综述：控制肌肉量的关键激素：肌细胞因子

《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》：Key hormones for the control of muscle mass: myokines

　　郝顾|埃尔克·阿尔布雷希特|邓子俊|斯特芬·马克
德国杜默斯特夫，威廉-斯塔尔大街2号，农场动物生物学研究所（FBN），邮编18196

**摘要**
骨骼肌是一种活跃的代谢组织，其健康对于维持生活质量至关重要。在肌肉收缩过程中，骨骼肌细胞会分泌多种称为肌肽（myokines）的蛋白质，这些蛋白质参与肌肉的自身调节，并调控其他组织和器官的结构与代谢。研究发现，肌肽能够调节骨骼肌的葡萄糖和脂质代谢、蛋白质的合成与分解以及肌肉再生，在维持肌肉质量和保护肌肉代谢稳态、缓解肌肉萎缩方面发挥着关键作用。本文总结了经典肌肽的各种生物学功能，特别关注其在维持肌肉质量和功能中的作用，这有助于我们理解肌肽对骨骼肌生理和病理的影响。

**引言**
骨骼肌作为一种内分泌器官，会分泌多种生物活性分子。Pedersen等人首次提出了“肌肽”这一术语，用来指代所有由肌纤维表达、产生并释放的因子。肌肽通过自身分泌机制调节肌肉自身的代谢活动，并通过旁分泌和内分泌途径参与肝脏、胰腺和脂肪组织等器官的代谢调节。骨骼肌具有很强的可塑性，其代谢功能能够快速适应不同的运动强度、营养状况和激素水平。因此，它能够通过动态调节葡萄糖稳态和脂质代谢等生物过程来应对增加的需求或营养条件的变化。肌肽的自身分泌机制使骨骼肌能够控制自身的生长、发育和再生过程。运动可促使骨骼肌在细胞间隙或血液中产生和释放肌肽，表明运动不仅能够调节肌肉自身的代谢稳态，还能影响其他组织和器官。然而，非活跃的肌细胞也会在基础细胞信号传导过程中产生肌肽。研究表明，肌肽在肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢紊乱中起着重要作用，强调了肌肉质量与人类健康之间的密切关系。运动诱导的肌肽能够增加骨骼肌质量和代谢能力，从而预防和治疗多种与肌肉相关的疾病。然而，慢性炎症、代谢紊乱以及衰老等状况会影响肌细胞的正常代谢功能，导致肌肉萎缩和肌肉减少（sarcopenia），进而降低肌肉质量和功能。随着年龄的增长和慢性疾病的发病，骨骼肌的结构和代谢会发生变化，如肌生成减少、肌纤维类型组成改变、脂肪浸润和炎症，这些变化都会导致肌肉丢失。尽管如此，肌肽在一定程度上可以对抗这些过程，缓解由肌肉减少和恶病质等疾病引起的肌肉萎缩和损失。因此，研究肌肽的功能和靶点对于开发改善肌肉健康和治疗肌肉疾病的策略至关重要。

**肌肽对肌肉代谢和肌细胞生长的影响**
由于大多数肌肽是在运动期间肌肉收缩时分泌的，且运动对肌肉健康有益，许多研究发现肌肽通过自身分泌途径参与肌肉能量的代谢。以下总结了几种肌肽在肌肉代谢中的作用：

**白细胞介素-6（IL-6）家族**
IL-6家族中的一些细胞因子被归类为肌肽，包括IL-6本身、白血病抑制因子（LIF）和心肌营养因子1（CLCF1）。运动后，骨骼肌会将IL-6释放到血液中。Kistner等人指出，IL-6在肌肉组织中充当能量传感器，协调运动状态和疾病状态下的能量分配。此外，IL-6还参与多种信号通路的激活，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）和Janus激酶（JAK）-信号转导子和转录激活因子（STAT）通路。研究表明，25 ng/ml的IL-6可以促进人类骨骼肌肌管中的葡萄糖摄取和代谢，并通过AMPK通路增强脂质氧化。轻度运动可使肌肉微环境中的IL-6浓度升高至>2.0 ng/ml，而循环中的IL-6浓度（<10 pg/ml）没有显著变化。Wolsk等人进行的临床试验发现，持续4小时输注重组人IL-6以维持血浆IL-6浓度在40 pg/ml时，虽然不会影响葡萄糖代谢，但能促进脂肪酸氧化。急性IL-6处理可以以剂量依赖的方式通过PI3K-AKT-mTOR通路诱导C2C12肌管中的蛋白质合成。也有研究发现，IL-6会导致人类骨骼肌中的蛋白质合成减少，蛋白质周转率降低50%。IL-6转基因小鼠通过增强溶酶体组织蛋白酶的活性导致肌肉萎缩。在细胞水平上，IL-6通过激活溶酶体蛋白水解途径诱导蛋白质降解。

