尿病性胃轻瘫患者之前通常已经使用过止吐药或促胃肠动力药物，但仍存在药物无法解决的慢性症状[167,168,169,170]。因此，对于这类患者，RYGB手术可能同时解决这两个问题。其可能的机制在于手术本身，即分离胃的上部与未切除的部分，然后将上部与小肠的第一部分（空肠）连接起来。这样，大部分胃内容物被 bypass 路径绕过[167,168,169,170]。另一种方法是袖状胃切除术，即切除胃体部和胃底，在小弯处形成夹持结构，形成“管状胃”[181,182]。这些研究[181,182]证实了该方法可以改善胃轻瘫症状并促进胃排空。这种微创手术技术减少了糖尿病等易发并发症的患者（如慢性营养不良）的发病率[161,180]。总之，尽管内镜下的肉毒杆菌毒素注射在技术上是可行的，但在临床指南中并不推荐使用。尽管早期开放标签研究结果积极，但后续的高质量RCT未能证明其与安慰剂相比有显著优势，这强调了区分初步观察和高质量证据的重要性[183,184]。类似地，胃经口内镜肌切开术（G-POEM）虽然是一个重要突破，但目前证据主要基于小规模单中心前瞻性研究[183,184]。仍需大规模多中心试验来验证其长期优势。大多数现有数据来自开放标签、单中心的前瞻性队列研究，随访期较短[185,186]。关于这些手术方法与最佳药物治疗或胃电刺激的直接比较，目前仍存在知识空白。在直接比较试验完成之前，这些方法应主要用于特定难治性患者，而不是作为一线治疗选择[185,186]。

7. 未来展望
糖尿病性胃轻瘫的管理正朝着精准医学的方向发展[187,188,189,190,191]。未来的研究应重点寻找可靠的 biomarkers，如特定基因变异（如HMOX1或NOS1多态性）和微生物特征，以便在神经肌肉损伤发生之前识别高风险患者[189]。此外，开发具有更好心血管安全性的稳定胃饥饿素激动剂和选择性5-HT4受体激动剂也是临床重点[188]。一个重大挑战是将高效的减肥疗法（如GLP-1/GIP/胰高血糖素三联激动剂）长期整合到糖尿病性胃轻瘫患者的治疗方案中[189]。未来的临床试验不仅应关注胃排空时间，还应关注“患者报告的结局”（PROs），以更好地关联生理变化与生活质量[190]。最终，神经调节和再生医学（包括基于干细胞的ICC网络恢复）在逆转这种致残性疾病中的作用代表了新的研究方向[190,191]。特别是，缺乏将新型药物和内镜手术与现有治疗方法进行头对头随机对照试验（RCT）是确定最佳治疗方案的关键障碍。