综述：极低低密度脂蛋白胆固醇（Very Low LDL-Cholesterol）的安全性：十大常见问题、误解及基于证据的澄清

《Atherosclerosis》：Safety of Very Low LDL-Cholesterol: Ten Common Concerns, Misconceptions, and Evidence-Based Clarifications

　　卢兹·克莱门西亚·扎拉特-科雷亚（Luz Clemencia Zárate-Correa）| 安赫尔·加西亚-佩尼亚（ángel García-Pe?a）| 塞尔吉奥·埃曼努埃尔·凯泽（Sergio Emanuel Kaiser）| 卡洛斯·A·阿吉拉尔-萨利纳斯（Carlos A. Aguilar-Salinas）| 麦克西玛·门德斯-卡斯蒂略（Máxima Mendez-Castillo）|鲁帕·梅塔（Roopa Mehta）| 西妮娅·M·瓦莱里奥（Cynthia M. Valerio）| 罗德里戈·O·莫雷拉（Rodrigo O. Moreira）| 莱昂纳多·G·曼西利亚斯-阿达梅（Leonardo G. Mancillas-Adame）| 约瑟·安东尼奥·塞蒂纳·坎托（José Antonio Cetina Canto）| 胡安·何塞·帕塞罗（Juan José Parcero）| 西梅娜·雷耶斯（Ximena Reyes）| 梅拉尔·凯伊克乔卢（Meral Kayikcioglu）| 亚历山德罗斯·D·泽莱皮斯（Alexandros D. Tselepis）| 劳拉·施赖尔（Laura Schreier）| 巴勃罗·科拉尔（Pablo Corral）

**摘要**

**背景与目标**
当代指南，包括2025年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的更新版本，建议对某些高风险患者设定更低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标。这引发了人们对实现极低LDL-C的安全性担忧，尤其是在晚年通过药物治疗而非终生基因效应达成这些目标的情况下。本文旨在综合高级证据，探讨与极低和超低LDL-C水平相关的常见问题及误解。

**方法**
通过对降低LDL-C强度相关证据的叙述性回顾，评估了所达到的LDL-C水平与认知衰退、癌症、出血性中风、糖尿病、白内障、激素效应和肌肉症状等后果之间的关联。研究方法包括流行病学研究、孟德尔随机化分析、随机对照试验（RCTs）和荟萃分析。

**结果**
在多种人群中，RCTs和荟萃分析并未表明，即使是在极低的LDL-C水平下，降低LDL-C强度也会增加认知障碍、癌症、白内障、脑内出血或具有临床意义的激素功能障碍的风险。需要关注两个安全问题：他汀类药物引起的血糖异常/新发糖尿病和肌肉相关症状。血糖异常/新发糖尿病的绝对风险较低，主要发生在基线血糖风险较高的人群中；而肌肉症状可能出现在不同患者群体中。这两种情况都应与主要动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的显著减少相权衡。对于针对前蛋白转化酶丝氨酸蛋白酶/凯斯明9型（PCSK9）的靶向治疗，随机结果试验并未显示出临床意义上的糖尿病或肌肉毒性增加，尽管有基因研究表明可能存在代谢影响。

**结论**
对于ASCVD风险较高的特定患者，实现极低LDL-C水平是有益的，因为存在心血管保护的证据，且没有一致的证据表明会造成重大危害。明确的LDL-C定义（阈值/目标）、透明的风险和收益沟通以及共同决策机制对于纠正错误信息、减少治疗惰性以及提高对指南指导的脂质管理依从性至关重要。

**引言**
降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是预防动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。来自随机对照试验（RCTs）、遗传学研究和荟萃分析的可靠证据一致表明，LDL-C的绝对降低幅度与ASCVD风险的减少幅度成正比。重要的是，这些数据并不支持存在一个临界阈值，低于该阈值后进一步降低LDL-C就不再具有心血管保护作用。因此，降低LDL-C的疗法能有效降低其水平，并且越早达到更低水平并持续维持，越能显著减少ASCVD事件的发生。

