组织多普勒成像、肺血流动力学及常规超声心动图指标在早产儿支气管肺发育不良早期预测中的应用：一项前瞻性观察可行性研究 Wisam Muhsen、Joanne Hosking、Jos M. Latour、Eirik Nestaas

《Children》：Tissue Doppler Imaging, Pulmonary Haemodynamics and Conventional Echocardiographic Indices for Early Bronchopulmonary Dysplasia Prediction in Preterm Infants: A Prospective Observational Feasibility Study Wisam Muhsen, Joanne Hosking, Jos M. Latour and Eirik Nestaas

　　**亮点：**

**主要发现是什么？**
在出生后前10天内，通过连续心脏超声检查可以检测到的右心室（RV）功能和肺血管变化，能够区分出患有进展性支气管肺发育不良（BPD）的早产儿和未受影响的婴儿。当将心脏超声测量结果标准化为心脏大小时，可以发现与进展性BPD相关的代偿性右心室高动力反应；值得注意的是，所有前脑动脉舒张血流方向逆转的早产儿随后都发展为BPD。

**这些主要发现意味着什么？**
将常规临床风险因素与系统性的右心室功能和肺血流动力学心脏超声评估相结合的可行性，为开发一个超越传统人口统计变量的BPD预测模型提供了有力的多领域基础。这种方法有潜力及早识别高风险早产儿，在关键的治疗窗口期内进行干预，并通过针对最有可能受益的婴儿进行有目的的入组来提高未来试验的效率。

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**摘要：**

**背景/目的：**
支气管肺发育不良（BPD）仍然是早产的主要并发症之一，但目前尚不存在结合右心室（RV）功能和肺血流动力学心脏超声评估的预测模型。本研究旨在确定BPD的临床和心脏超声候选变量，以指导未来多中心预测模型构建的研究设计。

**方法：**
这项前瞻性观察性可行性研究招募了妊娠32周之前出生的早产儿。在出生后第5天和第9天进行了心脏超声检查。使用Mann–Whitney U检验和单变量逻辑回归方法评估了六个领域的候选变量，包括临床变量、RV收缩期和舒张期功能、肺血流动力学以及动脉导管未闭（PDA）变量。

**结果：**
在招募的40名早产儿中，有27名（68%）发展为BPD。BPD组的妊娠龄较低（中位数26周对比30周，OR 0.50，p < 0.001），当前体重较低（中位数763克对比1200克，OR 0.54，p = 0.002），平均气道压力较高（OR 1.86，p = 0.002）。到第5天时，显著差异包括标准化的RV s’值较高（OR 2.26，p = 0.042）、RVET较短（OR 0.49，p = 0.018）、RV-MPI-PW升高（OR 2.28，p = 0.019）、PAAT较短（OR 0.72，p = 0.047）以及标准化的PDA直径较大（OR 1.70，p = 0.002）。到第9天时，标准化的RV a’值（OR 1.93，p = 0.015）、RV E/e’比值（OR 2.03，p = 0.033）和RV e’/a’比值（OR 0.54，p = 0.019）也有所变化。所有前脑动脉舒张血流方向逆转的婴儿随后都发展为BPD。

**结论：**
在多个右心室功能、PDA和肺血管领域中，确定了临床和心脏超声变量作为BPD的候选变量，为未来多中心预测模型研究提供了概念框架。

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**1. 引言：**
支气管肺发育不良（BPD）仍然是影响早产儿的最常见慢性呼吸系统疾病，代表了当代新生儿医学中的一个重要临床挑战[1,2]。该病最早由Northway及其同事在1967年描述，过去五十年中其临床表现发生了显著变化，从以气道损伤和纤维化为特征的疾病转变为后表面活性剂时代的“新BPD”，主要表现为肺泡和肺血管发育停止[3,4]。尽管在产前皮质类固醇、表面活性剂治疗和呼吸支持方面取得了进展，但BPD的发病率并未下降，某些人群中甚至可能在上升[5,6]。极低出生体重早产儿的存活率提高伴随着BPD发病率的增加，因为越来越多的脆弱新生儿得以存活[7]。BPD的临床意义远远超出了新生儿期，因为受影响的早产儿会经历严重的短期和长期后遗症[8,9]。肺动脉高压（PH）是与BPD相关的最严重的心血管并发症之一[10,11]。BPD伴随的PH会显著增加死亡率[12]。除了心血管并发症外，BPD还与不良神经发育结果相关，例如精细和大运动技能以及认知功能的延迟[13,14]。鉴于BPD带来的发病率和死亡率负担，大量研究工作集中在开发能够在疾病早期识别高风险婴儿的临床可行预测模型上，从而促进有针对性的预防干预和优化资源分配[15]。传统的风险预测方法主要采用逻辑回归（LR）方法，利用母婴临床指标，妊娠龄和出生体重始终被证明是具有高预测价值的变量[16,17]。最近的研究越来越多地采用基于诺模图的预测模型，这些模型提供了直观的风险估计可视化表示。Gao等人（2023年）开发了一个诺模图，纳入了母亲年龄、分娩方式、出生体重、妊娠龄、侵入性通气需求和血红蛋白水平；然而，该模型仍需外部验证[18]。他们的多变量诺模图在验证队列中获得了0.905的AUC，但研究受到单中心设计和相对较小的样本量（n = 237）的限制[18]。同样，Sucasas-Alonso等人（2024年）[19]展示了竞争风险方法在构建早期预测模型中的实用性。他们的第一天模型包含出生体重、破膜后天数和表面活性剂需求，获得了0.896的AUC（95% CI? 0.792–0.999），而第三天模型用吸入氧分数（FiO2）代替了破膜持续时间，获得了类似的AUC（0.891，n = 306）。然而，这些模型依赖于传统的临床变量，且心脏超声数据仅限于动脉导管未闭（PDA）的评估，未纳入右心室（RV）功能或肺血流动力学变量。FiO2作为预测因子在出生后第三天之后的减弱可能反映了过渡循环的混淆影响，可能限制了这些早期产后日子的风险估计可靠性[19]。此外，最近的系统评价表明，大多数现有工具依赖于静态的临床和人口统计变量，而不是能够更好地反映不断演变的心肺病理生理学的动态生物标志物[20,21]。Romijn等人（2023年）[20]回顾了65项研究中的158个开发模型和108个验证模型。虽然中位数c统计结果令人满意（开发模型为0.84，验证模型为0.77），但存在偏倚风险[20]。同样，Kwok等人（2023年）[21]在64项研究中发现了53个预测模型；97%的研究存在偏倚风险，61%是单中心研究。这两项评价都强调了外部验证的缺乏[20,21]。此外，当包含心脏超声变量时，这些变量主要限于PDA评估，忽略了反映BPD进展过程中更广泛血流动力学变化的RV功能和肺血流动力学。

