基于单中心回顾性分析的地中海地区儿童通道病发病率和患病率的估计 Alena Bagkaki, John Papagiannis, Aris Anastasakis, Fragiskos Parthenakis, Gregory Chlouverakis, Emmanuil Galanakis, Ioannis Germanakis

《Children》：Estimation of Incidence and Prevalence of Pediatric Channelopathies in a Mediterranean Population Based on a Single-Center, Retrospective Analysis Alena Bagkaki, John Papagiannis, Aris Anastasakis, Fragiskos Parthenakis, Gregory Chlouverakis, Emmanuil Galanakis and Ioannis Germanakis

　　**亮点**

**主要发现了什么？**
- 长QT综合征是最主要的通道病；
- 在一半的病例中，受影响的儿童是家族中的首例确诊病例；
- 当进行基因检测时，77%的检测结果呈阳性；
- 地中海岛屿克里特岛上的儿童通道病的流行病学情况与文献报道的情况相似，存在区域性的高发聚集。

**主要发现的意义是什么？**
- 对儿童进行通道病筛查有助于更早地发现受影响的家庭；
- 了解特定人群的流行病学特点有助于更好地设计大规模的儿童筛查项目。

**摘要**

**背景：**
通道病是一组罕见的遗传性心脏疾病，与危及生命的心律失常有关。我们对儿童时期这些疾病的了解仍然有限。本研究的目的是评估地中海岛屿克里特岛上儿童通道病的流行病学情况。

**方法：**
对2002年至2025年间在地区三级儿科心脏病科接受治疗的18岁以下儿童进行了回顾性研究，这些儿童符合特定疾病的诊断标准。

**结果：**
共纳入43名儿童（32个家庭），平均年发病率为1.43例（95%置信区间：1.03–1.92例），累计患病率为每10万名儿童中有31.1例（95%置信区间：22.1–42.5例），且存在显著的地域性发病率差异。长QT综合征（n = 38例）是最主要的类型；罕见病例还包括布鲁加达综合征（n = 3例）和儿茶酚胺多态性心动过速（n = 2例）。诊断依据包括症状表现（n = 15例，35%），无症状患者（n = 28例，65%）则通过家族筛查（n = 22例，51%）或参赛前筛查（n = 6例，14%）被发现。在43例中，有21例（49%）的患儿是家庭中的首例确诊病例。43例通道病患者中有35例（81%）接受了基因检测，其中33例（77%）检测结果呈阳性，具体如下：LQT2基因型30例（79%），LQT1基因型10例（26%），LQT3基因型1例（3%），LQT5基因型2例（5%）。

**结论：**
克里特岛上儿童通道病的发病率与文献报道的情况相当，但存在区域性高发聚集。需要进一步研究以了解区域或种族差异，并为大规模筛查项目的设计提供依据。在43例病例中，有16例（37%）的报告了受影响父母的概率（其中母亲8例，父亲8例），有7例（16%）的报告了受影响同胞的概率。8例（18%）的病例有突发心脏死亡（SCD）的阳性病史，所有病例均发生在二级亲属中。

遗传评估：在43例通道病病例中，有35例（81%）进行了基因检测，其中33例（77%）检测结果为阳性。

家族级筛查：在确诊家族成员后，共对62名儿童（对应28个家庭）进行了评估，以排除儿童通道病的存在。通过家族级筛查，共有22名儿童（对应18个家庭）被诊断出患有通道病，占被评估儿童的35%（以及相应家庭的64%）。在进行家族级筛查的62名儿童中，有36名（58%）接受了基因检测，其中21名（34%）检测结果为阳性。

通道病类型：
(A) 长QT综合征（LQTS）是最常见的儿童通道病，共记录了38例。平均年发病率估计为每100,000名儿童中有1.26例（95%置信区间：0.9–1.7例），而到2025年的累计患病率估计为每100,000名儿童中有30.3例（95%置信区间：21.4–41.6例）。性别分布为：男孩15例（40%），女孩23例（60%）。诊断平均年龄为7.1岁（范围0.1–15岁）。在38名LQTS患者中，有30名（79%）接受了基因检测。在KCNQ1、KCNH2、SCN5A和KCNE1等与LQTS相关的基因中发现了致病性变异，因此确定了以下四种LQTS基因型：LQT1 10例（26%），LQT2 15例（39%），LQT3 1例（3%），LQT5 2例（5%）。在5例（13%）患者中，诊断在生命的第一年内确立，其中2例（5%）具有严重的临床表现（记录有症状性的尖端扭转型室性心动过速发作或反复的晕厥发作）。