**引言（续）**
反映这一证据的当代国际指南现在推荐对高风险和极高风险人群设定更为积极的LDL-C目标。2025年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的指南更新强调了基于风险的方法，提倡设定极低LDL-C目标以最大化长期心血管风险的降低。这一指南推荐的变化重新引发了关于通过药物干预达到远低于历史目标的LDL-C水平的安全性的讨论。

**非常低的LDL-C水平**
极低的LDL-C水平可能通过不同的生物学机制产生。例如，由于PCSK9或载脂蛋白B（APOB）的功能丧失或截断变异导致的终生性遗传性低胆固醇血症，其特征是从出生起就持续暴露于低LDL-C环境中，并且与显著的冠状动脉疾病保护作用相关。相比之下，通过药物治疗实现的LDL-C降低通常发生在较晚的年龄，并在较短的时间内完成。这些不同背景下的安全性是否相同，一直是临床医生和患者关注的焦点。遗传性疾病如无β脂蛋白血症和家族性低β脂蛋白血症进一步说明了在解读极低LDL-C水平安全性时生物学背景的重要性。无β脂蛋白血症主要由微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）的双等位基因变异引起，其特征是几乎不存在含APOB的脂蛋白、脂肪吸收不良、生长迟缓以及主要由脂溶性维生素（尤其是维生素A和E）缺乏引起的进行性神经和眼部并发症。家族性低β脂蛋白血症通常由于APOB的截断变异导致，其特征是从出生起LDL-C持续较低，可能伴有肝脏脂肪变性及不同程度的脂溶性维生素缺乏。这些终生遗传性疾病与降低LDL-C的疗法有根本区别，后者不会复制严重的遗传性APOB疾病中的肠道脂质运输缺陷或系统代谢后果。

**罕见病例**
有报道指出极端的PCSK9缺乏病例，这些患者的LDL-C水平低至约15 mg/dL（0.39 mmol/L），且没有明显的不良临床表现。尽管这些观察结果极为罕见，但可能存在生存者偏差。然而，这些遗传模型为持续维持极低LDL-C水平的生物学安全性提供了有力支持，并且患者能够良好耐受。重要的是，使用PCSK9抑制剂的随机心血管结果试验在任何相当低的LDL-C水平下均未发现安全问题，这支持了这些观察结果的临床相关性。

**持续存在的担忧与误解**
尽管有大量证据，但对于实现极低或极低LDL-C水平的潜在不良影响仍存在持续的担忧和误解。这些担忧在 healthcare 专业人员和患者中引起了不确定性，导致了治疗惰性和对降低LDL-C疗法的犹豫。一项丹麦的全国性研究提供了关于错误信息现实影响的显著例子：研究者发现，接触负面媒体报道与他汀类药物相关的信息与提前停药显著相关。在674,000名40岁及以上的参与者中，提前停药的人心肌梗死风险增加了26%，心血管死亡风险增加了18%。这一效应部分是由负面媒体报道引起的，无论患者的临床需求如何都会影响其行为。这些发现强调了积极纠正关于降低LDL-C安全性的误解的重要性，并再次证实维持低LDL-C水平不仅安全，而且对预防心血管疾病至关重要。

**最新的大规模研究证据**
最近的大规模随机、双盲他汀类药物试验综述表明，许多患者报告的症状其实与他汀类药物无关，这凸显了安慰剂效应的重要性，以及进行结构化评估和再挑战策略的必要性。一项来自胆固醇治疗试验者合作组织（Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）的个体参与者荟萃分析系统评估了与他汀类药物治疗相关的各种不良影响，结果显示除肌肉症状、糖尿病和肝酶异常小幅增加外，没有发现与认知障碍、性功能障碍、肾损伤、癌症或其他常见不良结果之间的因果关联。

