多尺度模型-差分进化算法用于心电图T波反转的逆向求解 郭腾达、 朱军江、 李云杰

《Algorithms》：Multiscale Model—Differential Evolutionary Algorithm for Inverse Solution of T-Wave Inversion in Electrocardiography Tengda Guo, Junjiang Zhu and Yunjie Li

　　摘要 心电图（ECG）上的T波倒转（TWI）是心肌缺血的关键指标，但现有的逆向ECG方法缺乏定量生理参数的解析能力。本研究旨在提出一种新颖的多尺度计算框架，以逆向识别导致TWI的离子机制。将细胞-组织-躯干心脏电生理模型与差分进化（DE）算法相结合。正向模型结合了Grandi心房模型和BPS2020心室模型，通过元胞自动机模拟动作电位的传播，并通过场点电位模拟体表ECG。逆向解通过最小化模拟ECG和临床ECG之间的均方根误差来优化29个生理参数。该方法应用于30个正常案例和30个TWI案例，以分析复极化异常。研究揭示，在心室肌细胞中，当细胞外Ca2+ > 2.88 mmol/L且K+ < 3.4 mmol/L时，会引起TWI。定量分析确定了三种情景下离子不平衡的具体95%置信区间：案例1（???????>?????????????>????），[Ca2+]范围为2.60–3.30 mmol/L，[K+]范围为1.9–4.7 mmol/L；案例2（????>???????>?????????????），[Ca2+]范围为2.36–3.68 mmol/L，[K+]范围为3.13–4.07 mmol/L；以及案例3（???????>????>?????????????），[Ca2+]范围为2.67–3.91 mmol/L，[K+]范围为3.11–3.45 mmol/L。这种方法通过量化离子浓度变化，提供了对TWI的细胞尺度机制洞察。该框架有助于推进个性化心脏诊断和药物开发。

1. 引言
心电图（ECG）是诊断心脏疾病的有效临床辅助工具[1]。ECG记录了每次心跳周期中心脏产生的电活动变化。一个心跳周期的ECG包括四个波形——即P波、QRS波、T波和U波，以及P-R间期和S-T间期[2]。在V3至V6导联中，正常的T波表现为一个直立的、低幅度的、宽峰，位于QRS复合波之后。然而，某些生理和病理条件会导致T波倒转。例如，在一些年轻的健康个体中，T波倒转可能是正常变异[3]，而在其他情况下，它可能表明存在潜在的心脏疾病。在心肌梗死的早期阶段，T波倒转是心脏功能恢复的重要预测指标[4]。在新发冠状动脉肺炎患者中，T波倒转可能是早期心肌炎的迹象[5]。此外，T波倒转与某些心律失常的发展有关，如室颤[6]和房颤[7]。因此，理解T波倒转与心肌电活动之间的关系并探讨T波倒转的机制，对于诊断各种心血管疾病的病理生理机制和进行安全药物治疗至关重要。

研究ECG与心脏电活动之间关系的方法分为电生理学正向问题（FPE）和电生理学逆向问题（IPE）。FPE是指通过计算机模拟和数值计算将心脏电活动在身体组织中的传播转换为体表ECG信号的过程[8]。许多研究从FPE的角度关注T波。20世纪90年代初，Antzelevitch等人发现了犬心室中一类具有不同于心外膜和心内膜细胞电生理特性的细胞亚群，这些细胞被称为M细胞[9,10,11]。随后，研究人员使用单细胞Ten Tusscher–Noble–Noble–Panfilov 2006（TNNP06）模型[12]和O’Hara–Rudy动态（ORd）模型[13]记录了这三种类型心室肌细胞的动作电位。2024年，Pascual-Sánchez等人发现心肌缺血导致的K+积累会引起T波倒转[14]。这些研究基于现有的医学发现进行模拟实验，其生理参数是以随机方式确定的，使得难以定量描述导致T波异常的离子范围。

与FPE不同，IPE试图通过逆向建模来恢复心脏活动产生的机制[15]。2016年，Barnes等人提出了一种基于强健广义交叉验证的正则化方法来估计心外膜电位分布[16]。2020年，Sahli Costabal等人提出了一种PINN方法来逆向求解激活时间和传导速度[17]。2022年，Tenderini等人提出了一种深度学习方法，通过测量体表上的离散点电位来估计心外膜电位场[18]。这些研究通常受到方法论或简单心脏模型的限制，前者忽略了心脏器官的电生理特性，后者未能在离子水平上具体分析病理机制。为了充分理解我们工作的方法论定位，有必要考虑计算建模范式的整体发展。在计算机视觉等相关领域，已经从传统技术转向基于卷积的模型。传统方法通常依赖手工制作的特征和浅层模型，难以处理复杂的视觉数据，性能有限。深度学习，特别是卷积神经网络（CNN），通过直接从数据中自动学习丰富、分层和高级的语义特征，解决了这些问题[19]。尽管最近的CNN架构显著提高了准确性，但也增加了计算复杂性和资源需求。在IPE的背景下，采用纯数据驱动的表示学习框架提供了跨多样化数据集的高可扩展性和泛化能力。然而，这些模型往往像“黑箱”一样，难以提取具有生物学意义的参数，尤其是特定的离子浓度。因此，我们的方法策略性地补充了这些深度学习趋势：我们不仅依赖抽象的特征表示，还将一个具有生物学细节的正向模型与差分进化优化算法相结合。这种基于物理的优化确保了抽象特征严格受生理定律的约束，提供了纯卷积模型目前难以提供的机制解释能力。

