高血压患者的收缩压达标时间与肾脏结局：STEP试验的研究结果

《CHINESE MEDICAL JOURNAL》：Systolic blood pressure time-in-target range and kidney outcomes in patients with hypertension: Findings from the STEP trial

　　**引言**
高血压是全球心血管疾病和过早死亡的主要可改变风险因素，对公共衛生造成了巨大负担[1,2]。患有高血压的个体患多种并发症的风险增加，包括心血管疾病和肾功能障碍[3]。在高血压管理方面，人们付出了大量努力，旨在确定最佳收缩压（SBP）目标值。有证据表明，强化控制收缩压可以显著降低心血管事件的风险[4–7]。此外，有效的血压（BP）控制对于预防肾功能损害的发病和进展起着关键作用[8]。目标范围内时间（TTR）定义为收缩压处于指定范围内的时间比例，这涵盖了某一时间段内的平均血压值和血压变异性[9]。先前的研究发现，结合平均收缩压考虑收缩压TTR指标，可以更准确地评估血压控制情况，并与心血管结局和死亡率相关[10–12]。然而，收缩压TTR与肾脏结局之间的关联尚不明确。因此，我们旨在研究在中国老年高血压患者中，收缩压TTR与肾脏结局之间的关联，这些患者参与了“老年高血压患者血压干预策略”（STEP）试验。

**方法**
**研究设计和人群**
本研究是对STEP试验数据的二次分析（ClinicalTrials.gov编号：NCT03015311，注册日期：2017年1月2日）。STEP试验的详细设计、原因和主要结局已在前文中描述[7]。简而言之，STEP是一项多中心、前瞻性、随机试验，比较了强化降低收缩压（目标收缩压为110至<130 mmHg）与标准降低收缩压目标（目标收缩压为130至<150 mmHg）对心血管结局的影响。本研究获得了阜外医院及所有合作中心的伦理委员会批准（批准号：2016-838）。所有参与者均提供了书面知情同意书。共有8511名年龄在60至80岁之间的患者从中国的42个临床中心纳入研究，他们符合以下所有标准：收缩压在140–190 mmHg之间，正在接受抗高血压药物治疗，且无缺血性或出血性中风病史。最终分析中包括了4924名具有完整收缩压数据、基线估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL·min?1·1.73m?2以及随访数据记录肾脏结局的参与者。共有2917名参与者因收缩压记录不完整被排除，670名参与者因基线肾功能受损或不完整、基线eGFR<60 ml·min?1·1.73m?2或随访数据缺失而被排除，具体见图1。平均随访时间为3.17 ± 0.64年。

**图1：** 研究中高血压患者筛选和分组的流程图。在8511名被筛选的患者中，排除了收缩压TTR数据缺失（n = 2917）和肾功能受损或不完整（n = 670）的患者后，有4924名患者被纳入最终分析，并根据收缩压TTR三分位数进行分层。

**随机化和干预**
符合条件的参与者通过中央计算机化随机化系统被随机分配到强化治疗组（目标收缩压为110至<130 mmHg）或标准治疗组（目标收缩压为130至<150 mmHg）。在随机化访视时，如果患者能耐受，之前的所有抗高血压药物将被更换为STEP推荐的抗高血压方案。在整个试验期间，研究人员可以根据需要调整抗高血压治疗，以达到每个组的目标收缩压。前3个月每月进行一次随访访问，之后每3个月进行一次随访，直到最后一次访问或患者死亡。

**血压测量和随访**
每次访视时使用相同的经过验证的自动血压监测仪（Omron HBP-1100U；欧姆龙医疗保健有限公司，日本京都）测量 office 血压。患者静息至少5分钟后，由STEP医生在1–2分钟间隔内测量三次血压，并记录三次读数的平均值。

**TTR计算**
TTR定义为患者处于目标收缩压范围内的时间百分比，根据从基线到6个月的收缩压测量值使用Rosendaal的线性插值方法计算[13,14]。强化组和标准组的靶收缩压范围分别为110–130 mmHg和130–150 mmHg。作为补充分析，还使用了相同的靶范围计算了从基线开始12个月内的收缩压TTR。此外，在敏感性分析中，将整个研究人群的收缩压目标范围重新定义为110–140 mmHg。

**协变量**
STEP医生收集了基线社会人口统计特征，包括年龄、性别、体重指数（BMI，计算方法为体重 [kg] 除以身高平方 [m2]）、心率、吸烟状况（当前、曾经吸烟和从不吸烟）以及饮酒情况（当前、曾经饮酒和从不饮酒）。使用标准化问卷收集人口统计、病史和药物使用信息。在基线和每年的随访访视时进行了实验室检查，包括血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平。根据慢性肾脏疾病流行病学协作方程计算eGFR以评估肾功能。