(B) 布鲁加达综合征（Brugada syndrome）：未记录到任何有症状的患者；有3例无症状但基因检测呈阳性的儿童，他们在家族级筛查中被发现，其症状性父母携带已知的布鲁加达综合征基因（SCN5A和KCNJ8）的致病性变异。初次评估时的平均年龄为8岁（范围5–10岁），平均随访时间为6年。在所有接受随访的儿童的ECG记录中均未出现自发的布鲁加达1型模式。

(C) CPVT（Childhood Pelvic Ventricular Tachycardia）：共记录了2例CPVT病例。1例有症状的病例是在一次有症状的双方向室性心动过速发作后被诊断出来的（RYR2基因）。1例无症状的病例是在家族性心肌病基因筛查中发现的RYR2基因的致病性变异。

(D) 未记录到SQT综合征（Short QT Syndrome）病例。

治疗：根据现行指南，建议避免使用延长QT间期的药物并禁止参加体育运动[35,36]。LQT患者的药物治疗根据基因型进行（当基因型已知时），包括β受体阻滞剂，以及LQT3患者的钠通道阻滞剂（Mexiletine）[37]。2例（5%）患者（LQTS和CPVT）需要复杂的治疗管理，包括抗心律失常治疗和外科治疗方法（左侧或双侧交感神经去神经化），随后进行ICD植入。无症状的布鲁加达综合征儿童未接受任何治疗。有症状的CPVT患者接受了额外的β受体阻滞剂治疗[15]。