**LIF**
LIF已被证明可以通过PI3K/mTORC2/Akt通路促进骨骼肌中的葡萄糖摄取，但不会改变骨骼肌中棕榈酸的氧化。与IL-6类似，LIF刺激也能促进肌管中的蛋白质合成。CLCF1是一种新型肌肽，在运动后老年人和年轻人的骨骼肌中表达增加。Kang等人发现，CLCF1可增强肌肉细胞的葡萄糖摄取，改善葡萄糖耐受性，并促进骨骼肌中的糖酵解，表明CLCF1可能改善骨骼肌的代谢功能。

**C1q/TNF相关蛋白**
C1q/TNF相关蛋白15（CTRP15）在小鼠中也被称为红细胞生成素或肌连蛋白（myonectin）。Seldin等人首次发现其在骨骼肌中的主要表达和分泌，运动是其促进因素。肌连蛋白通过内分泌机制调节其他组织和器官中的血糖稳态和能量代谢。禁食会降低小鼠骨骼肌中的肌连蛋白表达，而重新喂食则会增加骨骼肌和循环中的肌连蛋白表达。葡萄糖和脂质也能刺激肌肉细胞中的肌连蛋白表达。CTRP9主要在骨骼肌、脂肪组织和心脏中表达，其转基因小鼠可激活AMPK信号通路，增加骨骼肌中的线粒体含量和氧化能力，并促进脂肪酸氧化；而CTRP9敲除小鼠则会产生相反效果。这些研究表明CTRP9具有调节全身能量平衡的潜力。

**神经营养因子**
运动能促使骨骼肌释放神经营养因子，如神经营养因子NRTN和脑源性神经营养因子（BDNF）。在小鼠中特异性过表达Nrtn可增强肌肉的线粒体氧化能力，增加与脂肪酸摄取和β-氧化相关的基因表达，同时降低与葡萄糖代谢相关的基因表达。尽管BDNF主要在神经系统中作为神经营养因子表达，但许多研究发现它也会以肌肽的形式在骨骼肌中表达和分泌。BDNF以AMPK依赖的方式增强骨骼肌细胞中的脂肪酸氧化，并通过PPARδ通路增加骨骼肌的脂肪酸摄取。肌肉特异性Bdnf敲除会导致骨骼肌在禁食条件下的葡萄糖代谢增加，但抑制脂肪酸氧化，从而影响代谢灵活性，并导致全身性胰岛素抵抗。这些发现表明BDNF可能在肌肉代谢性疾病的治疗中发挥作用。

**趋化因子**
趋化因子与肌肉中的炎症过程有关，会破坏骨骼肌的代谢稳态，导致肌肉质量下降。运动可降低骨骼肌中趋化因子的表达。其中，C-C基序配体5（CCL5）通过泛素-蛋白酶体系统诱导肌肉细胞中的蛋白质降解和氧化应激。高脂饮食会导致小鼠骨骼肌中C-X-C基序趋化因子配体10（Cxcl10）的表达增加。在这些条件下，肌肉处于炎症状态，可能影响骨骼肌的正常生理功能。

**细胞外基质（ECM）相关蛋白**
骨骼肌的细胞外基质（ECM）对维持其正常生理功能至关重要。骨骼肌分泌的一些ECM相关蛋白可能调节肌肉代谢。例如，酸性且富含半胱氨酸的分泌蛋白SPARC通过激活AMPK信号通路促进骨骼肌中的葡萄糖摄取。长期使用SPARC也能改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢。另一种参与ECM组织的分泌蛋白decorin并不直接调节肌肉能量代谢，而是通过与细胞外基质中的肌抑素结合抑制其活性，从而间接减少肌肉蛋白质的降解。FNDC5/irisin通过AMPK信号通路刺激肌肉细胞中的葡萄糖摄取并增强脂肪酸β-氧化，从而提高C2C12肌肉细胞的胰岛素敏感性。

