针对疫苗疗效和许可的III期临床试验的替代方法：真实世界证据的作用——会议报告

《Biologicals》：Alternative approaches to phase III clinical trials for vaccine efficacy and licensure: the role of real-world evidence – a meeting report

　　劳伦斯·德·莫尔洛斯（Laurence de Moerlooze）、亚历山大·艾伦（Alexander Allen）、伊拉里亚·巴塔莱西（Ilaria Bartalesi）、马可·卡瓦莱里（Marco Cavaleri）、迈尔斯·P·达文波特（Miles P. Davenport）、布拉德福德·D·格斯纳（Bradford D. Gessner）、布伦达·戈麦斯（Brenda Gomes）、凯拉·海福德（Kyla Hayford）、阿兰·伊祖（Alane Izu）、赫克托·S·伊祖里埃塔（Hector S. Izurieta）、维多利亚·A·詹金斯（Victoria A. Jenkins）、兰迪·卡斯特纳（Randee Kastner）、菲尔·克劳斯（Phil Krause）、乔舒亚·尼伦（Joshua Nealon）、莉迪亚·奥斯特沃格尔斯（Lidia Oostvogels）、阿尔托·A·帕尔穆（Arto A. Palmu）、罗伯特·C·里德（Robert C. Read）、卡拉·萨恩斯（Carla Saenz）、迪恩·K·史密斯（Dean K. Smith）、苏埃利·图博伊（Suely Tuboi）、卡特杰·博拉特（Kaatje Bollaert）

比利时鲁汶P95

1. 引言

临床终点随机对照试验（RCTs）长期以来一直是评估药品（包括疫苗）安全性和有效性的黄金标准，在特定情况下，它们也可能是生成支持批准数据的最快方法。然而，在其他情况下，由于其资源密集和耗时的特性，这些试验可能不切实际、成本过高或过于缓慢。此外，RCTs在某些环境中可能缺乏普遍性，例如缺乏关于不同疾病风险人群的数据。因此，人们越来越关注能够及时提供疫苗益处证据的方法，以支持监管审批，并在批准后收集现实世界证据（RWE）来确认临床益处。美国食品药品监督管理局（US FDA）和美国医学协会将RWE定义为基于现实世界数据的临床证据，这些数据是与患者健康状况和医疗服务提供相关的数据。RWE已用于疫苗上市后的安全性评估，并在评估疫苗有效性、支持初始许可和延长标签方面发挥着越来越重要的作用。在这里，我们使用了一个更广泛的RWE定义，涵盖了多种研究设计。传统的RCTs和回顾性观察性研究代表了这一连续体的两个极端，而实用试验则位于中间位置[1]。实用试验通常使用已获许可的产品、随机分配（无论是否盲法）、通过现有数据库（如电子医疗记录）评估结果，并简化了研究要求，包括安全随访。实用试验被认为是一种具有成长潜力和价值的方法，它结合了随机化以减少偏差与现实世界的随访、广泛的资格标准、代表性人群和常规数据来源。

有些监管途径可以在不需要进行随机临床终点现场试验的情况下批准产品。通过评估候选疫苗引发的免疫反应标志物可以推断出保护效果。当存在已确定的保护相关因素（CoPs）时，这些因素可以用来支持这种推断。在CoPs不可用的情况下，替代免疫标志物可能起到类似的作用。另一种方法是使用受控人类感染模型（CHIMs），这些模型包含对照组和随机化，因此本身可以被视为一种随机对照试验的形式。CHIMs可以提供重要的保护证据。在某些条件下，这些方法可以在批准前提供足够的益处保证，从而减少或在某些情况下甚至消除对大型III期RCTs的需求。实际上，在某些特定情况下，使用替代终点不仅更可取，而且是唯一可行和及时的选择。在这种情况下，可能需要一个预先商定的批准后有效性验证计划，包括在适当的情况下使用RWE。