**2. 材料与方法：**
- **研究设计和设置：**
作为REPORT-BPD项目的一部分，在一家三级新生儿重症监护病房（NICU）进行了单中心前瞻性可行性研究。该协议获得了英国健康研究机构（IRAS ID: 311906）的伦理批准。所有程序均符合赫尔辛基宣言，每个参与者都获得了家长或监护人的书面同意[29]。
- **参与者：**
研究招募了妊娠32周之前出生的40名早产儿。完整的资格标准（包括纳入和排除标准及招募程序）已在之前描述[29,30]。简而言之，符合条件的婴儿是那些因临床需要而接受心脏超声检查的新生儿；那些有严重先天性或染色体异常、生存前景较差、家长拒绝同意或正在接受血压支持药物（如强心剂）的婴儿被排除在外[29,30]。招募工作在11个月内完成（2022年6月至2023年5月），比研究方案规定的18个月提前了7个月。更多详细信息（例如筛查的早产儿数量和招募率）包含在REPORT-BPD研究可行性结果的先前出版物中[30]。所有婴儿在两个时间点接受了新生儿科医生进行的心脏超声检查：第一次检查（出生后第5天（DAB）和第二次检查（出生后第9天）[29,30]。
- **心脏超声评估：**
心脏成像由受过培训的新生儿科医生在床边使用Philips CX50或EPIQ 7平台（Philips Healthcare，华盛顿州Bothell）进行，探头频率为12 MHz。整个过程遵循了国际推荐的统一扫描协议[31,32]。随后使用TomTec心脏分析软件（TomTec-ARENA，版本TTA2.42；TomTec Imaging Systems GmbH，德国Unterschlei?heim）对获取的图像和测量数据进行离线分析[31,32]。 whenever possible, 心脏超声变量（例如三尖瓣环平面收缩期 excursion (TAPSE) 或组织多普勒成像 (TDI) 速度）被标准化为心脏周期舒张期末测量的室间隔 (IVS) 长度。心脏周期阶段通过心脏瓣膜的打开和关闭以及心电图记录在超声扫描中确认[29]。根据美国超声心动图学会针对新生儿超声的指南，通过连续波多普勒探测三尖瓣反流 (TR) 峰值速度 (Vmax) 和派生的峰值压力梯度 (PGmax) 进行测量[33]。为了获得可靠的测量结果，需要完整的三尖瓣反流谱包络；如果只能获得部分包络，则如实记录并标记，因为不完整的谱采样会导致低估[29]。为了最小化E波和A波融合的风险，心脏超声检查在心率相对较低的安静期进行[31,34]。采集了多个心脏周期的数据，并选择E波和A波分离最清晰的周期进行测量[31,34]。右心室FAC使用TomTec 2D心脏性能分析软件（2D CPA，版本1.4.0.156；TomTec Imaging Systems，德国）从心尖四腔视图进行测量。
- **BPD定义：**
支气管肺发育不良的诊断采用之前在可行性结果分析中报告的定义[30]，结合了Jobe和Bancalari（2001年）以及Higgins等人（2018年）[4,35]的标准。后者解决了前者在分类接受湿化加热高流量鼻导管治疗的婴儿或在月经后36周之前死亡的婴儿时的局限性，从而允许对所有纳入的早产儿进行全面评估[4,35]。
- **统计分析：**
所有统计分析使用IBM SPSS Statistics（版本29.0；IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行。所有连续变量的分布通过直方图和箱线图表示。由于样本量有限且某些变量分布非正态，采用了非参数方法。描述性统计根据BPD状态进行呈现。组间比较使用Mann–Whitney U（MWU）检验进行。对每个候选变量进行了单变量二元逻辑回归（LR），得出了带有95%置信区间（CI）的比值比（OR）。候选变量的选择是基于先前关于临床变量[18]的研究以及心脏超声学变量的生理学依据预先确定的。这些变量被分为六个领域，反映了支气管肺发育不良（BPD）的多方面病理机制：