**本文综述**
本文对最佳可用的流行病学、遗传学和随机证据进行了叙述性回顾，探讨了与实现低和极低LDL-C水平相关的十个常见问题、一些误解以及其他真实存在的风险。我们的目标是将潜在的不良反应置于适当的临床背景下，支持对ASCVD风险较高的患者进行基于指南的知情脂质管理。

**定义与分类**
为了清晰和一致性，我们根据当代指南的建议以及随机试验和观察性研究中报告的LDL-C范围来定义不同的LDL-C水平（表1）。在此背景下，低LDL-C指的是低于70 mg/dL（<1.8 mmol/L）的水平；而非常低LDL-C指指南推荐的低于55 mg/dL（<1.4 mmol/L）的治疗目标。极端低和超低LDL-C这两个术语用于描述历史上在临床和研究环境中引发安全关注的逐渐降低的LDL-C范围，而不是推荐的治疗目标。

**术语差异**
在不同的大型结果试验中，术语的使用存在差异。在ODYSSEY OUTCOMES试验中，连续的LDL-C值低于15 mg/dL（<0.39 mmol/L）在操作上被归类为“非常低”，这反映了试验设计时的理论安全担忧，而非基于指南的治疗目标。在FOURIER试验中，低于20 mg/dL（<0.5 mmol/L）的LDL-C水平被定义为最低预定类别，探索性分析扩展到了<15 mg/dL的范围。

**材料与方法**
本文是对实现极低LDL-C水平的临床、遗传学和流行病学证据的叙述性回顾。搜索了2000年至2024年间发表在PubMed和Scopus上的英文研究，关键词包括“LDL胆固醇”、“PCSK9抑制剂”、“脂质降低疗法”、“非常低LDL”、“他汀类药物”、“糖尿病”、“认知”、“癌症”、“出血性中风”和“肌病”。

**结论**
大量证据支持在ASCVD风险较高的个体中实现低和极低LDL-C水平的安全性和有效性。虽然某些不良反应（如他汀类药物引起的糖尿病和肌肉症状）确实存在，但其绝对风险通常较低，并且被ASCVD事件的显著减少所抵消。重要的是，大多数与极低LDL-C水平相关的安全担忧并未得到随机试验数据、遗传学证据或荟萃分析的支持。

**作者贡献**
卢兹·克莱门西亚·扎拉特-科雷亚（Luz Clemencia Zárate-Correa）：概念构思、作者团队协调、文献搜索与回顾、数据解释、手稿撰写；整合合作者的意见；参考文献管理；以及手稿修订/编辑。
巴勃罗·科拉尔（Pablo Corral）：资深作者；监督、概念指导、对手稿重要内容的严格审阅；证据综合；以及临床意义的完善。
劳拉·施赖尔（Laura Schreier）和安赫尔·加西亚-佩尼亚（ángel García-Pe?a）：概念构思。

**财务支持**
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

**利益冲突声明**
卢兹·克莱门西亚·扎拉特-科雷亚报告称，她因讲座、演讲、参与演讲团、撰写手稿或教育活动而从诺华（Novartis）、安进（Amgen）、赛诺菲（Sanofi）、凯西（Chiesi）、阿迪乌姆（Adium）和西拉内斯（Silanes）获得了报酬或感谢；她还获得了诺华、安进和阿迪乌姆提供的会议出席和/或旅行支持；她还参与了诺华的数据安全监测委员会或顾问委员会。
安赫尔·加西亚-佩尼亚（Angel García Pe?a）报告称，他因讲座、演讲等活动获得了报酬或感谢。

**致谢**
作者们是欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的成员，感谢该学会在推进脂质研究和心血管预防方面的科学领导和贡献。特别感谢现任EAS国家协会委员会主席梅拉尔·凯伊克乔卢（Meral Kayikcioglu）的指导和贡献； également 感谢前任EAS国家协会委员会主席阿尔贝托·赞邦（Alberto Zambon）的支持。