在初次会议上，我们旨在探讨如何有效利用RWE来加速和优化整个产品生命周期中的疫苗部署，通过监管机构、公共卫生当局和行业之间的经验共享；识别最佳实践和挑战；并确定提高数据质量、透明度、合作、基础设施和能力的优先事项[2]。本次会议的目标是制定建议并启动一个框架，利用多种方法来证明疫苗在批准前的益处，并在批准后确认益处，重点是RWE研究和实用试验。

2. 在没有RCT有效性数据的情况下进行疫苗批准：挑战与概述

2.1. 无需III期随机对照疗效试验即可批准的疫苗审核

丹妮尔·克雷格（Danielle Craig），CEPI

更创新的注册和批准途径的目标是加速疫苗开发和使用，特别是对于那些传统III期疗效RCT不可行的新兴疾病和易流行疾病。为此，应整合来自监管机构、行业、学术界和技术专家组的意见。这种协作方法支持流行病预防联盟（CEPI）的“100天任务”[3]，该任务旨在大幅缩短从疫情检测到疫苗可用之间的时间。虽然100天的目标具有挑战性，并非普遍可实现，但CEPI认为基于先例这是现实的，并需要向疫情发生前的准备和主动研究转变。该任务框架强调在疫情发生前的准备、快速反应阶段以开发和评估对策，以及批准后的使用阶段，该阶段产生的大量安全性和有效性数据对于支持持续使用和广泛批准至关重要。CEPI强调了多个监管和科学先例，表明在某些情况下，疫苗可以在没有传统III期疗效RCT的情况下获得批准。

在可行的情况下，监管科学通常需要来自控制良好的RCT的有效性证据。然而，对于某些疾病，这些试验可能被认为是不切实际或道德上具有挑战性的。低疾病发病率、不可预测的疫情以及受影响地区的基础设施有限都会使III期疗效RCT更具挑战性。这些现实情况需要替代的监管方法，同时仍然支持合理的益处-风险评估。

加速批准途径允许提前批准，并通过上市后所需的研究来推迟临床益处的确认（表1）。2002年美国FDA在炭疽攻击后颁布的动物规则允许在人类试验不可行时从动物模型中推断疗效。这不一定是最快的途径；申请者（Emergent BioSolutions）花了大约十三年的时间收集所需数据并与US FDA互动，最终获得了BioThrax的批准[4]。欧洲药品管理局（EMA）提供有条件或特殊情况的批准，世界卫生组织（WHO）提供了关于使用疫苗诱导的保护相关因素的指导[5]。在整个疫苗开发生命周期中，临床前免疫原性和挑战研究为早期决策提供信息，随后进行临床安全性和免疫原性评估。

表1. 加速批准途径

途径 描述

特殊情况下的批准 EMA在申请人无法提供常规使用条件下药品的安全性和有效性全面数据时授予的营销授权类型

有条件下营销授权 EMA的途径，允许在全面临床数据完全可用之前批准药品，前提是药品解决了未满足的医疗需求、益处-风险平衡为正、申请人在批准后可能提供所需的全面数据，并且立即患者使用带来的益处大于数据不完整的风险

动物规则 US FDA允许在人类试验不道德或不可能时，基于控制良好的动物研究批准药物或生物制剂，特别是针对防止或减少来自致命或永久性致残的化学、生物、放射或核威胁的产品

加速批准 US FDA的监管机制，依靠合理可能预测临床益处的替代终点/可测量标志物，允许比传统方法更早批准用于严重或危及生命的疾病

紧急使用清单 WHO基于风险的监管途径，用于在公共卫生紧急情况下评估和列出不获许可的疫苗、治疗药物和诊断工具。其目的是在需要快速响应时加快产品的可用性，基于关于质量、安全和有效性的基本数据

RA – 监管机构；EMA – 欧洲药品管理局；FDA – 美国食品药品监督管理局；WHO – 世界卫生组织

用于在没有临床终点现场试验的情况下估计疫苗有效性的科学方法包括：使用已建立的CoPs；基于已知但未经完全验证的免疫效应关系的临床免疫桥接；使用人类免疫血清在动物挑战模型中进行被动转移研究以识别提供保护作用的抗体滴度；在挑战研究中主动接种疫苗并受到保护的动物；以及使用CHIMs并得到血清流行病学数据的支持。许多疫苗已通过这些方法获得批准。