- **临床变量（三个变量）**：孕周、当前体重和平均气道压（MAP），因为这些是已知的基线风险因素和疾病严重程度的标志。
- **右心室收缩功能变量（五个变量）**：RV s’（绝对值和标准化值）、TAPSE（绝对值和标准化值）以及RV FAC，反映了纵向和全局的收缩情况。在预测模型的考虑中，只有RV s’和TAPSE的标准化形式以及RV FAC被保留（三个变量）。
- **右心室舒张功能变量（十一个变量）**：RV e’（绝对值和标准化值）、RV a’（绝对值和标准化值）、三尖瓣（TV）E（绝对值和标准化值）、TV A（绝对值和标准化值）、RV E/e’比值、RV e’/a’比值和TV E/A比值，这些指标表征了心室的舒张和充盈动态。
- **右心室整体功能变量（两个变量）**：等容舒张时间（IVRT）和等容收缩时间（IVCT），反映了整体心肌效率。
- **肺血管状态变量（六个变量）**：通过脉冲波（PW）多普勒和TDI测得的右心室心肌功能指数（RV MPI），三尖瓣反流（TR）峰值梯度（作为未来评估的候选指标），肺动脉加速时间（PAAT），RV射血时间（RVET）以及PAAT/RVET比值，这些变量反映了肺血流动力学和血管阻力。
- **动脉导管未闭（PDA）严重程度评估变量（一个变量）**：本研究没有应用正式的临床验证的PDA评分系统，因为开发这样的工具超出了本研究的范围。尽管如此，还是检查了几项与PDA相关的心脏超声学指标，包括PDA的绝对值和标准化直径（PDA/IVS比值）、左心房与主动脉根部（LA:Ao）比值、左肺动脉舒张速度、PDA舒张速度、二尖瓣（MV）E/A比值以及前脑动脉（ACA）舒张流速模式。这些指标在有无BPD的早产儿中进行了比较。

因此，REPORT-BPD可行性研究评估了六个临床和心脏超声学领域中的26个候选变量。主要分析限于所有候选变量的描述性统计以及单变量LR，以表征该队列中各个变量的表现，从而为确定的多中心模型开发和内部验证研究的设计和样本量需求提供初步数据。当报告p值时，由于假设生成的目的，没有进行多重比较的调整；关联被解释为未来验证的候选变量，而不是确定的独立预测因子。

基于每个变量与BPD相关行为的已知生理和临床假设，生成了接收者操作特征（ROC）曲线。对于临床变量，众所周知，较低的孕周和较低的出生体重与发生BPD的风险较高相关，其发生率与这两个参数成反比[36,37]。因此，这些变量的ROC曲线是基于较小的值与BPD发生可能性更大的假设生成的。同样的方向原则也应用于心脏超声学变量，这是由已知的病理生理关系指导的。PDA已确定为BPD的风险因素，有证据表明，较长时间的显著动脉导管分流会独立增加BPD的风险[38]。因此，评估了几项反映由于显著左向右PDA分流导致的左心室容量负荷过重的多个心脏超声学指标，这些指标是基于较大的值与BPD相关联的假设。例如，二尖瓣E/A比值被认为是显著PDA背景下左心房负荷增加的标志；在早产儿中，MV E/A比值通常<1，但在存在PDA导致的心脏负荷增加的情况下，该比值会升高至>1[39,40]。鉴于PDA与BPD相关，因此假设较高的MV E/A比值作为PDA的替代标志物与BPD发生的可能性更大，并据此生成了ROC曲线。

**结果**：
共有40名早产儿参与了这项研究，其中27名（68%）随后被诊断为BPD，13名（32%）未被诊断。BPD组中有一名婴儿在第二次心脏超声评估之前失访，因此在第二次扫描时有39名婴儿可供分析。两次心脏超声评估都耐受良好，没有报告任何不良事件[30]。图1A–F显示了比较绝对和标准化心脏指标的箱形图。表1、表2、表3、表4和表5展示了两个时间点的候选变量的描述性统计，相应的ROC图表见附录A和附录B。

**图1. 有无BPD的早产儿在第一次扫描（第5天）和第二次扫描（第9天）的绝对和标准化心脏超声测量值的组间比较。**
**BPD = 支气管肺发育不良；RV = 右心室；s’ = 收缩期组织速度；e’ = 早期舒张期组织速度；a’ = 晚期舒张期组织速度；TAPSE = 三尖瓣环平面收缩幅度；TV = 三尖瓣；E = 早期舒张期流入速度；A = 晚期舒张期流入速度。**

**表1. 第一次扫描（第5天）的候选变量描述性统计。**
**表2. 第二次扫描（第9天）的候选变量描述性统计。**
**表3. 无BPD组和BPD组之间的描述性统计以及第一次扫描时PDA相关变量的ROC分析。**
**表4. 第二次扫描（第9天）的候选变量描述性统计以及PDA相关变量的ROC分析。**
**表5. 单变量逻辑回归：第一次和第二次扫描时PDA相关变量与BPD关联的比值比及95%置信区间。**

**3.1. 临床变量（附录A.1，图A1；附录A.2）（表1和表2）**
临床变量对BPD具有很高的鉴别能力。患有BPD的早产儿出生的孕周低于未患病的早产儿（OR 0.50/周，95% CI 0.33–0.76，MWU p < 0.001）。评估时的当前体重同样具有鉴别能力（OR 0.54/100克，95% CI 0.36–0.80，MWU p < 0.001）。MAP也表现出良好的鉴别能力。在第一次扫描时，BPD组的早产儿需要的MAP高于未患病的早产儿（OR 1.86/1 cmH2O，95% CI 1.25–2.78，MWU p < 0.001）。到第二次扫描时，大多数没有BPD的婴儿已经成功脱离呼吸支持（中位数0.0，IQR 0.0–0.0 cmH2O），而那些发展为BPD的婴儿仍然需要呼吸支持（OR 1.74/1 cmH2O，95% CI 1.26–2.40，MWU p < 0.001）。