**其他肌肽**
许多其他肌肽也参与骨骼肌的能量代谢，如meteorin样蛋白（METRNL）、ATP合成酶抑制因子1（IF1）和 follistatin相关蛋白1（FSTL-1），它们可以促进肌肉中的葡萄糖摄取和代谢。METRNL通过AMPK或PPARδ通路促进骨骼肌中的脂肪酸氧化，并通过PPARδ/PGC1α通路缓解由骨骼肌脂肪酸氧化障碍引起的炎症和胰岛素抵抗。Musclin（也称为osteocrin）通过抑制骨骼肌中GLUT-4蛋白的表达来抑制葡萄糖摄取。相反，成纤维细胞生长因子21（FGF21）可增强骨骼肌中的葡萄糖转运和氧化代谢能力。Attané等人发现apelin通过增强线粒体合成和氧化能力促进胰岛素抵抗小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化。白细胞介素-15（IL-15）可在骨骼肌中激活AMPK信号通路，促进葡萄糖摄取和线粒体氧化。骨骼肌特异性Il-15转基因小鼠的肌肉组织中也发现了AMPK信号通路的激活，这表明IL-15在肌肉葡萄糖代谢中具有调节作用。

**肌肽在肌肉细胞激活、增殖和分化中的作用**
肌肉干细胞的活性对于维持骨骼肌的生长和再生至关重要，尤其是在肌肉质量受到疾病影响时。在这种情况下，卫星细胞会被激活并增殖，分化为新肌细胞并与肌纤维融合以增强肌肉功能。最新研究表明，肌肽能影响肌肉细胞的生长，这对于维持肌肉稳态和自我更新至关重要。因此，阐明肌细胞因子如何影响肌肉细胞生长对于研究改善肌肉质量至关重要。McKay等人[48]和Toth等人[49]的研究表明，在人类进行肌肉拉伸收缩后，肌肉卫星细胞的增殖增加了，这与IL-6水平的升高有关。结果表明，IL-6是卫星细胞对肌肉损伤反应中的重要信号分子。细胞培养模型的研究显示，缺乏IL-6的卫星细胞增殖能力较弱，而补充重组IL-6可以恢复卫星细胞的增殖。此外，研究还表明IL-6通过激活STAT3信号通路促进肌肉细胞的增殖和迁移[50]。在C2C12肌母细胞中，decorin通过抑制肌抑素活性来促进细胞增殖[51]。作为已知的骨骼肌生长负调节因子，肌抑素通过多种方式抑制肌肉发育。在肌肉细胞增殖过程中，肌抑素通过抑制细胞周期来沉默卫星细胞，而敲除Mstn则能刺激卫星细胞增殖[52]。FNDC5/irisin被证明可以增强卫星细胞的活化，并促进其参与骨骼肌质量的恢复[53]。同样，LIF以自分泌方式增加人类肌母细胞的增殖；当其受体LIFR的表达被抑制时，肌母细胞的增殖会受到抑制[54]。研究表明，IL-6暴露可以增强人类骨骼肌卫星细胞的分化[16][50]，而干扰IL-6的表达则会通过NF-κB信号通路抑制肌母细胞的分化[55]。Mousavi和Jasmin等人发现，抑制BDNF的表达可以促进大鼠L6肌母细胞的分化[56]。然而，在他们的后续研究中，肌肉卫星细胞中BDNF的缺失却抑制了细胞分化，这可能是由于物种不同或抑制BDNF的方法不同所致[57]。Decorin通过IGF-IR–Akt信号通路以及调节TGFB1和MSTN的表达来促进C2C12肌母细胞的分化和融合[58][59]。重组人IL-15的治疗可以促进人类肌母细胞中与肌肉生成相关的基因表达，从而增强细胞分化并形成多核肌管[60]。在C2C12细胞中，FGF21诱导肌细胞退出细胞周期，从而促进肌肉生成分化[61]。SPARC在肌母细胞分化中起着重要作用。重组蛋白通过重塑细胞外基质和线粒体活性来改善C2C12肌母细胞的分化[62]，而抗SPARC抗体的处理则抑制了肌母细胞的分化[63]。FNDC5/irisin及其同源蛋白FNDC1都是促进肌肉生成的肌细胞因子，支持肌母细胞分化并促进肌管融合，从而在肌肉生长中发挥作用[53][64]。肌抑素、CCL5和CCL8作为负调节肌肉生长的肌细胞因子，直接抑制肌母细胞分化。相关研究表明，减少它们的表达或抑制其受体活性可以改善肌母细胞分化[65][66][67]。这些研究示例性地展示了肌细胞因子如何通过自分泌机制调节肌细胞生长。鉴于目前已知的潜在肌细胞因子数量众多，关于它们的知识仍然相当有限。如上所述，目前只有不到30种肌细胞因子的代谢和肌肉细胞生长相关的实验数据。这些肌细胞因子大多在体育锻炼后从肌肉中释放出来，通过增强葡萄糖摄取和代谢来促进能量供应。此外，肌细胞因子可能还具有脂解作用。需要注意的是，当肌细胞因子水平高于生理水平或持续时间较长时，对肌肉代谢的影响可能会部分相反。