回到“100天任务”，重点转向了RWE的作用。CEPI强调，紧急或有条件批准不应终止临床开发。针对额外人群的对照试验仍然很重要，但大规模的现实世界数据通常是验证预测的有效性、监测安全性和指导监管决策所必需的。最终目标是使用结构化的框架，将RWE与传统和替代数据来源结合起来，从紧急使用逐步过渡到全面批准。

3. 用于初始批准的替代RCT有效性数据方法

3.1. 来自EMA研讨会的总结和见解（2025年11月24-25日）关于使用动物模型

马可·卡瓦莱里（Marco Cavaleri），EMA

EMA与WHO和CEPI共同组织了一个国际监管研讨会，评估使用非临床动物模型支持疫苗和其他医疗对策初步批准的适当性[6]。会议有广泛的全球监管机构参与，讨论了当前依赖动物数据的监管途径在科学上是否稳健或需要调整。讨论范围超越了疫苗，涵盖了化学、生物、放射和核威胁的整个范围，在这些情况下，临床疗效试验往往不可行或不道德，使得动物模型不可或缺。部分讨论的动机是最近的经验，一种抗病毒药物（tecovirimat）基于关键的动物模型数据获得批准，但在后来针对天花疫情的随机试验中未能证明其有效性[7,8]。这引发了关于缺陷是源于模型的充分性还是对动物数据预测能力的误解的关键反思。总体而言，监管机构一致认为动物模型仍然至关重要，通常是唯一可行的选择，但它们的设计、执行和解释需要更大的严谨性。关键考虑因素包括物种选择、疾病相关性、挑战菌株、剂量、给药途径、时机以及实验室间的重复性。尽管存在伦理和后勤限制，非人灵长类动物被广泛视为最具预测性的模型。

研讨会强调了不同的监管方法，包括FDA的动物规则和EMA更为灵活的特殊情况途径，这两种方法都需要稳健的人类安全数据和批准后的要求或承诺，在可能的情况下生成临床证据。案例研究展示了多种桥接策略，例如针对埃博拉初次接种-加强疫苗的免疫原性建模，以及基于被动转移研究和血清流行病学的基孔肯雅疫苗抗体阈值的定义。这些例子强调了免疫标志物可能预测短期保护，但并不适用于所有平台、病原体或时间范围。

参与者强调了结合动物数据、临床免疫原性和RWE的“全面证据”方法，同时承认其局限性和偏见。包括实用试验选项在内的RCT仍然是首选的批准后标准，但在试验不可行时，精心设计的观察性研究可能是必要的。总体而言，研讨会得出结论，基于动物模型的途径在谨慎、透明地应用并辅以批准后的证据生成的情况下仍然是有效的。

3.2. 开发B组链球菌疫苗用于母婴免疫：在低发病率、高影响传染病环境中的临床开发挑战

莉迪亚·奥斯特沃格尔斯（Lidia Oostvogels），Minervax

B组链球菌（GBS）是一种普遍存在的人类共生菌，大约20%的人在任何时候都携带GBS，大多数人在其生命中的某个时刻会携带GBS。虽然携带通常是无症状的，但在怀孕期间它带来了显著风险，因为垂直传播可能导致严重的后果，包括死胎和新生儿及幼儿的侵袭性GBS疾病。尽管在高收入国家广泛进行了筛查和常规使用分娩期抗生素预防（IAP），目前的预防策略仍然不足，特别是对于晚期发病的情况。侵袭性GBS疾病的发生率仍然约为每1000例活产中有0.5至2.5例，即使在医疗基础设施健全的情况下也存在持续的残留风险。大多数低收入和中等收入国家几乎没有或根本没有GBS筛查或IAP。