**3.2. 右心室收缩功能变量（附录A.1，图A2；附录A.2）（表1和表2）**
对右心室收缩功能的评估揭示了标准化在识别组间差异方面的重要性（表1和表2）。在两个时间点，绝对右心室收缩速度（RV s’）在组间没有统计学差异（第一次扫描：OR 1.24/1 cm/s，95% CI 0.59–2.61，MWU p = 0.45；第二次扫描：OR 1.65/1 cm/s，95% CI 0.65–4.22，MWU p = 0.26）。然而，当根据IVS长度进行标准化后，BPD组的RV s’在两次评估中都升高。在第一次扫描时，标准化的RV s’在BPD组中升高（OR 2.26/0.5 s?1，95% CI 1.03–4.96，MWU p = 0.02）。这一差异在第二次扫描时仍然存在（OR 2.76，95% CI 1.11–6.89，MWU p = 0.01）（图1A）。无论是绝对值还是标准化值，TAPSE在两个时间点组间都没有显著差异（所有MWU p > 0.15）。在单变量LR中，两次扫描的绝对TAPSE得到的OR都低于1（第一次扫描：OR 0.89/0.1 cm增加，95% CI 0.51–1.56，p = 0.69；第二次扫描：OR 0.78/0.1 cm增加，95% CI 0.45–1.38，p = 0.39），这表明BPD组的收缩幅度有下降的趋势。然而，在根据IVS长度标准化后，这一趋势反转，比值比超过了1（第一次扫描：OR 3.29，95% CI 0.71–15.30，p = 0.13；第二次扫描：OR 1.95，95% CI 0.46–8.27，p = 0.36），尽管两者均未达到统计学显著性（图1B）。使用斑点追踪分析测得的RV FAC在两个时间点组间没有显著差异（第一次扫描：OR 0.95，95% CI 0.86–1.06；第二次扫描：OR 0.98/1%变化，95% CI 0.90–1.06）。

**3.3. 右心室舒张功能变量（附录A.1，图A3；附录A.2）（表1和表2）**
在第一次扫描时，BPD组的绝对RV e’略有升高，而标准化的RV e’在BPD组中更高，并在MWU检验中达到统计学显著性（OR 1.75/0.5 s?1，95% CI 0.98–3.13，MWU p = 0.03）。在第二次扫描时，BPD组的绝对RV e’较低（OR 0.50/1 cm/s，95% CI 0.24–1.02）。相比之下，标准化值在组间没有显著差异（OR 0.91/0.5 s?1，95% CI 0.49–1.71）（图1C）。在第一次扫描时，绝对RV a’在组间没有显著差异（OR 0.93/1 cm/s，95% CI 0.67–1.30），但标准化值在BPD组中较高（OR 1.24/0.5 s?1，95% CI 0.85–1.80）。在第二次扫描时，绝对RV a’的OR为1.43（95% CI 0.92–2.22），而标准化值达到统计学显著性（OR 1.93，95% CI 1.13–3.28）（图1D）。标准化TV流入速度在两个时间点组间显示出一致差异。在第一次扫描时，BPD组的标准化TV A速度升高（OR 1.32/1 s?1，95% CI 1.08–1.62）。这一差异在第二次扫描时仍然存在（OR 1.23/1 s?1，95% CI 1.05–1.45）。同样，标准化TV E速度在BPD组中更高（OR 1.60，95% CI 1.15–2.23），并在第二次扫描时仍然升高（OR 1.26/1 s?1，95% CI 1.00–1.59）（图1E,F）。反映充盈压力的RV E/e’比值在BPD组中在第二次扫描时升高（OR 2.03，95% CI 1.06–3.88），但在第一次扫描时没有（OR 1.01，95% CI 0.80–1.29）。TV E/A比值在两次扫描间没有差异（OR 0.94/0.1，95% CI 0.49–1.81）。RV e’/a’比值在第一次扫描时组间没有显著差异（OR 1.16，95% CI 0.86–1.56），但在第二次扫描时BPD组中较低（OR 0.54，95% CI 0.32–0.90），这两个比值都是基于每0.1的增加变化的。

**3.4. 右心室整体功能变量（附录A.1，图A4；附录A.2）（表1和表2）**
右心室等容舒张时间（IVRT）在两个时间点组间没有显著差异（第一次扫描：OR 1.01，95% CI 0.96–1.06；第二次扫描：OR 0.99/毫秒（ms），95% CI 0.95–1.04）。同样，右心室等容收缩时间（RV IVCT）在组间也没有差异（第一次扫描：OR 0.98，95% CI 0.94–1.02；第二次扫描：OR 0.97/毫秒，95% CI 0.92–1.02）。