**肌细胞因子对肌肉质量的影响**
**白细胞介素-6（IL-6）家族**
IL-6在运动期间从肌肉细胞中释放出来，导致循环中的水平暂时升高，以及肌肉细胞微环境中的水平更加明显升高。这对肌肉质量和功能有益[2]。相比之下，由恶病质引起的肌肉萎缩与蛋白质降解有关，而恶病质的发生伴随着IL-6水平的长期升高[68]。在结直肠癌恶病质的小鼠模型中，Il-6的过表达加速了肌肉损失，并进一步加剧了恶病质的严重程度[69]。研究表明，与年龄相关的肌肉质量损失与持续升高的IL-6水平相关，表明其与慢性炎症有关[70]。同样，患有肌少症的老年患者的IL-6水平高于非肌少症个体[71]，以及杜氏肌营养不良（DMD）患者的肌肉组织中也是如此[72]。中和抗体或IL-6抑制剂可以缓解肌肉萎缩[73]。在DMD小鼠中，使用IL-6R拮抗剂阻断IL-6信号可以促进肌肉再生，改善肌肉卫星细胞功能和肌肉退化[74]。同样，抑制Il-6可以通过减轻DMD肌肉中的炎症反应来改善mdx小鼠的营养不良状态[72]。

**LIF**
LIF在发生萎缩的骨骼肌中高度表达。C26结肠癌引起的恶病质通过增加Lif表达导致肌肉萎缩[75]。LIF处理通过JAK2-STAT3通路诱导C2C12肌管萎缩，而LIF阻断抗体则增加了肌管直径并恢复了肌肉萎缩[75]。同样，在由Lewis肺癌引起的恶病质中，骨骼肌中的LIF表达升高，LIF被发现通过JAK/STAT和MAP-激酶通路促进肌肉萎缩[76]。然而，在病理条件下不同，LIF在肌肉损伤后积极参与肌肉再生过程并刺激肌肉肥大[77][78]。心肌梗死也会导致骨骼肌萎缩。Jia等人发现，间歇性运动训练增加了心肌梗死大鼠模型腓肠肌中的LIF及其受体LIFR的表达，并通过激活STAT3逆转了骨骼肌萎缩[79]。据报道，IL-15治疗可以预防肌肉萎缩并改善mdx小鼠的肌肉质量[80]，从而增强肌肉生理功能。Tanaka等人[81]发现，尽管肌肉特异性过表达Il15通过自噬减弱了小鼠的肌肉质量，但它通过增加肌肉力量提高了肌肉质量。重组IL-15抑制了大鼠骨骼肌中的蛋白质降解[82]，在癌症恶病质中，IL-15也拮抗了肌肉蛋白质分解[83]。Il15的过表达增加了肌球蛋白重链（MHC）蛋白的表达，并刺激了肌肉肥大[84][85]。随着年龄的增长，肌细胞中的Il15表达减少，而Il15表达与肌肉质量、力量和肌肉性能呈正相关[86]。类似的发现也在老年人中得到验证，其中肌少症个体的血清IL-15水平降低，并与肌少症呈负相关[87]。人类和小鼠的运动都激活了骨骼肌p38信号通路，增加了Il15的表达和分泌，从而提高了骨骼肌的耐力和自主运动能力[88]。因此，IL-15提高肌肉质量和调节代谢适应的能力使其成为潜在的治疗靶点。