改善新生儿GBS疾病的医学需求导致了全球对开发母婴GBS疫苗的强烈支持。母婴免疫的科学依据已经确立。由于终生暴露，自然获得的针对多种GBS抗原的抗体很常见，而低水平的母体抗体与新生儿侵袭性疾病的风险增加有关。怀孕期间的疫苗接种旨在增强母体免疫力，并使功能性抗体有效传递穿过胎盘，为孕妇提供直接保护，并在婴儿出生后的几个月内提供被动保护[9]。候选疫苗抗原包括来自多种血清型的荚膜多糖、保守的表面蛋白（如来自Alpha-like家族的蛋白）、菌毛蛋白以及BibA蛋白，这些抗原在脐带血中具有功能性抗体活性，这被认为是衡量保护效果的关键指标。世界卫生组织（WHO）为母体GBS疫苗定义了优先产品特性，强调预防实验室确认的GBS死产和侵袭性新生儿疾病，在妊娠第二或第三孕期接种，并且其安全性应与其他推荐用于妊娠的疫苗相当[9]。首选单剂量方案，针对死产和侵袭性疾病的目标效力为80%，并对超过90%的循环侵袭性GBS分离株具有保护作用[10]。包括WHO咨询小组、Gavi和各国家免疫委员会在内的全球卫生机构表示支持加速许可流程和许可后的证据生成，以促进及时获得疫苗。GBS疫苗开发的一个主要挑战是侵袭性疾病的发病率低但影响大。传统的III期疗效试验需要在高发病率环境中至少有60,000对母婴参与，因此需要120,000名试验参与者（60,000名母亲和她的60,000名婴儿）。这类试验还受到诊断挑战的困扰，例如在血液培养前使用抗生素，以及难以确定死产（考虑到尸检的局限性）或早产的因果关系。因此，正在探索基于稳健的安全数据和血清学风险降低阈值（SToRR）的替代许可路径，即能够预测临床效益的免疫学终点[11,12]，并由真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）加以支持。目前有几款疫苗处于临床开发阶段，包括基于多糖和基于蛋白质的候选疫苗。开发者（Minervax、Pfizer、Inventprise）正在与监管机构讨论这种替代疗效方法，预计RWE在许可后将发挥关键作用。

3.3. 来自人类感染模型的疫苗效益证据：见解与考虑
南安普顿大学的Robert Read指出，虽然历史上存在争议，但目前此类模型是在严格的伦理框架下进行的[13]，强调最小化风险、合格的研究中心、感染的可逆性以及高质量的知情同意。CHIMs可以是故意诱发症状性疾病的模型，通常更能说服监管机构。或者，CHIMs可以使用仅涉及定植或感染的结果，研究病原体的获得和持久性而不引起临床疾病。在欧盟资助的PERISCOPE联盟中，开发了一种百日咳博德特氏菌鼻咽部定植模型。鉴于诱发百日咳疾病的伦理和实际限制，特别是咳嗽的持续时间和严重程度难以预测，联盟选择了定植模型[14]。基线百日咳毒素IgG水平较低的志愿者通过鼻内接种了精确滴度的百日咳博德特氏菌。一项剂量范围的住院试点研究确定105个菌落形成单位足以在大约80%的参与者中实现定植，且没有明显症状[15]。定植是短暂的，可以安全地通过阿奇霉素清除，并且没有检测到环境中的释放或二次传播。鼻洗液培养被证明是最灵敏的诊断方法，优于常用的咽拭子PCR检测。随后的门诊研究证实了安全性和可重复性，显示未选择人群中的定植率较低，并且在三个月后表现出对再感染的抵抗力，表明产生了保护性免疫[16,17]。免疫学分析显示，较高的接种前血清百日咳毒素特异性和丝状血凝素特异性IgG以及黏膜IgA反应与较低的定植率相关。接种后的血清转化和记忆B细胞反应被观察到。细胞相关性研究表明IL-22和IL-17生成T细胞在保护中起作用[18]。然后使用该模型评估了一种活减毒鼻内百日咳疫苗，该疫苗减少了定植的可能性和密度[19]。随后，分泌型IgA被证明是该研究中观察到的保护效果的关键相关因素（Hill A.，个人交流）。总体而言，这项工作表明，一个安全、伦理上稳健的人类百日咳定植模型可以生成有关传播生物学、免疫保护指标（CoPs）和疫苗效果的宝贵见解。