在这项工作中，我们结合了FPE和IPE方法来研究ECG中T波倒转的机制。我们使用元胞自动机制建了一个多尺度心脏模型，实现从电生理参数到体表ECG的正向映射。使用差分进化算法优化模型参数，并通过拟合真实ECG数据实现反向映射过程。最终，在细胞尺度上定量描述了导致T波倒转的离子浓度参数。虽然传统的IPE方法通常依赖于简化的几何模型或忽略细胞电生理学的数学正则化，但我们提出的框架弥合了这一差距。通过将多尺度元胞自动正向模型与DE算法相结合，这种方法实现了从宏观体表ECG直接回到微观细胞离子变化的新颖映射。这使得能够定量识别特定的病理驱动因素，如细胞外离子失衡，这是对现有纯数学逆向解的重大改进。本文有四个创新点：多尺度模型通过元胞自动机制将细胞生理与体表ECG联系起来；差分进化算法逆向量化ECG中的生理参数；该框架识别了导致T波倒转的特定离子机制；以及细胞外Ca2+和K+失衡在心室层中引起T波倒转。

2. 材料与方法
在本文中，我们使用FPE方法构建了一个多尺度心脏电生理模型，以实现心肌细胞电活动与ECG之间的映射关系，该模型将心脏结构分为三个尺度：细胞、组织和躯干。随后，我们使用IPE方法构建了一个ECG优化模型，将ECG逆问题转化为优化问题，并借助元启发式优化算法来最小化模拟ECG与实际躯干尺度ECG之间的误差，从而获得细胞尺度的最优参数，从而解决ECG逆问题。整个方法过程如图1所示。图1. 总体实验工作流程图。在FPE方法中，(b–d)描述了多尺度心脏电生理模型的功能。此外，(a)是初始参数，(b)是在细胞尺度上获取动作电位，(c)是在组织尺度上建模动作电位传导，(d)是在躯干尺度上形成模拟ECG。(e–h)描述了IPE方法。(e) 使用模拟ECG与实际ECG之间的均方根误差构建目标函数。(f) 使用差分进化算法优化目标函数。此外，(g)是当模拟ECG最接近实际ECG时最小化的目标函数，(h)是IPE的结果，以获得最优参数。

2.1. 多尺度心脏电生理模型
为了研究T波倒转的原因，首先需要构建一个多尺度心脏电生理模型来模拟人类ECG。ECG是动作电位通过心脏传播的结果。心肌细胞依次被激发，产生动作电位（APs），在相邻细胞之间形成电位梯度差异，从而导致体表电位的产生。心电图反映了随时间变化的体表电位。为此，心脏结构被分为三个部分：细胞、组织和躯干。

在细胞尺度上，可以获取心房和心室细胞的动作电位。用于模拟每个细胞动作电位的模型称为细胞尺度模型。心肌细胞的电生理模型包括Grandi心房细胞模型[20]、Luo–Rudy心室细胞模型[21]、TNNP06心室细胞模型[12]、ORd心室细胞模型[13]和Bartolucci–Passini–Severi 2020（BPS2020）心室细胞模型[22]。在本文中，我们希望定量探索心脏结构的电解质异常，考虑到模型对不同离子浓度的稳定性，选择了Grandi[20]心房模型和BPS2020[22]心室模型。心肌细胞电生理模型的示意图如图2所示。该结构的最外层是细胞膜，其主要离子通道分布在其上。本研究中使用的单细胞模型都是基于Hodgkin–Huxley（H-H）方程的离子通道模型[23]。H-H方程通过将膜及其内部组件建模为电路来模拟心肌细胞膜上的电位变化和离子电流，如图3所示。在这种电路表示中，电阻器表征膜的电阻特性，电容器代表其电容特性，电流源表示离子通道的活动和电流贡献。

