《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Tumor Cell-Derived IL-23 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via an Autocrine IL-23/EGFR/AKT Signaling Axis
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zhou Xuan|chen Yongxian|li Jie|zhang Yin|li Jian|guo Yabin
医学研究中心，中山纪念医院，中山大学，中国广州510120
摘要
背景
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其转移和复发是主要的临床挑战。尽管
zhou Xuan|chen Yongxian|li Jie|zhang Yin|li Jian|guo Yabin
医学研究中心，中山纪念医院，中山大学，中国广州510120
摘要 背景 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其转移和复发是主要的临床挑战。尽管促炎细胞因子白细胞介素-23（IL-23）已被证实与肿瘤进展有关，但其在HCC中的肿瘤细胞自主功能仍不清楚。本研究旨在阐明自分泌IL-23在HCC发病机制中的作用和潜在机制。
方法 通过分析公共数据库和患者组织样本来评估IL-23的表达情况。建立了IL-23受体（IL-23R）敲低和稳定IL-23过表达的HCC细胞系，以评估IL-23对细胞增殖、克隆形成能力和迁移能力的影响。随后通过RNA测序进行转录组分析，并通过GO、KEGG和GSEA分析来识别发生变化的信号通路。通过功能测定和Western Blot分析进一步验证了IL-23介导的信号通路中的关键分子。
结果 在HCC肿瘤中IL-23的表达显著上调，而在转移性病变中表达更高。IL-23R的敲低抑制了HCC细胞的增殖、克隆形成能力和迁移能力，而内源性IL-23的过表达则增强了这些表型。转录组分析显示多个致癌信号通路（包括TGF-β、JAK/STAT、Hippo、MAPK和PI3K/AKT/mTOR）被激活。机制上，IL-23的过表达增加了EGFR、AKT和p-AKT的表达，定义了一个新的IL-23/EGFR/AKT信号轴，该轴驱动恶性表型的形成。
结论 自分泌IL-23通过激活多种致癌通路来促进HCC的进展，特别是自分泌IL-23/EGFR/AKT轴，这表明IL-23是一个治疗靶点。
引言 肝细胞癌（HCC）是最主要的原发性肝癌形式，是全球癌症相关死亡的第四大原因[1]。尽管自2015年以来HCC治疗策略有所进展[2]，但其持续的高复发率和转移率仍然是主要的临床障碍，导致患者预后较差[3]。因此，阐明调控HCC转移的分子机制对于发现新的治疗靶点至关重要。
慢性炎症是HCC发病机制的标志，其特征是免疫细胞浸润、肿瘤微环境（TME）中的细胞因子产生失调和血管生成[4][5][6]。值得注意的是，促炎细胞因子白细胞介素-23（IL-23）（由IL-23p19和IL-12/23p40亚基组成的异二聚体）参与了这一过程[7][8]。鉴于HCC通常发生在与乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染相关的慢性肝炎背景下[9]，在慢性病毒性肝炎和肝硬化肝脏中观察到的IL-23上调表明其在肝癌发生中的潜在功能作用[10][11]。
IL-23主要由活化的树突状细胞和巨噬细胞分泌，并与自身免疫病理有关[12][13]。值得注意的是，IL-23的表达不仅限于免疫细胞。越来越多的证据表明IL-23来源于各种癌症中的恶性细胞[14][15]。过去几十年里，越来越多的证据强调了IL-23在肿瘤发生和进展中的作用，尤其是在肿瘤转移方面[16][17][18]。据报道，IL-23缺陷（IL-23p19 - / - IL-23R - / -
在这项研究中，我们专注于IL-23在HCC中的肿瘤细胞自主（自分泌）作用，不同于其在微环境中的来源，并通过IL-23R敲低和IL-23过表达的HCC细胞模型来阐明其分子机制。
部分片段 临床样本和细胞系 本研究使用了来自中山纪念医院的6对相邻正常组织和HCC标本以及5对原发性和匹配的转移性HCC标本，这些操作获得了中山纪念医院伦理审查委员会的批准（批准编号SYSKY-2024-031-01），符合赫尔辛基宣言。在收集样本之前，所有参与者均签署了书面知情同意书。配对正常组织和HCC队列的纳入标准如下：
HCC中IL-23表达上调，并与转移进展相关 转录组分析显示，在TIMER2.0数据库中，多种恶性肿瘤（包括HCC）中的IL-23A和IL-12B（IL-23的两个亚基）表达相对于相邻正常组织升高（图1A、B）。与此模式一致，TCGA-LIHC队列的分析显示HCC肿瘤中的IL-23A mRNA表达高于非肿瘤肝组织（图1C、D）。
进一步的IHC验证证实了这些发现：IL-23p19的染色强度显著
讨论 肝脏具有完整而强大的免疫网络，HCC的发生和发展与炎症和感染密切相关[4]。最近的研究表明，细胞因子及其受体在HCC的进展中起着重要作用。IL-17B通过其受体IL-17RB可以抑制高表达IL-17RB的HCC细胞的增殖[40]。IL-17E与IL-17RB结合，从而促进凋亡并增强增殖[41]。IL-23也
CRediT作者贡献声明 zhou Xuan： 撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，验证，方法学，调查，正式分析，数据管理。guo Yabin： 撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，方法学，资金获取，概念构思。li Jie： 验证，方法学，调查。Zhang Yin： 资源支持。li Jian： 撰写 – 审稿与编辑，监督，资源支持，项目管理，概念构思。chen Yongxian： 方法学，正式分析。
伦理声明 本研究使用HCC样本获得了中山纪念医院（中国广州）伦理审查委员会的批准。该项目在批准编号SYSKY-2024-031-01下进行。
数据可用性声明 我们研究中的所有RNA-Seq高通量测序原始数据已存放在国家基因组数据中心（Nucleic Acids Res 2025）的基因组序列档案（Genomics, Proteomics & Bioinformatics 2025）中，该档案由中国科学院北京基因组研究所（GSA-Human: HRA014588）维护，可通过
https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa-human 公开访问。更多信息可向相应作者咨询。
资助信息 本项目得到了国家自然科学基金 （32170641）的支持。
竞争利益声明 ? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争财务利益或个人关系。
致谢 我们感谢TCGA和中山纪念医院提供的数据和生物样本。感谢中山纪念医院的Peng Li教授捐赠了HCCLM3细胞系，以及Lei Li教授捐赠了Huh7细胞系。同时，我们也感谢Shanghai NewCore Biotechnology Co., Ltd.的Mingjie Chen提供的数据分析和可视化支持。