鉴于这些证据，美国食品药品监督管理局（FDA）的疫苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）在2024年9月20日的会议上达成共识，认为CHIMs可以用于评估新的百日咳博德特氏菌疫苗的疗效[20]。

3.4. 基于保护相关因素的疫苗效益证据：见解与考虑
独立顾问Phil Krause指出，在疫情暴发期间，保护指标（CoPs）常被视为许可的唯一可行途径，然而这种假设经常是不正确的。疫情暴发可以提供进行疗效随机对照试验（RCT）的独特机会，特别是当预期疫苗具有高疗效时。当实际疗效在85-95%范围内时，即使在病例数量较少的情况下也能获得统计学上稳健的疗效估计，从而使IIb期或更小规模的试验也能提供有用的疗效信息，甚至可能有足够的支持许可的信息。在这种情况下，安慰剂对照的疗效RCT可以比试图建立CoPs的方法更快地产生明确的结果，后者可能需要大量接种者来观察足够的突破性病例。对于效力较低的疫苗，建立CoPs更为可行，因为需要接种者的失败案例来将免疫标志物与缺乏保护联系起来。对于高度有效的疫苗，由于没有失败案例，可能无法定义CoPs。CoPs和免疫桥接（immunobridging）是两种质量不同的许可方法。CoPs是统计学上与接种后感染保护相关的免疫功能标志物[21]，而免疫桥接旨在证明新疫苗引起的免疫反应在质量和数量上类似于已验证的疫苗。免疫桥接更容易实施，常用于扩展新人群的适应症、剂量方案、制剂或制造变更的批准，有时也用于支持新疫苗的批准。然而，其有效性依赖于关于共同保护机制的强假设，特别是在细胞免疫起重要作用时。基于抗体的桥接方法通常被使用，因为抗体更容易测量，即使细胞免疫反应对保护可能更为重要。例如，肺炎球菌结合疫苗就是通过免疫桥接基于早期有效疫苗获得批准的。这引发了关于“免疫原性 creep”的担忧，即随着添加更多血清型，免疫反应可能会逐渐下降。在假设增加血清型数量会导致免疫原性逐渐降低（至少对于某些血清型而言）的情况下，这种方法最终可能会批准效力低于前任疫苗的疫苗。潜在的解决方案包括使用全部证据、使用先前疫苗的许可后数据（包括观察数据）来验证疗效、使用更严格的非劣效性标准（尽管这可能会错过批准有效疫苗的机会）、使用效力更高的早期肺炎球菌疫苗作为对比物，以及在初次许可时更多地依赖许可后的有效性研究，特别是在没有安全性问题的情况下。

4. 小组讨论：处理初始批准时疫苗效益的不确定性及其对上市后活动的影响
主持人：Laurence de Moerlooze
小组成员：Dean Smith（加拿大卫生部）；Hector S. Izurieta（FDA）；Brenda Gomes Valente（ANVISA）；Marco Cavaleri（EMA）；Danielle Craig（CEPI）；以及南安普顿大学的Robert Read。

4.1. 保护的广度与深度
对于肺炎球菌疫苗，一个隐含的问题是扩大血清型覆盖范围与维持对已覆盖血清型的强大免疫反应之间的平衡。随着价态的增加，新添加的血清型可能较少见，因为最常导致疾病的血清型已经被早期疫苗所针对。这引发了这样的可能性：对先前常见血清型的免疫原性损失可能会超过添加较少见血清型的边际效益。来自英国的数据表明，不同的肺炎球菌血清型需要不同的抗体水平才能获得保护，其中血清型3所需的滴度明显高于其他血清型[22]，尽管这一观察在其他欧洲国家并未得到重复[23]。某些血清型可能满足非劣效性标准但在临床效果上表现不佳，反之亦然。这些观察结果强调了当前的免疫原性阈值并不是绝对的CoPs，而是具有已知局限性的基准工具。因此，核心挑战是确定何时免疫原性的降低在临床上具有意义。没有针对罕见结果（如婴儿的侵袭性肺炎球菌疾病）的保护数据，这个问题无法回答。此外，对临床结果的保护可能还需要补充其对携带状态的影响，以确保足以维持对疾病的间接效果。