图2. 人类心肌细胞模型的示意图。该模型由四个部分组成：肌浆（MYO）、连接处肌浆网（JSR）、网络肌浆网（NSR）和亚空间（SS），后者类似于T管所在的位置。进入肌浆的电流：向内的电流（）、瞬时向外的电流（）、快速和慢速延迟整流电流（和）、向内的整流电流（）、75%的交换电流（）、泵电流（）、背景电流（、和）以及细胞膜泵电流（）。进入亚空间的电流：L型电流（）、20%的交换电流（）。离子通量：通过ryanodine受体的电流（）、NSR到JSR的转移（）、通过SERCA2a/PLB的摄取（；PLB-phospholamban），以及从亚空间到肌浆的扩散通量（、和）。图3. 基于鱿鱼轴突的实验，Hodgkin和Huxley提出了一个等效电路。细胞膜电活动的等效方程[22]如下：
(1) 其中是总膜电流强度（向内电流为负）；是相对于其静息电位的膜电位（去极化为正）；是单位面积的膜电容（假设为常数）；是时间；是离子电流强度的总和（向内电流为负）。
本文使用的心房肌细胞模型是Grandi模型，与其他心房模型不同，它考虑了氯离子浓度（）、氯离子背景电流（）和钙激活的氯离子电流（），如图2中的黄色离子通道所示。在Grandi模型中，离子电流总和的表达式可以从具有等效细胞膜电路结构的心房肌细胞模型中推导出来，如图3所示，其表达式如下：（2）在本文中，选择的室性肌细胞模型是BPS2020模型。该模型在ORd模型的基础上修正了马尔可夫公式，其主要离子通道是图2中显示的白色通道。当室性肌细胞模型等同于图3中呈现的细胞膜等效电路结构时，BPS2020模型中总离子电流的表达式如下：（3）其中，表示离子电流的总和；表示电流的总和；表示通过L型通道的电流；表示通过L型钙通道的电流；表示通过L型通道的电流；表示快速延迟整流电流；表示慢速延迟整流电流；表示向内整流电流；表示肌浆交换电流的成分；表示交换电流的亚空间成分；表示电流；表示背景电流；表示背景电流；表示背景电流；表示肌膜泵电流；表示平台电流；表示背景电流；以及表示激活的电流。在组织尺度上，模拟了动作电位通过心肌细胞间质传播的过程。模拟方法包括基于微分方程的反应-扩散方程模型和基于进化规则的元胞自动机（CA）模型[24]。在本文中，使用CA开发了一个二维心肌组织模型，CA是一个在时间和空间上离散的动力系统[25]，它是对心脏组织的简化描述，其中每个细胞根据其先前状态以及其邻居的状态更新到新的状态，且每个细胞只有有限的数量状态，这使得模型在计算上成本较低[26]。该组织模型考虑了心脏的四腔结构、室间隔和传导组织，其中室性肌细胞根据其电异质性被分类为心内膜肌细胞（Endo）、中层心内膜肌细胞（M）和心外膜细胞（Epi）。基于这些结构特征构建了心脏的二维横截面结构，如图4所示。图4. 心脏的简化二维横截面结构。白色区域表示腔内的非肌肉细胞。淡红色区域表示心房肌肉细胞（Art），b和c分别代表左心房和右心房。蓝色细胞表示室性肌肉细胞，而h、i和j细胞分别代表Endo细胞、M细胞和Epi细胞。g细胞代表室间隔细胞。传导组织细胞由深红色细胞表示，a、d、e和f分别代表窦房结、房室结束、Bachmann结和房室结。P表示电极的位置。二维心脏的横截面结构嵌入在笛卡尔坐标系中。每个坐标对应一个心肌细胞，整个坐标系代表一个具有空间分辨率的完整CA系统。在给定时间点t的细胞状态由表示。这里，表示可能的细胞状态数量（一个整数）。其值反映了动作电位持续的时间长度。当等于时，细胞处于静息状态。当等于时，细胞处于兴奋状态。当等于时，细胞处于复极化状态。在不同CA算法下不同细胞状态的演化规则如下：（4）其中，表示时刻t时细胞的状态；表示下一时刻细胞的状态；表示细胞邻域的半径；表示域半径内处于兴奋状态的邻居数量；表示兴奋阈值。细胞状态与方程（1）中的心肌细胞跨膜电位相关，时间步长t设置为10毫秒。每10毫秒从曲线上采样一个跨膜电位值，每个离散的跨膜电位值对应一个细胞状态。在躯干尺度上，心肌电信号转换为体表电位。心脏中电信号的传导在相邻心肌细胞之间产生电位差梯度，从而形成表面电位。在这项研究中，使用了Zhu提出的场点电位计算公式[27]通过计算时刻t的场点电位来模拟心脏活动。场点电位的公式如下：（5）其中，表示图4中的电极位置；表示电极位于位置时的表面电位；表示从心肌细胞到电极的平均导电性；是一个无量纲常数；表示模型中的心肌细胞总数；表示模型中心肌细胞的动作电位，可以从方程中获得；表示模型中心肌细胞的邻居的动作电位，可以从方程中获得；表示心肌细胞的邻居到电场的距离，可以从模型中的图4获得；以及表示和之间的角度，可以从图4获得。正如我们的发现所示，表面电位随时间变化，通过逆向求解并结合其他约束可以获得模型参数的最佳估计。2.2. ECG优化模型在这项研究中，使用了一种元启发式优化算法将ECG逆问题重构为一个优化问题。通过优化算法开发了一个优化模型来量化多尺度模型的参数。优化问题包括三个要素：目标函数、决策变量和约束条件。优化步骤如图5所示。图5. 优化方法的具体步骤：（a）是使用差分演化算法的优化过程流程图，（b）显示了算法优化过程中的关键步骤。2.2.1. 目标函数目标函数：用于衡量问题优劣程度的函数。优化问题的目标是最大化或最小化目标函数的值。本文中的目标函数用于衡量上述多尺度电生理模型模拟的ECG与真实ECG之间的差异。本文选择均方根误差（RMSE）作为模拟ECG与真实ECG的度量标准。数学上，由于RMSE在平均之前对逐点差异进行了平方处理，因此错误会被二次惩罚而不是线性惩罚。例如，2毫伏的误差比1毫伏的误差受到四倍的惩罚。这种对大偏差的指数敏感性确保了优化算法严格匹配QRS复合波和T波复极化阶段的关键峰值幅度，显著降低了生成平坦或形态扭曲的模拟信号的可能性。RMSE的公式如下：（6）其中，是模型预测值，在本文中是指模拟的体表电位；是实际观测值，在本文中是指真实的体表电位；n是样本数量。