**结局**
本研究的主要结局是首次出现慢性肾脏疾病（CKD），定义为eGFR <60 ml·min?1·1.73m?2。

**统计分析**
在基线时记录了人口统计和临床特征。根据收缩压TTR将参与者分为三个三分位数：T1（0至<38%）、T2（38至<81%）和T3（81至<100%），其中收缩压TTR最低的组（T1）作为参考类别。对于分类变量，基线特征以计数和百分比表示；对于连续数据，如果呈正态分布，则以平均值 ± 标准差（SD）表示，如果偏态则以中位数及四分位数范围（IQR）表示。使用Shapiro–Wilk检验评估正态性。使用方差分析比较不同收缩压TTR组之间的差异，对于非正态分布的连续变量使用Kruskal–Wallis检验，对于分类变量使用χ2检验。缺失值通过链式方程进行多重插补处理[16]。按收缩压TTR组分层计算事件发生率密度，表示为每1000人年的事件数。使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型评估收缩压TTR与肾脏结局之间的关联。所有模型的临床协变量都是根据已确立的肾脏事件风险因素预先选择的。模型1未进行校正；模型2调整了年龄、性别和干预组的血压；模型3还调整了冠心病（CHD）史、BMI和基线血压。为了评估潜在的交互作用，在Cox模型中加入了交互项（SBP治疗组 × 收缩压TTR），并使用似然比检验评估交互作用的显著性，同时调整了性别、年龄、SBP治疗组和基线糖尿病史等协变量。进行了亚组分析以进一步探索不同参与者特征之间的关联一致性。使用限制立方样条模型评估收缩压TTR与肾脏结局之间的关系，在收缩压TTR的10th、50th和90th百分位数处显示结果。进行了多项敏感性分析以验证结果的稳健性：（1）应用特定原因的Cox模型来考虑死亡作为肾脏结局的竞争风险；（2）将两个治疗组合并，以110–140 mmHg作为目标收缩压范围；（3）使用从基线到第12个月的扩展时期计算收缩压TTR；（4）検查6个月收缩压TTR类别与肾脏结局的替代定义之间的关联，包括（1）随访时eGFR下降≥30%至<60 ml·min?1·1.73m?2；（2）eGFR下降≥30%至<60 ml·min?1·1.73m?2或进展为终末期肾脏疾病；（5）还评估了家庭收缩压TTR类别与肾脏结局之间的关联；（6）为了评估收缩压TTR的预后贡献，在完全调整后的模型中计算了净重新分类改善（NRI）。统计显著性定义为双侧P值<0.05。所有统计分析均使用SAS v.9.4（SAS Institute, Inc.，美国北卡罗来纳州卡里）和R v.4.2.2（R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）完成。

**结果**
共有4924名参与者符合本研究条件。研究人群的平均年龄为66.0 ± 4.7岁，其中女性2627人（53.4%），平均收缩压为150.9 ± 17.3 mmHg。根据6个月收缩压TTR将参与者分为三个三分位数：T1（0至<38%，n = 1640）、T2（38至<81%，n = 1642）和T3（81至<100%，n = 1642）。参与者的基线人口统计、临床和生化特征见表1。收缩压TRR较高的参与者更可能有较高的基线舒张压（DBP）（84.8 ± 10.9 mmHg），并且冠心病（CHD）史和糖尿病（DM）史较低[表1]。