**FGF21**
Liu等人[89]发现，转录因子肌母细胞决定蛋白（MYOD）通过与FGF21的启动子区域结合来诱导肌肉生成，从而增加其表达，并揭示FGF21通过SIRT1-AMPK-PGC1α通路增加了氧化肌肉纤维的含量。然而，骨骼肌特异性FGF21敲除并没有改变肌肉纤维的大小和类型，但它维持了肌肉质量。在因禁食引起的肌肉萎缩和虚弱的情况下，肌肉特异性FGF21缺乏通过控制肌肉细胞中的线粒体自噬来改善肌肉质量[90]。此外，在视神经萎缩1（Opa1）缺乏小鼠模型中，FGF21缺乏可以补偿由线粒体功能障碍引起的肌肉萎缩和整体代谢失衡[91]。这使得FGF21成为代谢性肌肉疾病的潜在生物标志物[11]。因此，FGF21可以更准确地描述为维持肌肉质量的代谢调节因子[92]。

**Myonectin**
Myonectin也与肌肉萎缩的发展有关。在高强度或中等强度运动期间增加myonectin表达可以改善糖尿病引起的肌肉萎缩和肌肉耐力[93]。Ozaki等人发现，在各种肌肉病理条件下，myonectin可以保护肌肉质量，而在老年小鼠中敲除myonectin会加剧肌肉萎缩和虚弱，这一现象在年轻小鼠中没有观察到[26]。在不同小鼠模型中，myonectin的缺乏导致线粒体功能受损，但myonectin补充通过AMPK/PGC1α信号通路改善了肌肉萎缩和减轻了肌少症[26]。类似地，减肥手术后增加myonectin表达可以缓解肌肉质量和线粒体功能的下降[94]。这些发现表明，myonectin在预防或治疗骨骼肌萎缩方面具有潜在价值。

**Decorin**
作为骨骼肌生长的正向调节因子，decorin不仅增强肌肉细胞分化，还促进肌肉再生和修复，同时减少骨骼肌纤维化[95]。运动增加了Dcn基因的表达，小鼠中的decorin蛋白水平与肌肉力量呈正相关[96]。在小鼠胫前肌中过表达Dcn增加了肌肉肥大基因的表达，同时减少了肌肉萎缩基因的表达[96]。Luo等人[97]发现，在年龄引起的肌少症小鼠中，骨骼肌中的Dcn表达减少，decorin通过激活ITGB1/Akt/mTOR通路抑制了骨骼肌萎缩、老化和纤维化。有趣的是，decorin蛋白可以通过细胞外基质中的Zn2?与肌抑素结合，从而阻断肌抑素对肌肉生长的抑制作用[37]。鉴于decorin在肌肉疾病中的积极作用，它可能是靶向治疗的潜在分子。

**Meteorin样蛋白（METRNL）**
Meteorin样蛋白缺乏与肌少症相关。Wang等人发现，老年肌少症患者的血清METRNL水平显著低于非肌少症个体[98]。在老年小鼠的肌肉再生过程中，Metrnl的基因表达下降，但用重组METRNL蛋白处理增强了再生能力[99]。Metrnl还通过激活巨噬细胞中的STAT3信号通路促进IGF-1的释放并增强肌肉卫星细胞的增殖，使细胞分化为抗炎类型，最终促进肌肉再生[100]。

**Apelin**
研究表明，肌肉收缩诱导的apelin分泌可以通过增加肌肉质量、改善线粒体生成、增强自噬和抗炎反应来改善与年龄相关的肌少症[101]。此外，apelin调节肌肉干细胞的增殖和分化，促进肌肉再生[101]。Lee等人发现，维生素D3通过增加骨骼肌中的apelin表达和分泌来缓解骨骼肌老化，从而改善肌肉质量和力量[102]。同样，apelin通过激活骨骼肌干细胞功能来促进肌肉再生和肌肉力量[103]。在慢性肾病引起的骨骼肌萎缩小鼠中，apelin表达减少，apelin治疗抑制了atrogin-1和肌抑素的表达，从而增加了骨骼肌质量和肥大，从而改善了慢性肾病-induced的骨骼肌萎缩[104]。Apelin被认为是肌少症的诊断标志物和肌肉退化的潜在治疗靶点[101]。

**BDNF**
研究表明，运动可以诱导人类骨骼肌中BDNF的表达，这与肌肉力量呈正相关[105]。BDNF通过调节卫星细胞增殖来介导人类肌肉损伤后的修复[106]。另一项实验显示，在小鼠中肌肉特异性敲除Bdnf并未导致全身代谢、身体组成或肌肉质量和形态的病理变化[107]，但导致糖酵解肌肉从快肌纤维（IIB型）向慢肌纤维（IIX型）的转变。终生缺乏BDnf对敲除小鼠没有负面影响，反而观察到肌肉质量和力量的改善[107]。类似地，在肌肉再生过程中过表达BDnf增加了IIB型肌肉纤维的含量[108]。