从上述方程中我们可以知道，真实ECG也会随时间变化，因此在时刻t的真实体表电位为，将其纳入方程得到本文的目标函数，如下方程所示：（7）其中，是方程中时刻t的模拟体表电位，是真实时刻t的真实体表电位。2.2.2. 决策变量决策变量是在优化问题中需要确定的变量，它们的值将影响目标函数的结果。从方程中可以看出，RMSE的值受到方程的影响，而受到多尺度心脏电生理模型参数的影响。在本文中，选择具有物理意义的多尺度心脏电生理模型参数作为优化模型的决策变量。决策变量作为模型输入，体表电位作为输出，以函数形式表示，然后参数可以表示为xi，如表1所示，表1显示了所选模型参数的含义，然后方程（5）可以表示如下：（8）表1. ECG优化模型的决策变量。2.2.3. 约束在解决ECG逆问题的过程中，设置约束是确保优化模型结果合理性和有效性的关键步骤。其主要目的是限制决策变量的取值范围，使解决方案符合心脏生理学和电传导的基本规律，同时反映正常生理条件下心脏电活动的特点。从心脏生理学的角度来看，心脏的电活动取决于各种离子的跨膜运输和心肌细胞的生理特性，这些生理过程对相关参数的取值范围有严格的要求。例如，离子浓度的异常变化可能导致心脏电活动的紊乱，因此决策变量中的离子浓度参数必须限制在一个合理的区间内，以确保模型模拟的电活动与真实的生理情况一致。为了实现上述目标，本文使用了两种主要的约束设置方法。物理约束：为了确保心脏逆问题的解符合心脏生理学和电传导的物理规律，为每个决策变量设置了合理的取值范围。具体来说，决策变量需要满足以下条件：（9）其中表示第一个决策变量，和分别表示它可以取的最小值和最大值。通过这种方式，有效地限制了每个参数的变化范围，避免了与生理现实不符的参数值。相似性约束：考虑到在正常生理条件下，心室中的三个主要细胞（Epi、M和Endo）具有相似的电活动分布。基于此，通过限制室性肌细胞参数的解在某个范围内接近，使优化结果更准确地反映正常心脏电活动的特征。2.2.4. 解决方法解决优化问题的常用方法包括经典遗传算法（GA）[28]、差分演化（DE）算法[29]和最新的麻雀搜索算法（SSA）[30]。本研究使用了Rainer Stron和Kenneth Price提出的差分演化算法（DE）[29]。与GA相比，DE具有更强的鲁棒性、更快的收敛速度和更强的全局优化搜索能力[31]。与SSA相比，DE具有更快的解决速度和更好的跳出局部最优解的能力[32]。DE根据种群内个体的差异生成临时个体，然后随机重组以实现种群演化。它主要包括初始化种群、变异操作、交叉操作等步骤。具体演化过程如下：初始化种群DE算法通过将它们编码为实数来产生一定数量的初始种群。随机生成N个D维向量M作为初始种群，然后每个个体可以表示为。初始种群在生成，每个个体的初始适应度通过某种初始化策略获得，其中M是D维向量的组成部分，N是种群数量，是第i个个体。初始化策略如方程式（10）所示：（10）其中表示第代；表示搜索空间的最小值；表示搜索空间的最大值；而是一个满足（0,1）范围内正态分布的随机数。2. 变异操作变异操作通过变异当前种群中的个体来产生新的个体。对当前种群中的每个个体执行差分变异，得到变异向量，变异策略的选择是差分进化算法的关键之一，不同的变异策略将对算法的性能产生影响。以下是三种常见的变异策略：(a)“rand/1”策略：这是最常用的变异策略之一。在这种策略中，随机选择三个不同的个体，然后通过线性组合生成新的个体。公式表示如下：（11）(b)“best/1”策略：在这种策略中，使用当前种群中最好的个体作为基准个体，再与另一个随机选择的个体进行线性组合来生成新的个体。公式表示如下：（12）(c)“rand/2”策略：选择两个不同的个体进行线性组合来生成新的个体。公式表示如下：（13）其中和是在[1,M]范围内随机生成的互斥整数；是第代中适应度最低的个体向量；是变异前的个体；是变异后的个体；F是缩放因子，是对缩放后差异向量的一个正向控制参数。3. 交叉操作交叉操作在变异个体和当前个体之间进行，以产生新的后代个体，从而增强种群的多样性。交叉策略的计算如下方程式所示：（14）其中是一个满足（0,1）范围内正态分布的随机数；是在[1,D]范围内随机选择的整数；CRi是对应于个体xi的交叉概率。3. 结果 3.1. FPE的结果 3.1.1. 正常ECG模拟的结果根据实验数据，Grandi心房模型和BPS2020心室模型的起搏周期长度设置为1000毫秒，采样频率为100赫兹。在每个模型中，细胞内Cl?浓度设置为15毫摩尔/升，细胞外Cl?浓度设置为150毫摩尔/升，细胞外K+浓度设置为5.4毫摩尔/升，细胞外Na+浓度设置为140毫摩尔/升。细胞外Ca2+浓度为1.8毫摩尔/升，细胞内Mg2+浓度设置为1毫摩尔/升。场点坐标P（850,150）对应于12导联ECG中的V6导联位置。随时间变化的动作电位变化点线图如图6所示。图6. 心房和心室动作电位的模拟。x轴是时间（步长），y轴是动作电位电压（毫伏特）：(a–d) 描述了心脏周期中心房细胞、Endo细胞、M细胞和Epi细胞的动作电位的时间变化。通过将图6中的细胞状态及其在时间t对应的动作电位值代入方程式（5）和（6），以及电信号在窦房结中的传播速度为0.05米/秒，在心房中为1米/秒，在Bachmann束中为1.7米/秒，在结间路径中为1.7米/秒，得到图7和图8。图7. 心脏中电信号的传播。图中的深蓝色代表静息跨膜电位，深红色代表去极化后的跨膜电位。图中的其他颜色代表复极化过程中的跨膜电位。图8. 正常电活动下的模拟ECG。x轴是时间（步长），y轴是电位（毫伏特）。(a) 心房和心室细胞随时间的跨膜电位曲线。(b) 正常电活动下的ECG波形。表2将图8中的模拟ECG与临床正常ECG指标[33]进行比较，验证了该模型从电生理参数到体表ECG映射的有效性。表2. 