讨论：
地中海地区许多遗传性疾病的患病率较高[13]。我们的研究小组记录了克里特岛（Mediterranean island of Crete）儿童心肌病的患病率增加[14]。据我们所知，这是首次报告东南地中海地区儿童通道病流行病学的研究。克里特岛上儿童通道病的年平均发病率为每100,000名儿童中有1.43例。通道病和LQTS的患病率分别为每100,000名儿童中有31.3例和30.3例（<18岁）。
长QT综合征是最常见的通道病[3,38,39]，也是唯一一种由于意大利[2,31]和日本[32]的新生儿和婴儿大规模流行病学研究以及日本[11,34]的儿童研究而对其患病率有明确报告的通道病。意大利新生儿期LQTS的患病率估计为每100,000名中有38–42例[2,31]，日本则为每100,000名中有23.3例[32]，相当于每2000–2500名儿童中有1例。我们强调，我们的研究队列的年龄组以及用于得出估计的方法与仅基于新生儿和婴儿筛查的结果有很大不同。
日本在校儿童大规模系统筛查的结果与本研究的结果更为相似。Yoshinaga等人[11]报告6–12岁年龄组的LQTS患病率为每100,000名儿童中有30–93例，而Hayashi等人[34]的研究中这一年龄组的LQTS患病率为每100,000名儿童中有37.6例。在本研究中，LQTS的估计患病率为每100,000名儿童中有30.3例，相当于每3300名儿童中有1例。比较这些数据时应谨慎，因为本研究的数据不仅仅基于大规模儿科人群筛查的结果。在我们的研究中，只有少数小学儿童（944名）接受了筛查，且仅确诊了1例LQT综合征[17]。
本研究中女孩略占多数（60%），这与日本[11]和荷兰[40]的研究结果一致。通道病按年龄分布的情况与文献中报告的儿童LQTS病例的分布相符。在本研究中，13%的病例在生命的第一年内被诊断出来，并伴有严重的临床症状，这与已发表的数据一致[41,42]。婴儿期和学龄前期的LQTS诊断分布大致相同。一些作者认为小学生年龄是基于12导联ECG记录实施筛查计划的最佳年龄[11,34]，而其他作者则倾向于在婴儿期早期发现LQTS[2,43,44]。
本研究记录了LQTS病例的地区差异。克里特岛中西部地区的发病率较高，这可能是偶然现象，但也可能是由于这些地区的居民相对孤立于岛屿更广泛的人口所致。鉴于可能存在携带特定家族“私人”基因突变的携带者，这一点应在未来的研究中进一步调查[45,46]。
本研究中报告的儿童LQTS病例在诊断时要么有症状，要么是在家族级筛查或参与筛查前的程序中无症状儿童中被诊断出来。近三分之二的LQT患者在诊断时无症状。针对性的家族筛查和运动前筛查有助于我们人群中通道病的诊断，这与以往的研究结果相似[47,48]。无论是否出现症状，对所有家庭成员进行筛查，并将筛查范围扩展到二级或三级亲属，可以显著提高筛查的有效性。在我们的研究中，包括临床检查、超声心动图和针对性基因检测的家族级筛查成为识别近一半受影响儿童的有效方法。一项全国性的丹麦研究证实，家庭筛查在LQTS早期诊断中的高检出率，其中发现了90个家庭中的228名受影响的亲属（儿童和成人）[47]。
尽管并非所有病例都接受了基因检测评估，但DNA分析已成为每位患者诊断评估的不可或缺的一部分。在我们的研究中，81%的儿童接受了基因检测，其中77%的结果为阳性。据报道，在LQTS病例中，基因检测的阳性率为75–80%[24,49]，在CPVT病例中为66%[26]，而在布鲁加达综合征病例中仅为25–30%[27,28]。本研究中基因检测的诊断检出率（在接受基因检测的病例中阳性诊断）与其他研究报道的数据接近[8]。在我们的研究中，LQT2是最常见的基因型（39%）。在罗切斯特LQTS登记系统中，LQT1占主导地位（46% vs. 本研究的26%），其次是LQT2（42% vs. 39%），LQT3是最少见的类型（12% vs. 3%）[50]。在意大利LQTS登记系统中，LQT1也占主导地位（56%），其次是LQT2（32%）和LQT3（12%）[51]。克里特岛儿童LQT2的普遍性可能反映了儿童LQTS流行病学的地理差异[4]。
本研究中发现了2例CPVT病例。CPVT是一种罕见的、高度恶性的通道病。国际数据库中记录的CPVT病例数量有限，证实了其罕见性[26,52]。CPVT患者常表现为运动或情绪诱发的室性心动过速，导致晕厥或心脏骤停。心脏结构正常，静息时的ECG没有特征性改变。
与成人相比，布鲁加达综合征在年轻患者中较为罕见，其在儿童和青少年中的患病率尚不明确[27]。布鲁加达综合征的相关症状包括昏厥、晕厥或发热情况下的癫痫发作[27]。在我们的研究中，没有记录到任何有症状的儿童布鲁加达综合征病例，但提供了专业中心对基因检测阳性儿童的系统性随访信息[53,54]。
报告的儿童短QT综合征病例极为罕见[55]，与我们的研究结果一致，即未发现任何患者。
本研究的结果应在其局限性范围内看待。我们的研究基于现有医疗记录的回顾性分析，而大多数同类研究则是基于大规模ECG筛查项目的横断面研究。基于新生儿和/或学校筛查的患病率估计（见表3）可能与本研究的结果不直接可比。本研究是对24年医疗记录的回顾性研究，包括有症状病例、家族级筛查以及通过初步的小学筛查项目发现的儿童。基于新生儿和婴儿筛查的患病率估计可能与本研究的年龄范围不同，后者包括所有18岁以下的儿童。因此，不能排除个别病例未被记录的可能性，也不能排除参考人群中仍有未被发现的病例。
我们的小儿心脏病学部门是岛上唯一提供小儿心脏病学服务的机构，为从胎儿期到青春期的儿童提供非侵入性诊断和治疗。岛上有一些私人小儿心脏病学诊所，主要负责儿童的运动前筛查，而基本服务则由成人心脏病学家在四个国家卫生系统的地区医院提供。鉴于区域小儿心脏病学中心是克里特岛上所有小儿心血管疾病患者的唯一转诊中心，因此有症状的婴儿或怀疑患有通道病的儿童很可能会被转诊到该中心进行评估和随访监测。尽管与上述所有机构都有良好的合作，但仍不能排除少数家庭可能直接寻求其他地方的建议和护理（登记偏差）。在我们的研究中，不能排除所属家族中尚未发现的无症状LQT儿童患者被低估的可能性。
在本研究和以前的研究中，“发病率”一词（用于家族级筛查时）可能更准确地表达为“年化诊断发病率”，因为生物学发病率（实际在出生时捕获）与“诊断”发病率不同。
基因检测是所有家族性心血管疾病诊断程序的重要组成部分。然而，基因检测的可用性受到财务限制，而将阳性结果解读为VUS或意义不明的突变需要最新的信息和适当的咨询[23]。在我们的研究中，大多数符合阳性诊断标准的患者在接受基因检测时显示出致病性或可能致病的突变。结论：根据这项单中心回顾性分析，克里特岛（地中海岛屿）儿童通道性心律失常的发病率似乎与已发表的研究报告中的数据相当。需要进一步开展全人群范围内的新生儿、婴儿或学校筛查，以更准确地估算儿童通道性心律失常的患病率和发病率，并检测是否存在地区或种族差异。