**表1 - 按6个月收缩压TTR三分位数分层的高血压患者基线特征**
| 变量 | 总数（n = 4924） | T1（0至<38%，n = 1640） | T2（38至<81%，n = 1642） | T3（81至<100%，n = 1642） | P值 |
|-----------------|------------|-----------------|-----------------|-----------------|------------------|
| 年龄（岁） | 66.0 ± 4.7 | 66.1 ± 4.7 | 66.0 ± 4.7 | 65.9 ± 4.6 | 0.387 |
| 女性 | 2627（53.4%） | 855（52.1%） | 866（52.7%） | 906（55.2%） | 0.181 |
| BMI（kg/m2） | 25.7 ± 3.2 | 25.7 ± 3.2 | 25.8 ± 3.2 | 25.5 ± 3.1 | 0.092 |
| 心率（次/分钟） | 73.7 ± 10.6 | 74.0 ± 10.8 | 73.5 ± 10.8 | 73.6 ± 10.3 | 0.382 |
| 收缩压（mmHg） | 150.9 ± 17.3 | 151.4 ± 17.5 | 150.9 ± 17.8 | 150.3 ± 16.5 | 0.309 |
| 舒张压（mmHg） | 84.1 ± 10.9 | 83.6 ± 10.7 | 83.9 ± 11.2 | 84.8 ± 10.9 | 0.006 |
| 家庭收缩压（mmHg）* | 130.0 ± 10.9 | 131.4 ± 11.6 | 129.5 ± 10.6 | 129.3 ± 10.3 | <0.001 |
| 家庭舒张压（mmHg）? | 80.2 ± 7.8 | 80.3 ± 8.0 | 79.9 ± 7.8 | 80.3 ± 7.7 | 0.270 |
| 吸烟状况 | | 780（15.8%） | 260（15.9%） | 274（16.7%） | 246（15.0%） |
| 当前吸烟 | 260（15.9%） | 274（16.7%） | 246（15.0%） | 242（14.7%） |
| 曾经吸烟 | 125（12.5%） | 202（12.3%） | 222（13.5%） | 191（11.6%） |
| 从不吸烟 | 3529（71.7%） | 1178（71.8%） | 1146（69.8%） | 1205（73.4%） |
| 饮酒状况 | | 798（16.2%） | 285（17.4%） | 274（16.7%） | 239（14.6%） |
| 当前饮酒 | 798（16.2%） | 285（17.4%） | 274（16.7%） | 239（14.6%） |
| 曾经饮酒 | 764（15.5%） | 269（16.4%） | 253（15.4%） | 242（14.7%） |
| 从不饮酒 | 3362（68.3%） | 1086（66.2%） | 1115（67.9%） | 1161（70.7%） |
| 血糖（mmol/L） | 6.2 ± 1.6 | 6.1 ± 1.5 | 6.2 ± 1.6 | 6.1 ± 1.5 | 0.046 |
| 甘油三酯（mmol/L） | 1.6 ± 1.1 | 1.6 ± 1.1 | 1.6 ± 1.2 | 1.6 ± 1.0 | 0.270 |
| LDL-C（mmol/L） | 2.7 ± 0.9 | 2.7 ± 0.9 | 2.7 ± 0.9 | 2.7 ± 0.9 | 0.311 |
| HDL-C（mmol/L） | 1.3 ± 0.3 | 1.2 ± 0.3 | 1.3 ± 0.3 | 1.3 ± 0.3 | 0.009 |
| ALT（U/L） | 18.7 ± 12.2 | 18.3 ± 11.2 | 19.0 ± 12.8 | 18.6 ± 12.4 | 0.242 |
| AST（U/L） | 23.6 ± 9.6 | 23.4 ± 9.2 | 23.7 ± 9.4 | 23.6 ± 10.1 | 0.624 |
| eGFR（mL·min?1·1.73m?2） | 86.0 ± 11.0 | 86.2 ± 10.9 | 85.5 ± 11.2 | 86.4 ± 10.9 | 0.056 |
| 冠心病史 | 290（5.9%） | 109（6.6%） | 107（6.5%） | 74（4.5%） | 0.014 |
| 糖尿病史 | 943（19.2%） | 327（19.9%） | 334（20.3% | 282（17.2%） | 0.043 |

**收缩压TTR与肾脏结局之间的关联**
在平均随访期3.18年内共记录了591例肾脏事件。T1、T2和T3组的肾脏事件发生率分别为每1000人年39.02、40.20和30.32例。当将收缩压TRR作为连续变量时，较高的收缩压TRR与较低的不良肾脏结局风险相关[表2]。在进一步调整了年龄、性别、血压干预组、冠心病病史、BMI、基线收缩压（SBP）等因素后，收缩压目标范围内时间（SBP TTR）每增加1个标准差（SD），肾脏并发症的风险降低10%（风险比[HR]为0.90；95%置信区间[CI]为0.83–0.98；P = 0.015）[表2]。在分类模型分析中，观察到SBP TTR与肾脏并发症之间存在等级化的负相关性（趋势P值为0.011），其中TTR最高的组别风险降低了24%（HR为0.76；95% CI为0.61–0.94；P = 0.010）。基于完全调整后的模型，通过进一步调整吸烟状况和糖尿病病史以及抗高血压药物使用情况，构建了两个扩展模型。进一步调整后，这些关联基本保持不变[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C890]。累积发病率曲线显示了相似的模式[图2]。受限立方样条模型也表明SBP TTR与肾脏并发症之间存在关联（非线性P值为0.119；图3）。值得注意的是，当6个月的SBP TTR超过61.7%时，肾脏事件的风险随着SBP TTR的增加而持续降低，这支持了在目标范围内严格控制血压可能带来良好肾脏结果的观点。