模拟ECG与临床正常ECG指标的比较。3.1.2. T波倒置ECG模拟的结果为了评估多尺度模型在异常环境中的稳定性，我们首先验证了多种电解质异常情况。对于，细胞外浓度分别设置为，，，，和，研究了不同浓度下的动作电位时程（APDs），如图9a,b所示。对于，通过调整通道的最大传导性来研究在，，，和下的ECG变化，以模拟通道阻塞，如图9c,d所示。对于，通过调整快速钠电流的最大传导性来研究在，，，和下的ECG变化，以模拟通道阻塞，如图9e–g所示。图9. 模拟电解质异常下的ECG：(a) 是不同Ca2+浓度下心室细胞的动作电位，(b) 是不同Ca2+浓度下心室细胞的APD，(c) 是选择性钾通道阻塞情况下的心电图表现，(d) 是(c)的局部放大图，(e) 是选择性钠通道阻塞情况下的心电图表现。ECG表现：(f) 和(g) 是(e)心电图的局部放大图。之后，根据Moon等人的病理报告[34]设置参数，其中Grandi心房模型和BPS2020心室模型的起搏周期长度设置为1000毫秒，采样频率设置为100赫兹。细胞内浓度为15毫摩尔/升，细胞外浓度为150毫摩尔/升，细胞外浓度为2.1毫摩尔/升，细胞外浓度为140毫摩尔/升，细胞内浓度设置为1毫摩尔/升，场点坐标P（541,200）对应于12导联ECG中的V3导联位置，模拟了T波倒置的最终ECG，如图10所示，展示了病理条件下心肌细胞动作电位与ECG之间的T波倒置关系。图10. 异常电活动下的模拟ECG。x轴是时间（步长），y轴是电位（毫伏特）。(a) 心房和心室细胞随时间的跨膜电位曲线。(b) 异常电活动下的ECG波形。3.2. IPE的结果 3.2.1. 解决正常ECG的结果临床ECG数据来自SID医学数据库，包括30个正常ECG和30个T波倒置病例。在插值之前，原始信号经过了标准数字信号预处理，以消除仪器和环境噪声。具体来说，使用了中值滤波器去除基线漂移，并应用了带通滤波器消除高频噪声和电源线干扰。降噪后，原始数据以500赫兹的频率采样，然后使用三次样条插值重新采样到100赫兹，以确保与多尺度模型的时间分辨率一致。从30个随机选择的个体中选取的正常V6导联心跳数据用于ECG优化模型（由方程式（16）构建）。我们比较了DE、NSGA2和SSA算法来优化多尺度心脏模型。最终选择了差分进化算法。为了确保差分进化算法能够探索对应于正常生理状态和严重病理状态的参数空间，定义了全局搜索边界（和）以覆盖极端临床范围[20,22,35,36,37]。例如，细胞外K+的边界设定在1.5到8.0毫摩尔/升之间，以适应严重的低钾血症和高钾血症，而细胞外Ca+的边界设定在0.5到4.0毫摩尔/升之间。关键离子决策变量的具体初始边界条件在表3中明确列出。表3. 关键离子参数的明确优化边界条件。根据相似性约束，三种类型心室细胞之间的Na+浓度差异在5毫摩尔/升以内，K+浓度差异在2毫摩尔/升以内，Ca+浓度差异在0.5毫摩尔/升以内，如方程式（15）所示：（15）结合上述方程式（7）–（9）和（15），RMSE作为目标函数的值用y表示。ECG的优化模型建立如下：（16）当使用差分进化算法优化模型时，变异策略为“best/1”，方程式（13）中的F缩放因子设置为0.5，方程式（15）中的CR交叉概率设置为0.5，种群大小N为30，迭代次数为120。当使用NSGA2和SSA算法时，种群大小N也为30，总迭代次数也为120。30组正常个体的优化结果如图11所示。图11。(a–c) 分别是DE、NSGA2和SSA算法对30组个体的优化结果。x轴反映了方程式（8）中定义的RMSE值，y轴表示30个ECG的序列号。此外，(d) 是30组个体的平均目标函数收敛曲线。x轴是迭代次数，y轴是目标函数值。为了定量描述正常ECG的参数范围，我们统计了30组个体的最优参数，并为29个参数绘制了箱形图。为了解决某些参数范围过大的问题，我们对它们进行了归一化并在图12中显示。箱子的大小表示分散程度，较大的箱子表示较高的变异性，较小的箱子表示更稳定的变量。图12. 多尺度心脏电生理模型优化后的29个参数的箱形图。x轴是29个参数，y轴是参数的标准化最优值。箱子中的白线表示中位数，空点表示异常值。使用图12对30个正常ECG的最优参数进行了统计分析。我们排除了异常值，并记录了每个参数的最大值和最小值，以得出正常ECG的参数范围，如表4所示。表4. 多尺度模型29个参数的正常范围。使用多尺度心脏电生理模型（第2.1节描述）和30组最优参数模拟了ECG，并生成了图13，将优化后的ECG与实际ECG进行比较，两者总体一致。图13. 优化后的ECG与临床记录的实际ECG进行比较。图的x轴表示时间（步长），y轴表示电位（毫伏特）。(a) 心房和心室细胞随时间的跨膜电位曲线。(b) 异常电活动下的ECG波形。3.2.2. 解决T波倒置ECG的结果同样，我们从Sid Medical随机选择了30个具有T波倒置的V6导联心跳数据。应用了与3.2.1节相同的优化模型参数。优化收敛图如图14所示。图14. DE算法优化T波倒置ECG的目标函数收敛曲线。x轴是迭代次数，y轴是目标函数值。绿线表示每代30个个体的平均目标函数值曲线，紫线表示每代30个个体的最小目标函数值曲线。图15量化了30组T波倒置的优化结果。第6组的误差最小，为0.023，而第26组的误差最大，为0.184。所有30份心电图的均方根误差均低于0.2。图15中，x轴表示方程（8）中定义的RMSE值，y轴表示30份T波倒置心电图的序列号。T波倒置心电图是使用多尺度心脏电生理模型（第2.1节中有描述）和30组最优参数模拟得到的，由此生成了图16，该图展示了优化后的T波倒置心电图与实际T波倒置心电图的对比。图16中，x轴表示时间（步数），y轴表示电位（mV）。蓝色曲线表示临床观察到的T波倒置心电图随时间的变化，红色曲线表示优化后的心电图随时间的变化。