**3.5. 肺血管状态变量（附录A.1，图A5；附录A.2）（表1和表2）**
反映肺血流动力学的变量与BPD有重要关联，尤其是在较早的时间点。在第一次扫描时，BPD组的RV MPI-PW升高（OR 2.28/0.1增加，95% CI 1.15–4.54）。这一差异在第二次扫描时减弱（OR 1.37，95% CI 0.91–2.08）。相比之下，RV MPI-TDI在两个时间点都没有关联（第一次扫描：OR 1.00，95% CI 0.70–1.42；第二次扫描：OR 0.80/0.1增加，95% CI 0.45–1.41）。在肺血管指标中，35%（14/40）的婴儿在第一次扫描时可以获得完整的TR光谱包络，而在第二次扫描时这一比例为18%（7/39），两个时间点的综合可获得率为27%。当只能获得部分动脉导管（envelope）时，测量值始终低于从完整动脉导管得出的值。在BPD组中，PAAT在第一次扫描时降低（每增加10毫秒的OR值为0.72，95%置信区间为0.51–1.00），但在第二次扫描时这种差异不再具有统计学意义（每增加10毫秒的OR值为0.87，95%置信区间为0.64–1.19）。RVET在两个时间点（第一次扫描：OR值为0.49，95%置信区间为0.27–0.89；第二次扫描：OR值为0.61，95%置信区间为0.38–0.97）都较短，而PAAT/RVET比值在两个时间点都未达到统计学意义（第一次扫描：OR值为0.61，95%置信区间为0.33–1.15；第二次扫描：每增加0.1的OR值为0.94，95%置信区间为0.54–1.64）。

3.6. 与PDA相关的变量（附录B，图A6、图A7、图A8、图A9和图A10）（表3、表4和表5）在第一次扫描时，BPD影响的早产儿的标准化PDA直径较大（中位数0.09 [IQR 0.08–0.12] 对比 0.06 [IQR 0.01–0.07]），绝对PDA直径也较大（中位数0.21厘米 [IQR 0.18–0.24] 对比 0.13厘米 [IQR 0.04–0.18]）。单变量逻辑回归分析显示，标准化PDA直径每增加0.01，BPD的风险增加（OR值为1.70，95%置信区间为1.21–2.39），而绝对PDA直径每增加0.01厘米，OR值为1.21（95%置信区间为1.07–1.38）。在第一次扫描时，BPD组的LPA舒张期速度较高（每增加0.1米/秒的OR值为1.63，95%置信区间为1.06–2.51）。其他与PDA相关的变量在这个时间点两组之间没有差异：LA:Ao比值（每增加0.1的OR值为1.07，95%置信区间为0.86–1.33）、PDA舒张期速度（每增加0.1米/秒的OR值为1.05，95%置信区间为0.94–1.16）和MV E/A比值（每增加0.1的OR值为1.04，95%置信区间为0.75–1.45）。在第二次扫描时，标准化PDA直径在BPD组中仍然较高（每增加0.01的OR值为1.29，95%置信区间为1.04–1.60），LA:Ao比值成为两组之间的区分指标（每增加0.1的OR值为1.31，95%置信区间为1.02–1.68）。绝对PDA直径在BPD组中呈现升高的趋势（MWU p = 0.049），但在逻辑回归分析中未达到显著性（每增加0.01厘米的OR值为1.09，95%置信区间为1.00–1.18）。在两次扫描中，BPD组的LPA舒张期速度（OR值为1.22，95%置信区间为0.88–1.69）、PDA舒张期速度（OR值为1.02，95%置信区间为0.92–1.13）和MV E/A比值（OR值为0.86，95%置信区间为0.61–1.22）两组之间没有差异。所有在确认有从左向右导管分流的情况下出现ACA舒张期血流逆转的早产儿在两个时间点都发展成了BPD（第一次扫描：n = 3；第二次扫描：n = 4）。在没有ACA舒张期血流的早产儿中，第一次扫描时有3例发展成BPD；第二次扫描时没有早产儿没有这种情况。在ACA舒张期血流顺行的早产儿中，第一次扫描时有22例发展成BPD，第二次扫描时有22例。

表6总结了未来预测模型构建的候选变量。

4. 讨论观察到的68%的BPD发生率与已发表的极早早产儿的发生率一致[2,41]，这反映了该队列中极早早产儿的分布情况。由于BPD早期阶段的血流动力学过程是心脏右侧和肺血管床之间复杂相互作用的结果[42,43]，因此选择的候选变量包括与BPD有明确关联的临床变量，并辅以超声心动图指标或能够全面评估心脏周期各阶段（收缩期、舒张期和整体）RV功能的变量，以及探讨右室功能、肺血管状态和PDA分流之间血流动力学关系的变量。

4.1. 提议用于BPD预测模型的变量组（表6）组1：临床变量临床变量代表了评估时的基线风险特征和生理压力。这些变量易于获取，并为解释超声心动图发现提供了背景。较低的胎龄和出生体重是已知的BPD风险因素[2,30,36]。平均动脉压（MAP）反映了所需的呼吸支持程度，可作为超声心动图评估时疾病严重程度和肺损伤的早期标志[30]。临床变量在所有评估的领域中表现出最强的区分能力。我们的发现与先前的文献一致，表明较低的胎龄和体重（无论是出生体重[30]还是当前体重，如本研究所报告的）与BPD相关，反映了不成熟肺部对损伤的易感性。MAP在两个时间点都表现出良好的区分性能，发展成BPD的早产儿在第一次扫描时需要更高的MAP，而大多数没有BPD的早产儿在第二次扫描时已成功脱离呼吸支持。这些发现与现有文献一致，并支持在未来的BPD预测模型中同时包含临床变量和超声心动图指标[16,44]。

组2：右心室（RV）收缩功能RV收缩功能反映了心脏维持心输出量的能力。RV收缩功能受损可能表明随着肺疾病的进展，肺血管阻力增加[45]。在两个时间点，BPD组的RV s’均较高。第一次和第二次扫描时，BPD组的绝对RV s’均较高，但均未达到统计学显著性。值得注意的是，OR值在时间点之间增加，表明随着出生后早期阶段的进展，收缩期速度的分离趋势加剧。在标准化后，这一趋势更加明显，OR值进一步上升并在两个时间点都达到统计学显著性。从绝对值到标准化值的OR值放大，以及从第一次扫描到第二次扫描的OR值变化，表明BPD组中的收缩期增强可能是RV对PVR增加的反应，即后负荷增加。

