Tirzepatide通过恢复NAMPT/NAD+的稳态并增强Pink1–Parkin介导的细胞自噬，改善顺铂诱导的急性肾损伤

《Biochemical Pharmacology》：Tirzepatide ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury by restoring NAMPT/NAD?+?homeostasis and enhancing Pink1–Parkin–mediated mitophagy

　　

韩朝阳|谭志诚|王宇|景轩|崔向荣|张玉玉|严潘|程瑶|岳洪宇|王宝东|郭辉

山西医科大学第五临床医学院，太原，030012，中国

摘要

线粒体功能障碍和噬胞作用不足是顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）的核心机制。Tirzepatide是一种双重GLP-1/GIP受体激动剂，具有肾脏保护作用，但其与线粒体稳态相关的机制尚不清楚。在本研究中，我们通过代谢组学、体内小鼠AKI模型和体外顺铂损伤的HK-2细胞来探讨Tirzepatide的保护作用及其潜在机制。Tirzepatide预处理显著减轻了顺铂引起的肾功能障碍、肾小管损伤和线粒体损伤。代谢组学分析显示，Tirzepatide强烈调控了能量代谢和自噬过程，尤其是NAD+的稳态。其机制是通过烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）提高NAD+水平，该酶是NAD+合成的限速酶，进而激活Pink1–Parkin通路介导的噬胞作用。抑制自噬或NAMPT会消除Tirzepatide的线粒体和肾脏保护效果。综上所述，我们的发现表明Tirzepatide通过增强NAMPT依赖的NAD+恢复和促进噬胞作用来抵御顺铂诱导的AKI，为化疗相关性肾毒性提供了一种有前景的治疗策略。

引言

顺铂是一种广泛用于治疗恶性肿瘤的辅助化疗药物。然而，其肾毒性限制了其临床应用，约30%的患者会因此出现急性肾损伤（AKI）[1]。顺铂诱导AKI的机制尚未明确，目前尚无有效的临床治疗方法。顺铂的副作用极大地限制了其临床剂量[2]。顺铂给药后，肾小管细胞特别容易受损，导致细胞广泛损伤和肾功能迅速下降[3]。在病理状态下，受损的线粒体可以通过噬胞作用被选择性清除。通过线粒体生物发生和清除受损线粒体来维持线粒体稳态对细胞功能至关重要[4]。

噬胞作用是一种重要的线粒体质量控制机制，可清除受损线粒体和活性氧（ROS），从而维持肾脏稳态[5]。氧化应激增加、炎症以及氧气消耗与ATP脱偶联都会促进线粒体损伤并触发噬胞作用[6]。Tirzepatide通过抗氧化的ROS/HO-1/GPX4通路缓解顺铂诱导的肾小管上皮细胞铁死亡[7]。

Tirzepatide是葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂，可调节血糖[8]。研究表明Tirzepatide可以降低血糖并改善小鼠的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）[9]。Semaglutide作为GLP1受体类似物，通过调节PI3K/AKT通路和保护线粒体功能来改善多柔比星诱导的线粒体和心脏功能障碍[10]。

自噬过程介导了Tirzepatide在多种疾病模型中的有益效果。最近的一项临床研究发现，在2型糖尿病患者中，使用GLP-1受体类似物而非钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗，5年发生慢性肾病（CKD）和AKI的风险较低[11]。在实际临床环境中，与DPP4i、磺脲类和基础胰岛素相比，GLP-1 Ra可能改善2型糖尿病患者的肾脏结局[12]。我们之前报告称，三分之一的Tirzepatide和Semaglutide剂量可以通过PI3K/AKT途径和减轻肾脏氧化应激来显著改善糖尿病肾病[13]。然而，Tirzepatide在AKI中调节线粒体稳态的具体机制尚不清楚，其对噬胞作用和肾脏保护的潜在关联也尚未得到充分研究。本研究将利用代谢组学探讨Tirzepatide治疗顺铂诱导的AKI的影响，重点关注噬胞作用、NAD+代谢和线粒体稳态。这些发现将为顺铂诱导的AKI的治疗提供新的思路。

节选内容

2.1 动物实验方案

雄性C57BL/6J小鼠（22 ± 0.5克）购自北京维塔尔河实验动物技术有限公司（北京，中国）。小鼠生活在清洁的环境中（温度25°C，湿度40–70%），并可自由摄取食物（XietongBio，1010001）和自来水。所有实验操作均遵循实验室动物护理原则，并经山西省人民医院动物研究委员会批准（太原，中国）。

3.1 Tirzepatide保护小鼠免受顺铂诱导的肾损伤

我们首先证实Tirzepatide可以减轻顺铂诱导的小鼠肾损伤。小鼠在腹腔注射三分之一的Tirzepatide或Semaglutide预处理五天后，接受单剂量的顺铂。首先，我们描述了肾损伤的表型特征，通过代谢组学分析研究了代谢物变化，并在细胞实验中验证了这些发现（图1a）。单剂量20毫克/千克的顺铂导致了显著的

讨论

顺铂的肾毒性大大限制了其在癌症化疗中的临床应用。然而，顺铂诱导AKI的精确机制尚不清楚。自噬作为一种自我平衡的细胞过程，在多种形式的AKI中表现出关键的保护作用，包括缺血性AKI、顺铂诱导的AKI和脓毒症相关的AKI[22]、[23]、[24]。自噬在应激反应中被激活，用于快速清除受损的细胞器

作者贡献声明

韩朝阳：撰写 – 原始草案、研究设计、资金获取、概念构思。谭志诚：方法学、概念构思。王宇：撰写 – 审稿与编辑、资源提供、项目管理。景轩：方法学、研究设计、资金获取。崔向荣：数据分析、验证、监督。张玉玉：研究设计、数据分析、数据整理。严潘：软件应用、资源提供、方法学。程瑶：数据分析、验证、监督。岳洪宇：

利益冲突声明

作者声明她们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

图形摘要的材料来源于FIGDRAW网站。