3.3 T波倒置机制的定量分析结果
30组T波倒置个体的逆解参数设置在细胞水平上，观察了心室肌细胞在复极化过程中的动作电位变化，从而得到了三种T波倒置的情况，如图17所示。与图8a中的正常复极化阶段相比，Epi细胞最先完成复极化，其次是Endo细胞，最后是M细胞。图17a显示了第一种异常情况（AS1）的复极化阶段。图17b显示了第二种异常情况（AS2）的复极化阶段。图17c显示了第三种异常情况（AS3）的复极化阶段。图17展示了导致T波倒置的心室动作电位异常。x轴表示时间（步数），y轴表示电位（mV）。其中，(a)表示第一种异常（AS1），(b)表示第二种异常（AS2），(c)表示第三种异常（AS3）。对30组异常个体的逆解参数进行定量分析并与表2进行对比，结果显示这些异常是由29个心室参数中的异常值引起的，而所有其他参数均处于表2的正常范围内，其统计结果如图18所示。实心点表示三种类型心室肌细胞的[特定离子]浓度值，将浓度值位于阴影外的视为异常值，位于阴影内的视为正常值。图18a–c分别展示了第一、第二和第三种异常情况下三种类型心室肌细胞中的K+和Ca2+浓度值。

在30组个体中，有8组表现出AS1，如图17a和图18(a)所示。这8组的参数值被总结为导致AS1的5种可能原因，如表6所示。有9组表现出AS2，如图17b和图18(b)所示。这9组的参数值被总结为导致AS2的5种可能原因，如表7所示。有13组表现出AS3，如图17c和图18(c)所示。总结这13组的参数值得出导致AS3的8种可能原因，如表8所示。