绝对TAPSE在两组之间没有显著差异，但在两次扫描后标准化到IVS长度后，BPD组的值较高。尽管绝对TAPSE值和标准化TAPSE值均未达到统计学显著性，但两个时间点OR方向的一致反转代表了潜在的生理学兴趣。TAPSE被认为是依赖于后负荷的RV纵向功能的指标，其值受PVR变化的影响[46]。我们的发现显示，有BPD和无BPD组之间的绝对TAPSE值与Neumann等人（2021）的结果相似，他们发现发展成BPD的早产儿的TAPSE较低[47]。然而，将TAPSE标准化到IVS长度后，BPD组在两个时间点的值均较高，这表明BPD组中绝对振幅减小的趋势可能是由于心脏尺寸较小所致，这与早产儿BPD早期发展过程中RV收缩功能代偿性增强的假设一致。在两个时间点，RV FAC两组之间没有显著差异。

在出生后早期阶段，随后发展成BPD的早产儿可能在中途暴露于上升的PVR，此时RV尚未出现明显衰竭。在这个代偿阶段，RV可能会产生超动力反应以维持心输出量，而根据更小的心脏尺寸进行标准化可能会掩盖这种代偿努力，单独的绝对值无法显示出来。标准化RV s’和标准化TAPSE的行为与这种解释一致，因为在标准化后，这两个指标在BPD组中显示出更高的值。这种对早期BPD相关升高的PVR的代偿性超动力RV反应也可能解释了在比较两组RV FAC时没有显著差异的原因，因为在这一早期适应阶段，整体RV功能指标可能仍然保持完好，从而限制了它们区分有无BPD婴儿的能力。因此，标准化RV s’、标准化TAPSE和RV FAC将被考虑作为构建早期BPD预测模型的候选指标。

组3：舒张期RV功能舒张期RV功能反映了心肌的松弛和充盈特性。舒张期RV功能的指标显示出复杂的模式，突显了标准化的潜在价值和心脏随时间适应的演变性质。早期舒张期组织速度（RV e’）在不同时间点表现出不同的模式。在第一次扫描时，BPD组的标准化RV e’较高，而绝对值没有统计学差异。这种升高可能反映了早期BPD中对肺血管血流动力学的代偿性收缩反应所导致的增强舒张期回弹。在第二次扫描时，尽管标准化RV e’在箱形图（图1C）中仍然较高，但差异不再具有统计学意义。这种差距的缩小可能反映了两个同时发生的过程：无BPD组的正常舒张期成熟，标准化e’从2.1上升到2.3；而BPD组的初始代偿性回弹减弱，标准化e’从2.5停滞在2.4，这可能是由于BPD发展过程中心肌成熟受损，或者可能是由于两组之间的前负荷不同。相比之下，第二次扫描时BPD组的绝对RV e’较低，强调了在解释舒张期功能时考虑心脏大小的潜在价值。TV E波反映了三尖瓣处的早期被动充盈[48]，显示出互补但不同的模式。绝对TV E速度在两个时间点之间没有差异；然而，标准化值在第二次扫描时BPD组较高。BPD组中标准化TV E速度的持续升高值得注意：它表明更高的充盈速度被驱入一个心肌松弛不再跟上的心室，这指向了较差的RV充盈特性。第二次扫描时BPD组观察到的更高标准化RV a’表明在心房收缩期间心肌运动更大。RV a’是TDI测量的心房收缩期间三尖瓣处的 myocardial velocity，作为心房对心室充盈的间接标志。更直接的测量是通过PW Doppler获得的TV A速度，它反映了心房收缩期间实际的血流量[48]。有趣的是，第二次扫描时BPD组的标准化TV A速度较高，提供了心房对RV充盈贡献增加的证实证据，而绝对TV A速度仅在第一次扫描时有所不同。E/e’比值估计了RV充盈压力，较高的比值表明充盈压力增加。在正常成熟的早产儿中，心肌速度随出生后年龄增加而增加，而E/e’比值降低，反映了舒张期功能的成熟[49]。该比值是从绝对值计算的，因为用相同的指标标准化分子和分母会抵消标准化的效果。然而，如上所述，单个组分的标准化值仍然具有信息价值。在本研究中，无BPD的早产儿遵循了正常成熟模式（E/e’比值从6.2变为5.3），而BPD组的E/e’比值上升（从6.5变为6.8）。虽然两组在第一次扫描时没有统计学差异，但第二次扫描时出现了差异，这可能反映了两组之间舒张期成熟轨迹的不同。生理学上，RV舒张期充盈取决于回弹、松弛和硬度；BPD组中较高的标准化RV s’预计会增强回弹并降低E/e’比值。相反的发现表明，松弛受损和硬度增加超过了回弹的好处，表明舒张期功能障碍可能比单独的E/e’比值所暗示的更为明显。RV e’/a’比值没有标准化，因为它是一个比值，进一步支持了舒张期成熟分化的趋势。在第一次扫描时，两组之间的e’/a’比值没有差异。然而，通过第二次扫描（Scan 2），出现了一个差异。无BPD组的e’/a’比率显示出正常的成熟增长（从0.60增加到0.83），这反映了从心房收缩依赖性充盈向早期舒张期放松主导性充盈的预期发育转变。相比之下，BPD组基本保持不变（从0.63增加到0.64），表明正常的舒张期成熟过程出现了故障。同样使用绝对测量的TV E/A比率在两个时间点上两组之间没有差异。两组都表现出A波主导的TV流入（E/A < 1），这与新生儿舒张期充盈的生理模式一致，即在这种情况下，心室顺应性受到限制，心房收缩对RV充盈的贡献比例比成熟心脏中的更大[50]。尽管如此，两组的轨迹仍有细微差别：无BPD组的TV E/A比率有轻微的成熟增长（从0.56增加到0.61），表明向放松主导性充盈的早期转变，而BPD组基本保持不变（从0.55增加到0.56）。虽然这种差异没有达到统计学显著性，但这一方向趋势与其他舒张期指标（如停滞的正常化RV e’和上升的E/e’比率）一致，共同表明在病情进展中的BPD婴儿存在舒张期成熟障碍[51,52]。虽然通常不将TV E波和A波速度以及TDI衍生的RV e’和a’与心脏大小的正常化进行比较[51]，但本研究的发现表明这种方法具有一定的价值。需要在更大规模的早产儿队列中对比评估正常化和绝对测量结果。