**表2 - 高血压患者6个月SBP TTR类别与肾脏并发症之间的关联**
| 项目 | 6个月SBP TTR类别 | 每增加1个SD的SBP TTR | T1，0至<38%（n = 1640） | T2，38至<81%（n = 1642） | T3，81至<100%（n = 1642） | HR（95% CI） | P值 | HR（95% CI） | P值 | HR（95% CI） | P值 | HR（95% CI） | P值 |
|-----------------|-------------------|------------------|-----------------|------------------|-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|
| 模型1 | 参考 | | 0.99 (0.82–1.21) | 0.944 | 0.77 (0.62–0.94) | 0.012 | 0.91 (0.83–0.98) | 0.017 | | | | |
| 模型2 | 参考 | | 1.00 (0.82–1.22) | 0.983 | 0.76 (0.62–0.94) | 0.012 | 0.90 (0.83–0.98) | 0.016 | | | |
| 模型3 | 参考 | | 1.00 (0.82–1.22) | 0.994 | 0.76 (0.61–0.94) | 0.010 | 0.90 (0.83–0.98) | 0.015 | | |

**图2：按6个月SBP TTR三分位数划分的高血压患者的肾脏并发症累积发病率**
该模型已经考虑了年龄、性别、血压干预组、冠心病病史、BMI和基线SBP等因素。

**图3：按6个月SBP TTR三分位数划分的高血压患者的肾脏并发症关联**
受限立方样条模型同样考虑了年龄、性别、血压干预组、冠心病病史、BMI和基线SBP等因素。

当TTR的计算周期延长至12个月时，结果仍然一致[补充表2，https://links.lww.com/CM9/C890]。在完全调整后的模型中，SBP TTR每增加1个SD，肾脏事件的风险降低12%（HR为0.88；95% CI为0.81–0.95；P = 0.002）。将SBP TTR分为三个三分位数后，与参考组（T1）相比，T2和T3组的HR（95% CI）分别为0.87（95% CI为0.71–1.05；P = 0.149）和0.67（95% CI为0.54–0.82；P < 0.001）。调整后的受限立方样条模型进一步证实了12个月SBP TTR与肾脏事件风险之间的关系（非线性P值为0.096）[补充图1，https://links.lww.com/CM9/C890]。值得注意的是，当12个月的TTR超过66%时，肾脏事件的风险随着TTR的增加而持续降低，这突显了长期在目标范围内控制血压的重要性。

**亚组分析**
为了进一步评估持续血压控制的效果，无论将TTR作为连续变量（交互作用P值为0.330）还是分类变量（交互作用P值为0.540），均未观察到6个月SBP TTR与血压干预组之间的显著交互作用。无论是将12个月SBP TTR作为连续变量还是分类变量，都观察到一致的模式（交互作用P值分别为0.308和0.122），表明SBP TTR与肾脏事件风险之间的负相关性不受血压治疗强度的影响。为了评估多种因素对结果的影响，对性别、年龄（<70岁 vs. ≥70岁）、血压治疗组以及基线糖尿病病史进行了亚组分析。所有亚组中均未观察到显著交互作用（交互作用P值均大于0.100），表明SBP TTR与肾脏并发症之间的关联在这些亚组中没有显著变化[图4]。

**敏感性分析**
在敏感性分析中，考虑到死亡这一竞争风险后，T3组的参与者出现不良肾脏结果的风险显著低于T1组（HR为0.76；95% CI为0.61–0.93，P = 0.009 [表3]）。此外，当两个治疗组的血压目标范围设定为110–140 mmHg时，较高的SBP TTR仍与不良肾脏结果的风险逐步降低显著相关[表3]。即使定义了其他肾脏结局指标，结果也是一致的，包括：(1) 从基线到随访时eGFR下降≥30%至<60 ml·min?1·1.73m?2[补充表4，https://links.lww.com/CM9/C890]；(2) eGFR下降≥30%至<60 ml·min?1·1.73m?2或进展为终末期肾病[补充表5，https://links.lww.com/CM9/C890]。此外，前6个月的家庭血压曲线在补充图2中进行了展示[https://links.lww.com/CM9/C890]。使用家庭血压测量数据与办公室血压目标范围进行的分析也得出了一致的结果[补充表6和7，https://links.lww.com/CM9/C890]。此外，在基础模型中加入6个月SBP TTR后，净受益率（NRI）略有提高（NRI为10.28%，95% CI为1.34至19.77%）[补充表8，https://links.lww.com/CM9/C890]。