此外，还对T波倒置的异常参数进行了95%置信水平的统计分析，得到了置信区间，如表9、表10和表11所示。

4. 讨论
在生物医学工程领域，正向问题与反向问题的协同研究一直是一个重要的方向。深入分析心电图的形成机制不仅有助于揭示心脏病理生理学和生理学的本质，还有助于优化临床诊断和治疗策略，并为精准医疗提供理论支持。然而，现有方法仍然面临关键挑战，例如模型过于简化以及从表面心电图信号中逆向分析心肌细胞电生理参数时的参数量化困难。在这项研究中，构建了一个整合正向建模和逆向优化的双路径研究框架，并首次在细胞水平上定量揭示了T波倒置与异常Ca2+和K+血浆浓度之间的关联机制。

图7和图8展示了模拟和验证正常心电图正向生成的结果。图7展示了心脏信号的传导过程：10毫秒时，窦房结开始去极化，随后传播到左心房，在40毫秒时完成去极化；220至230毫秒之间，心室心肌的膜下层、M细胞和心外膜细胞完成去极化；420至520毫秒之间，心室经历复极化，此时心肌中出现跨膜电位差。模拟的传导过程与正常生理传导过程一致[38]。图8和表2展示了根据临床数据设置的适当参数所得到的正常心电图波形。在心电图中，P波是由心房细胞之间的跨膜电位差产生的；QRS波群和T波分别由Epi细胞、M细胞和Endo细胞在去极化和复极化过程中的跨膜电位差引起的。模拟结果符合正常心电图波形的诊断标准[39]。

图9和图10展示了模拟和验证异常心电图正向生成的结果。图9验证了多尺度模型在多种电解质异常情况下的稳定性。图9a,b展示了细胞外Ca2+浓度对动作电位时长（APD）的影响，随着Ca2+浓度的增加，APD缩短，这与Severi等人的研究结果一致[35]。图9c,d展示了K+通道阻断对心电图的影响，随着阻断程度的加深，QT间期延长，T波幅度减小。图9e–g展示了Na+通道阻断对心电图的影响，随着阻断程度的加深，QT间期延长，QRS间期变宽，这与Zemzemi等人的研究结果一致[40]。之后，我们根据Moon等人的报告调整了细胞环境中的K+和Ca2+浓度，并模拟了图10所示的异常心电图。T波的方向与QRS波群的主方向相反，T波的形态为箭头形，这与报告的结论一致。图7、图8、图9和图10的结果表明，可以使用本文提出的框架生成适应电解质浓度变化的心电图。T波倒置心电图的模拟表明，心肌细胞中的K+浓度和Ca2+浓度会对T波形状产生影响，这与文献中的发现一致[36,41]。本文发现，细胞-组织-躯干多尺度模型能够完全模拟从电生理参数到心电图的正向映射过程，并可用于研究心电图波形的生成机制。

图11展示了使用几种元启发式优化算法的验证结果。图11比较了DE算法、NSGA2算法和SSA算法对30组正常心电图信号的优化结果。DE算法具有最快的收敛速度，目标函数值较小，与NSGA2算法相比，全局优化能力更强，30组个体的最大RMSE为0.086。选择DE算法对多尺度心脏模型进行优化，30组个体的正常心电图信号的RMSE均小于0.1。图15展示了使用DE算法对30组T波倒置心电图的优化结果，30组个体的异常心电图信号的RMSE均小于0.2，表明使用智能算法逆向求解正常信号能够得到收敛的结果。图13展示了使用该框架对30组正常心电图与临床真实心电图的逆向优化对比，图16展示了30组T波倒置心电图与临床真实心电图的对比，图13中曲线的拟合程度直观反映了逆向问题的有效性。