**第4组：右心室（RV）整体功能**
整体功能变量整合了收缩期和舒张期的表现，提供了对RV效率的全面评估。例如，RV射血时间（IVRT）延长可能表明舒张功能障碍，这可能是由于后负荷增加或心肌内在功能障碍所致。IVRT与心脏指数呈负相关，并已在肺动脉收缩压评估中得到验证[53]。两组之间的RV IVRT在两次扫描期间基本保持不变。BPD组IVRT的表观稳定性可能反映了两种相反的血流动力学力量的综合作用。一方面，如BPD组中停滞的正常化RV e’（从2.5增加到2.4）所显示的心肌舒张功能障碍会导致IVRT延长，因为心室需要更长时间才能将压力降至右心房压力以下并使TV打开。另一方面，BPD组中同时上升的右心房压力（如E/e’比率从6.5增加到6.8以及持续升高的TV A波速度）会通过增加心房侧的压力梯度促进TV更早打开，从而缩短IVRT[48,51]。换句话说，这两种相反的病理生理过程可能会相互抵消，导致IVRT看起来正常且稳定[48,51]。RV IVCT在两组之间也没有统计学差异，但两次扫描之间的轨迹有所不同。无BPD组的IVCT缩短（从47毫秒减少到31毫秒），这可能与出生后PVR的正常降低有关，降低了PV打开的压力阈值[54]。尽管PVR可能较高，但BPD组的IVCT在第一次扫描时较短（36毫秒），我们推测这反映了与RV s’和TAPSE等其他指标观察到的高动力性收缩反应一致的增加的RV压力生成速率。

**第5组：肺血管状态**
肺血管变量可以直接评估肺循环情况，这对BPD的病理生理学至关重要。升高的PVR和压力既是肺损伤的结果，也是其原因[24]。RV MPI是一种独特的超声心动图指标，它整合了RV功能的收缩期和舒张期成分，从而提供了与不断变化的肺血管负荷相关的全面血流动力学信息。其无创性质及其对肺动脉压力升高的敏感性使其成为早期检测和纵向评估新生儿肺血流动力学异常的潜在有用工具[55]。评估了几个潜在的肺血流动力学标志物。最早时间点的发现表明可能存在正在发展的肺血管疾病：BPD组的PAAT在第一次扫描时较短，RVET在两个时间点均降低。到第二次扫描时，两组的PAAT均有所增加，这与预期的出生后PVR下降一致，但组间差异不再显著，可能是由于BPD组的变异范围较大（四分位数区间IQR为47–85）。正如先前研究报道的那样，由于经常无法在早产儿中检测到反流喷射，峰值TR压力梯度的临床实用性受到了限制[24,56]；在本研究中，只有一小部分扫描可以获得完整的TR频谱包络，大多数部分包络产生的TR信号速度较低。因此，由于完整频谱包络的获取率较低，TR峰值梯度未被纳入统计分析。基于这一观察，本研究中完整TR喷射包络的获取率与先前在早产儿群体中的报告结果一致，特别是Seo和Choi对具有和不具有BPD的早产儿混合群体中的报告[57]。这反映了在极早产儿中基于TR的肺压力估计的一个公认局限性，即心脏尺寸较小和时常缺乏足够的反流喷射限制了多普勒检测[24]。这些发现表明，在极早产儿中获取完整TR频谱包络的可行性需要在更大的多中心队列中进行前瞻性评估，才能考虑将基于TR的测量方法纳入临床适用的BPD预测模型。鉴于这些可行性限制，不依赖于TR喷射的超声心动图指标变得尤为重要。