**SPARC**
SPARC促进肌肉生成并抑制脂肪发育[109]。SPARC表达的减少增加了衰老骨骼肌中的脂肪形成[110]。生长激素（GH）/IGF-I信号通路可以激活SPARC表达，从而减少衰老过程中的肌肉内脂肪组织形成[111]。然而，由于衰老的骨骼肌前体细胞对SPARC的反应减弱，SPARC表达的减少可能会加速由骨骼肌衰老引起的脂肪浸润和肌少症的发展[112]。在小鼠骨骼肌中，Sparc表达的减少激活了TGFβ信号和atrogin1表达，导致肌肉萎缩[113]。Sparc缺乏导致骨骼肌纤维中的胶原蛋白减少，影响肌肉质量[114]。此外，SPARC集中在杜氏肌营养不良、先天性肌营养不良和肌炎患者的新生骨骼肌纤维中，表明SPARC参与肌肉再生和修复以维持肌肉质量[115]。

**FNDC5/irisin**
尽管关于源自FNDC5基因的肌细胞因子irisin的存在和相关性存在争议[116]，但多项研究表明，重组irisin对肌肉质量和代谢有一定影响。长期给予老年小鼠鸢尾素可以增加肌肉质量和肌纤维大小，显著改善与年龄相关的肌肉减少和代谢功能障碍[117]。相反，Fndc5基因敲除会减少肌肉质量，加剧老年小鼠的肌肉损失和萎缩[117]。此外，鸢尾素还能促进卫星细胞的激活和蛋白质合成，防止骨骼肌质量的减少[53]。在小鼠中给予鸢尾素可以诱导肌肉肥大并增强肌肉力量[53]，这表明鸢尾素作为一种促肌生成因子，在维持肌肉质量方面起着积极作用。

**肌抑素和新型肌因子**
肌抑素是众所周知的肌肉质量负调节因子。在小鼠中特异性敲除肌抑素可诱导全身性肌肉肥大[118]。同样，使用抗肌抑素抗体阻断肌抑素的表达可以增强成年小鼠的骨骼肌质量和力量[119]，这表明肌抑素在胚胎发育和整个肌肉生长过程中均对肌肉质量具有负调控作用。

目前，只有少数肌因子的功能被阐明，许多功能仍有待探索。一些新型肌因子被发现对维持肌肉质量具有重要的自分泌调节作用。例如，CTRP9通过促进LAMP2A介导的NLRP3降解来增强肌生成并缓解骨骼肌老化和萎缩，提示CTRP9可能是治疗肌肉减少症的潜在靶点[120]。运动诱导的肌因子musclin可以促进骨骼肌中的线粒体生物发生，从而增强肌肉耐力[121]，并且已被证明可以促进肌肉再生并缓解恶病质期间的肌肉萎缩[122]。CLCF1具有类似的功能，可以改善肌肉功能并减少与年龄相关的肌肉损失[24]。同样，FNDC1也是一种新型肌因子，它通过作用于整合素α/β1来促进肌生成并增强肌肉再生[64]。在MDX小鼠中，注射FNDC1可以减少肌纤维坏死和纤维化，改善肌肉质量并增强运动能力和肌肉力量[64]。

运动可以减少肌肉趋化因子（如CCL5、CCL8和CXCL10）的表达，这些因子是肌肉质量的负调节因子，并参与肌肉炎症和再生等过程。在骨骼肌中过表达Ccl5会减少肌肉质量和力量，导致蛋白质降解并引发肌肉减少症[34]，而敲低Ccl8则可以促进小鼠的肌细胞分化和骨骼肌再生[67]。在饮食引起的肥胖小鼠中，葡萄糖和脂肪酸代谢紊乱会增加骨骼肌中的Cxcl10表达，导致炎症并破坏骨骼肌的代谢平衡[35]。然而，这些及众多新型肌因子的自分泌功能尚未完全了解，需要进一步研究。