图12展示了对30组正常个体进行的逆向求解结果，其中包含异常值。其中，[特定变量]是一个无量纲参数，其作用是调整心电图的幅度，一般临床情况下R波应在0.5 mV至2.5 mV之间，30组中的大多数在1 mV或以下，但第28组的R波为2.1 mV，此时存在异常值，但仍属于正常范围；[另一特定变量]分别是心外膜肌细胞和M细胞的细胞外[离子]浓度，第23组心电图中发现该浓度异常，第30组心电图中发现心室肌细胞的[离子]浓度过高，属于异常值。但在其他参数均正常的条件下，心电图仍然正常。还有心室肌细胞的细胞长度和细胞半径，由于个体间的长度和半径存在差异，且心肌细胞具有自我调节能力，这两个异常值也是正常的。对于心房细胞外[离子]浓度，大多数在140 (mmol/L)范围内；异常值为135 (mmol/L)，但也仍在正常范围内。有一种特殊情况，[特定变量]显示异常值但心电图正常，这在临床情况下是可能发生的。这种情况无法通过心电图诊断，需要进一步检查确认。统计了30组正常个体的数据，得到了表4中29个生理参数的具体范围，这些参数基本上处于[37,42]的临床参考范围内，用作正常心电图活动的衡量标准。

图17和图18展示了30组T波倒置个体的逆向求解结果。逆向求解揭示了心室肌细胞中[特定离子]浓度的异常，表现为心室心肌的动作电位复极化顺序与图8a中的正常情况不同，这与先前研究的结果一致，即T波倒置的形成机制是由心室复极化产生的电位差异常引起的，而这种异常又是由心室肌细胞中的异常细胞外离子浓度引起的[43]。本文将异常情况分为三种类型：AS1对应于[特定条件1]；AS2对应于[特定条件2]；AS3对应于[特定条件3]。图18展示了三种条件下心室Endo细胞、Epi细胞和M细胞的[离子]浓度分布。异常参数偏离正常范围的次数在表6、表7和表8中进行了统计，并在表9、表10和表11中以95%置信区间进行了量化。在AS1异常情况下，某些参数与正常值范围存在显著差异；在AS2异常情况下，也有参数与正常值范围存在显著差异；在AS3异常情况下，同样有参数与正常值范围存在显著差异。因此，可以认为T波倒转有95%的概率是由这些参数的异常引起的。这些异常是由于某些离子浓度失衡导致的，最终反映在心室动作电位和心电图（ECG）上。表5展示了与现有心电图反演方法的比较。在本研究中，采用了一种差分进化算法来优化多尺度模型的参数，以实现细胞层面的心电图反演。与Barnes等人的数值方法不同，本研究考虑了心脏中离子通道交换的电生理特性；与Sahli Costabal和Tenderini提出的方法相比，该方法能够解释细胞层面心室不同结构的病理机制。此外，本文提出的算法框架在结构上具有优势，因为它可以根据不同的 cardiovascular diseases（心血管疾病）灵活选择心房和心室模型，并优化算法，从而促进后续的模型改进。

我们发现T波倒转的机制与心室肌细胞外液中K+和Ca2+的浓度有关。这种方法可以为临床医生提供决策支持，提高心脏病的早期检测和预测能力，并为不同患者提供个性化的诊断和治疗方案。

**结论：**
本研究提出了一种新的方法论框架，成功地将多尺度心脏电生理正向模型（细胞-组织-躯干）与基于差分进化算法（DE算法）的反向优化技术相结合。正向模型准确地再现了动作电位的传播，并生成了真实的心电图体表信号。反向求解有效降低了均方根误差（RMSE），从而从宏观心电图数据中量化出细胞层面的参数。通过将该框架应用于临床数据，我们具体量化了导致T波倒转的离子机制。与正常心电图参数相比，观察到心室肌细胞外液中异常的K+和Ca2+浓度在不同程度上导致了三种不同的异常现象：（1）钾离子浓度较高而钙离子浓度较低（95%置信区间：2.60至3.30，钙离子浓度：1.9至4.7）；（2）钙离子浓度较高而钾离子浓度较低（95%置信区间：2.36至3.68，钙离子浓度：3.13至4.07）；（3）钾离子和钙离子浓度均较高（95%置信区间：2.67至3.91，钙离子浓度：3.11至3.45）。本研究的结果为理解心电图中T波倒转的机制提供了宝贵的见解，加深了对T波倒转与心脏电活动之间关系的认识。此外，这些发现为开发治疗T波倒转的药物开辟了新的途径。同时，本研究采用的方法也可用于研究其他类型异常心电图的机制，有助于医生尽早诊断和干预相关疾病。