**第6组：动脉导管未闭（PDA）的评估**
PDA在新生儿的心肺血流动力学中起着重要作用。持续的PDA会导致肺过度灌注和肺损伤[24,68]。在我们的队列中检查的多个PDA相关变量中，发现了一些模式。在第一次扫描时，BPD组的PDA绝对直径更大，标准化PDA直径也更大，LPA舒张期速度也更高。到第二次扫描时，标准化PDA直径仍然是一个重要指标，此时LA:Ao比率成为一个新的标志物，而LPA舒张期速度在两组之间不再有差异。PDA舒张期速度和MV E/A比率在两个时间点上没有差异。个别PDA相关变量在不同时间点上的显著性变化可能表明了导管分流的不断发展的血流动力学后果。例如，LA:Ao比率在第二次扫描时成为一个潜在标志物，这与由于累积的容量负荷导致的左心房逐渐扩张一致，因为持续的左向右分流引起的持续肺过度灌注在出生后第一周末开始表现为可测量的心腔重构。然而，将多个单独的PDA相关超声心动图变量纳入BPD预测模型可能会导致多重共线性和模型不稳定[69]。已经开发了PDA严重程度评分系统来解决这一问题，将这些多普勒指标整合为一个数值[70,71,72,73]。然而，评分系统的选择需要谨慎考虑。在我们的研究中，所有在两个时间点都具有逆向ACA舒张血流的早产儿都发展为BPD（第一次扫描：n = 3；第二次扫描：n = 4），这表明这种脑部舒张期血流盗用的标志物识别出了血流动力学影响最严重的导管分流亚组。尽管如此，现代PDA评分系统并未将ACA舒张血流作为一个单独的变量纳入其中[70,71,72,73]。尽管正式的基于脑灌注的PDA（cPDA）评分提议超出了本可行性研究的范围，并且受到样本量有限的限制，但BPD在具有逆向ACA血流的早产儿中的发生提出了一个问题：即是否应该在未来的PDA严重程度评估中包括脑灌注标志物，这应该基于临床相关性而非统计显著性。ACA舒张血流的逆向流动直接证明了脑部血流盗用现象：即在舒张期血液通过低阻力导管路径被分流到大脑之外[74,75,76]。由于定量指标（如阻力指数）在统计分析中的相关性不一致[77,78]，对ACA血流方向（正向、缺失或逆向）的定性评估提供了可在床边立即解释的临床信息。同样，基于舒张期末IVS长度对PDA直径进行标准化的提议也是基于临床推理，考虑到不同心脏尺寸的婴儿中导管大小的血流差异所带来的不同血流动力学影响[79]。尽管在这一队列中，绝对的PDA直径与BPD显示出强烈的统计关联，但标准化测量提供了一种更符合生理学意义的评估方法，该方法考虑到了个体差异，这一原则在儿科超声心动图中越来越受到认可[79,80]。此外，早产儿的心脏尺寸与胎龄和胎龄相应的体型密切相关[81,82]，使得心脏结构成为一种合适的生理学比较指标。相比之下，一些现有的PDA评分系统采用的身体重量标准化方法[72,73]在这个群体中存在局限性，尤其是在出生后早期阶段，极早早产儿的细胞外液腔会发生生理性收缩，导致出生后第一周内体重出现显著波动[83,84]。而且，如果使用出生体重作为标准化指标，可能无法准确反映宫内生长异常的婴儿的心脏尺寸；生长受限的早产儿在以体重为指标时表现出相对的心脏肥大和左心室输出量增加[85,86]，而大于胎龄的婴儿可能由于脂肪堆积而出现体重与心脏大小之间的不一致[87]。因此，未来的研究需要评估基于心脏大小的标准化方法是否与目前使用的方法（如基于体重的标准化方法）在有效性上具有可比性或更优。

**集体总结：**识别出潜在的超声心动图和临床变量是为BPD预测模型选择变量的基础步骤。未来的工作将集中在开发一个早期BPD预测模型上，该模型整合了反映BPD多方面病理生理学的关键标志物；这种方法旨在实现风险分层，并及早识别出最需要预防性或针对性治疗策略的早产儿。此外，在适用的情况下，使用标准化而非绝对的超声心动图测量结果有助于揭示有无BPD的早产儿之间的病理生理学差异。这样的早期风险分层还将使高风险早产儿能够被选入急需的干预研究中，以评估新的治疗方法[88,89]。这样做将提高未来研究的效率，减少低风险婴儿接触实验性干预的机会，并加速有前景的治疗方法转化为临床实践。

**4.2 强点**
这项研究有几个优点：首先，通过在两个时间点对右心室（RV）收缩期、舒张期和整体功能领域以及肺血管状态变量进行早期超声心动图谱型分析，提供了比仅关注单一领域或单一时间点的研究更详细的出生后早期血流动力学特征。其次，连续设计允许进行轨迹分析而不仅仅是横断面比较，从而揭示出具有临床意义的模式，如不同的成熟过程。第三，将超声心动图指标标准化到心脏大小，并同时报告绝对值和标准化值，增加了透明度。最后，同一队列中使用的双RV-MPI方法（PW和TDI）揭示了在单独使用任一方法时无法发现的、关于后负荷升高与心肌代偿功能保持之间的生理学信息。

**4.3 局限性**
这项研究的局限性如下：首先，这是一项单中心可行性研究，样本量较小（n = 40）。其次，没有收集关于PDA治疗及出生后皮质类固醇治疗使用情况的数据，限制了调整这些潜在混杂因素的能力。第三，PDA的存在伴随着不同的血流动力学意义，这使得难以将RV和肺血管的变化完全归因于肺血管疾病本身。第四，PAAT和TR峰梯度是肺血流动力学的替代标志物，但缺乏侵入性导管检查的验证，尽管目前尚不清楚更大规模试验中TR峰梯度的获取率。最后，所有NPE扫描均由同一操作者完成，这虽然保证了内部一致性，但限制了观察者间重复性和在其他中心的普遍适用性。

**5. 结论**
这项研究支持将临床和超声心动图变量作为构建早期BPD预测模型的候选指标。这些领域为BPD风险分层提供了全面而实用的方法基础。需要在更大样本队列中进行模型开发和验证，以确定哪些单独或组合的变量能够提供最佳的临床应用预测准确性。