**讨论**
在这项针对老年中国高血压患者的研究中，较高的SBP TTR与较低的肾脏并发症风险独立相关。具体而言，SBP TTR每增加1个SD，肾脏事件的风险降低10%（HR为0.90；95% CI为0.83–0.98）。与最低三分位数组（T1：0至<38%）的参与者相比，最高三分位数组（T3：81至<100%）的参与者肾脏并发症风险显著降低（HR为0.76；95% CI为0.61–0.94）。当评估更长的暴露期，或将血压目标范围设定为110–140 mmHg应用于整个队列时，这些发现仍然一致。血压是一个动态参数，会随时间波动。在人群层面，单一的血压值或平均值可能无法充分反映所有与高血压相关的疾病风险。平均血压反映了特定时期内的血压测量水平，但可能掩盖了超出目标范围的个别读数。血压变异性虽然反映了随时间的变化，但不能说明血压值是否达到推荐的目标范围。相比之下，TTR综合考虑了血压水平和稳定性，直接量化了血压在目标范围内的时间比例，从而提供了一个更全面且具有临床意义的疾病风险指标。即使调整了平均血压和血压变异性，TTR仍与心血管结局独立相关。[14,17,18] 既往研究已证明TTR与多种临床不良结局存在显著关联，包括复合主要不良心血管事件、心房颤动、认知障碍、肾脏事件、心力衰竭和中风。[14,23,24] 肾脏是高血压的靶器官，也是血压的关键调节器。近期研究表明，目标范围内血压比例较高的患者CKD进展的风险较低。[25] 在全球SYMPLICITY登记研究（GSR）DEFINE（NCT01534299）中，接受肾去神经化治疗的高血压患者6个月内的TTR增加10%与心血管事件风险降低相关。[26] SPRINT试验的后分析进一步探讨了TTR对肾脏和心血管结局的差异性影响，揭示了TTR与主要不良肾脏事件风险之间的非线性关联。[12] 研究还表明，通过特别严格的血压控制可以实现不良肾脏结局风险的降低，尤其是当TTR超过70%时。[12,27] 在我们的分析中，观察到一旦TTR超过61.7%，HR逐渐下降，表明肾脏事件的风险随着TTR的增加而降低。由于研究干预措施和人群的差异，最佳TTR阈值仍需进一步验证。尽管TTR已被广泛用作血压控制的替代指标，但其计算方法在各项研究中存在很大差异。目标范围的定义、评估TTR的时间周期（从短期到长期）、研究人群的基线合并症以及使用的血压测量方法各不相同。[28–30] 大多数TTR研究集中在收缩压（SBP）上，尚未就是否包括舒张压（DBP）或同时考虑两者来定义整体血压控制达成共识。[14,20,31] 在我们的研究中，主要使用办公室血压测量数据来计算TTR，敏感性分析显示与家庭血压测量结果一致。最新研究表明，在资源有限的环境中，家庭和动态血压监测可以提高治疗依从性，并能更准确地预测总死亡率和特定原因的死亡率及心血管事件。[32–34] 这些结果强调了将非办公室血压评估纳入长期血压控制评估的潜在价值。本研究存在一些局限性：首先，此处确定的SBP TTR阈值具有情境依赖性，需外部验证；其次，尽管较高的TTR与较低的CKD风险之间存在一致的负相关性，但其临床意义仍需进一步证实；第三，本研究涉及的肾脏事件数量相对较少，肾脏结局主要基于原始研究设计的eGFR指标进行定义。未来研究应纳入其他指标，如蛋白尿等生物标志物；第四，用于指导血压管理的TTR计算的最佳持续时间尚不确定，需要进一步研究；最后，尽管STEP试验中纳入和排除的人群在基线特征上相似（n = 4924 vs. n = 3587），并且对多种协变量进行了统计调整，但仍无法完全消除潜在的混杂因素和选择偏倚。总之，STEP试验数据的后续分析表明，较高的SBP TTR与较低的肾脏并发症风险独立相关。这些发现强调了长期维持血压在目标范围内对保护老年人肾功能的重要性，强调了持续血压控制的重要性。

**资金支持**
本工作得到了非传染性疾病-国家科技重大项目（项目编号2024ZD0526800）、北京研究特区优秀计划（BRWEP项目编号BRWEP2024W012060100）、国家自然科学基金（项目编号82330013）和北京市科学技术委员会（项目编号）的支持。项目编号包括：Z231100004623009、Z241100009024041，北京自然科学基金（项目编号L248105），北京市医院管理局临床医学发展专项资助（项目编号ZLRK202511），北京安贞医院高水平研究资助（项目编号2024AZA2001和2024AZB1003）。无利益冲突情况。