**临床试验中的肌因子靶向**
大多数关于肌因子的临床前研究都集中在它们的内分泌功能上，而对其对骨骼肌功能的影响研究有限。此外，还需要了解介导肌因子对骨骼肌功能和结构影响的受体。该领域的现有知识总结见表1。

**表1. 肌因子在肌肉中的自分泌效应及其受体**
| 肌因子 | 肌肉中的代谢功能 | 主要功能 | 肌肉中的受体/靶点 |
| --- | --- | --- | --- |
| IL-6 | 增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，诱导蛋白质降解 | 急性运动诱导的IL-6具有抗炎作用，慢性IL-6诱导促进炎症和肌肉萎缩 | IL-6受体（IL6R）、糖蛋白130（GP130）[2]，[19] |
| LIF | 增加葡萄糖摄取 | 刺激卫星细胞增殖，促进肌肉再生 | 白血球抑制因子受体（LIFR）和GP130[2]，[19] |
| BDNF | 增加脂肪酸氧化 | 调节卫星细胞分化和肌肉再生 | 乙酰胆碱受体（AChR）和原肌球蛋白受体激酶B（TRKB）[107] |
| Myonectin | 增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化 | 维持线粒体功能，缓解肌肉萎缩 | 未知 |
| CTRP9 | 促进骨骼肌脂肪氧化 | 促进肌肉分化，抑制肌肉萎缩 | 膜蛋白LAMP2A[120] |
| Decorin | 促进肌生成，防止肌肉萎缩，可能是肌抑素的抑制剂 | 整合素β1（ITGB1）和胰岛素样生长因子I受体（IGF-IR）[58]，[97] |
| IL-15 | 抑制蛋白质降解，增加线粒体氧化 | 刺激肌肉肥大，增加肌肉力量，防止肌肉萎缩 | 白细胞介素-15受体α[60] |
| FGF21 | 促进葡萄糖转运，增加氧化代谢 | 增加氧化性肌纤维数量 | FGF受体（FGFRs）和共受体β-klotho（KLB）[89] |
| SPARC | 增加葡萄糖摄取和胰岛素敏感性 | 增加肌肉质量，防止肌肉萎缩 | 整合素α5（ITGA5）[112] |
| METRNLP | 促进葡萄糖摄取，增加脂肪酸氧化 | 增加卫星细胞增殖，促进肌肉再生 | 未知 |
| Apelin | 促进脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性 | 促进肌肉再生，防止肌肉萎缩 | Apelin受体（APLNR或APJ）[104] |
| 肌抑素 | 减少氧化能力 | 减少肌肉质量，抑制肌肉再生 | 成纤维细胞生长因子II受体（ActRIIA，ActRIIB）和I型受体（ALK4，ALK5）[123] |
| FNDC5/鸢尾素 | 增加葡萄糖和脂肪酸氧化，促进蛋白质合成 | 激活卫星细胞，增加肌肉质量，防止肌肉损失 | 整合素αV/β5[124] |
| Musclin | 减少葡萄糖摄取，增强氧化代谢 | 促进肌肉再生，缓解肌肉萎缩 | 利尿肽受体3（NPR3）[122] |
| NRTN | 增强氧化代谢 | 改善线粒体功能，增加肌肉力量 | GDNF家族受体α2（GFRA2）[30] |
| FNDC1 | 促进肌生成分化和肌肉再生 | 整合素α5/β1[64] |
| CCL5 | 诱导蛋白质降解 | 减少肌肉质量和力量 | C-C趋化因子受体5（CCR5）[66] |
| CCL8 | 抑制肌生成和肌肉再生 | CCR2，CCR5[67] |
| CXCL10 | 诱导葡萄糖代谢紊乱 | 促进炎症 | C-X-C趋化因子受体3（CXCR3）[35] |
| IF1 | 刺激葡萄糖摄取和代谢 | 维持肌肉质量 | Beta-F1-ATPase[40] |
| CLCF1 | 刺激葡萄糖摄取和代谢 | 改善肌肉功能，防止肌肉损失 | GP130/LIFR/CNTFR[24] |

**临床试验中的肌因子靶向**
到目前为止，针对肌因子的临床试验相当少。在一项临床试验（NCT05349149）中，受试者在进行两个小时的中等强度运动前接受了静脉注射托珠单抗（一种IL-6受体抑制剂）以阻断IL-6活性（IL-6RAb）。研究发现，IL-6阻断不影响运动期间的运动表现或葡萄糖和脂肪酸利用。然而，IL-6RAb在恢复期间降低了肌肉中的脂肪浓度，表明IL-6主要调节恢复期间的肌肉脂肪酸代谢，而不影响葡萄糖代谢[125]。另一项试验（NCT05869383）发现，使用条纹蛇头鱼（C. striata）提取物治疗患有肌肉减少症的老年患者可以减少IL-6表达，并改善肌肉质量和力量[126]。BioAge Labs（美国Emeryville）在其1b期临床试验（NCT06141889）中发现，使用阿佩林受体激动剂Azelaprag（BGE-105）的治疗组通过提高肌肉蛋白质合成保持了肌肉质量，这显著改善了卧床不起的老年患者的肌肉萎缩情况。然而，随后的2期试验（NCT06515418）因部分参与者出现肝脏不良反应而被终止。在小鼠和非人灵长类动物中给予FGF21类似物B1344后，骨骼肌的葡萄糖稳态和胰岛素抵抗得到改善[127]。该化合物的临床试验于2025年注册并仍在招募参与者（NCT07128797）。

几种肌抑素抑制剂已在临床试验（主要是二期试验）中进行了测试，针对不同类型的肌营养不良、肌肉减少症甚至某些癌症类型[128]。然而，大多数这些抑制剂在临床试验中的表现不佳或产生了负面副作用。尽管针对肌抑素仍然是治疗骨骼肌疾病的有希望的方向，但仍需要提高这些抑制剂的特异性和安全性[128]。最近涉及肌因子的临床试验结果令人失望，可能有多种原因：虽然IL-6和肌抑素对其对骨骼肌结构和功能的作用（包括其受体）已有较多研究，但许多其他肌因子的相关知识仍然有限。目前，这阻碍了对肌因子及其受体的靶向调控。更重要的是，许多肌因子（即使不是全部）通过对不同器官系统的代谢途径产生全身性影响，并通过旁分泌和内分泌机制相互作用。这需要全面的研究来更好地理解在骨骼肌方面的“脱靶”效应。

**总结**
代谢性疾病和衰老会影响骨骼肌代谢，导致骨骼肌质量下降。急性疾病如肌肉减少症和恶病质会直接减少肌肉质量。运动研究表明，肌肉收缩会诱导骨骼肌分泌各种肌因子。这些肌因子不仅通过多种途径改善肌肉细胞中的能量代谢，还通过激活卫星细胞的增殖和分化来促进骨骼肌的更新和再生，从而维持肌肉质量。因此，肌因子在生理和病理肌肉条件下的作用使它们成为潜在的新治疗分子。尽管通过蛋白质组学发现了大量潜在的肌因子，但只有少数得到了深入研究，大多数肌因子的功能仍大部分未知。新型肌因子需要通过体外和体内实验进行验证。单细胞RNA测序和蛋白质标记等先进技术促进了肌因子的鉴定。然而，由于肌因子不仅通过自分泌功能影响肌肉生长，还通过旁分泌和内分泌机制系统性地影响其他组织，因此动态识别和追踪肌因子仍然具有挑战性。

大多数肌因子需要肌肉收缩才能大量合成和分泌，这使得在严重肌肉萎缩的患者和活动能力受限的个体中难以诱导其分泌。因此，需要探索新的途径来刺激肌因子的分泌。值得注意的是，某些肌因子（如IL-6）在浓度短暂升高时具有积极效果，而持续和长期升高则会产生相反的效果。虽然已经开发了一些肌因子抑制剂或激动剂用于骨骼肌疾病的研究，但选择合适的药物配体仍然是一个挑战。

**研究议程**
- 需要筛选大量潜在的新型肌因子，验证并研究其局部和全身效应以及潜在的相互作用。
- 扩展对新型肌因子的研究，以揭示它们在骨骼肌发育中的多种生物功能，特别是对肌母细胞增殖和分化的作用。
- 必须在不同生理和病理条件下评估肌因子对骨骼肌的影响。
- 开发高度特异性的肌因子及其特定受体的激动剂或拮抗剂，为进一步的临床试验和药物开发奠定基础。

**实践点**
- 运动可以促进肌因子的分泌，对骨骼肌质量和功能有益，通常伴随脂肪沉积的减少。
- 随着年龄增长（肌肉减少症），肌肉自然丧失，因此通过适合受试者年龄的营养和锻炼计划进行预防和治疗至关重要。
- 由多种疾病以及肌肉营养不良引起的恶病质将是肌因子潜在外源性应用的主要领域。目前，相关知识尚不足以支持有效的治疗方法。

**利益冲突声明**
所有作者声明没有利益冲突。