4.2. 上市后证据作为风险管理的基石
讨论反复强调了上市后研究在解决剩余不确定性方面的作用。参与者普遍同意，基于免疫桥接或其他替代标志物批准的疫苗不应被视为在许可时已完成其证据收集过程。事实上，正如现有监管框架所考虑的，批准标志着进入新的证据生成阶段。观察性有效性研究被认为很有价值，尤其是在有强大的国家医疗数据库支持的情况下，如COVID-19大流行期间所见。这些研究可以提供快速的、群体水平的见解，而这些见解仅通过RCT是无法获得的。然而，它们也伴随着局限性，包括容易受到混杂因素的影响。另一个实际问题是，依赖观察性RWE的上市后要求/承诺取决于疫苗的接种率。一些基于有效性研究的COVID-19疫苗从未得到广泛使用，使得数据生成变得不可能。因此，对于可行的情况，强烈支持进行实用性的随机试验。这些设计可以在方法学严谨性和现实世界适用性之间取得平衡。参与者强调不应让任何单一研究设计占据主导地位；相反，监管机构应根据疾病流行病学、可行性、时效性和风险来选择方法。

4.3. 从历史使用替代标志物中获得的经验
小组成员回顾了历史上基于替代标志物批准的疫苗效果良好的案例。乙型肝炎就是一个明显的成功例子，其有效性得到了免疫球蛋白研究的支持，这些研究建立了生物学上可靠的CoPs。英国的C群脑膜炎球菌疫苗也是一个有启发性的例子：该疫苗是在完全基于血清杀菌抗体数据的未满足医疗需求的背景下获得批准的，并且在批准后通过观察性研究证实了其高效力。然而，后续分析表明，群体水平的保护效果还得益于携带率的降低和群体免疫。几位发言者强调的一个更广泛的观点是，相关因素通常反映了同时发生的免疫过程，而不仅仅是单一生物标志物单独介导的保护。例如，当中和作用是机制时可以使用抗体结合测定，但即使细胞免疫或其他机制起核心作用，体液标志物也可以作为替代指标。这些例子支持在科学上有依据的情况下继续使用替代标志物，同时强调了许可后学习和对机制假设的谦逊态度的重要性。

4.4. 真实世界证据的地理普遍性
最后一个主题是关于在一个国家生成的RWE是否可以在其他地区为监管决策提供信息。共识是它通常可以并且应该可以。COVID-19提供了有力的例子，特别是来自斯堪的纳维亚国家的高质量观察性研究对全球决策产生了影响。巴西和加拿大的监管机构报告称，其他地区的有效性数据与他们自己的国家经验相符。同时，参与者提醒不要假设普遍的普遍性。流行病学、流行菌株和医疗系统的差异确实重要。目标应该是在适当的情况下进行审慎的外推，而不是自动假设数据可以通用。建立一个全球性的高质量监测和及时数据共享基础设施被确定为优先事项，以提高外推的信心并减少不必要的重复。

总之，讨论达成了一个共同的监管理念：当基于疾病终点的临床试验不可行或耗时过长时，替代免疫标志物和免疫桥接仍然是及时批准疫苗的重要工具。然而，必须意识到它们的局限性，并通过明确的界限来防止性能标准的累积侵蚀，并将其纳入一个优先考虑上市后证据的生命周期方法中。

5. 使用RWE确认疫苗效益
5.1. 用真实世界证据确认疫苗效益：天花疫苗
Victoria Jenkins（Bavarian Nordic）
MVA-BN（Jynneos?、Imvamune?/Imvanex?，Bavarian Nordic A/S）是一种第三代非复制型天花和痘苗疫苗，作为某些人群（如免疫功能低下者）无法使用的早期复制型疫苗的替代品开发。由于开发时天花已被根除，传统的疗效试验不可行，因此欧洲、加拿大以及后来的美国的初始许可依赖于广泛的临床前动物挑战研究和临床免疫原性和安全性数据。非人类灵长类动物研究表明，该疫苗对猴痘具有很强的保护作用，接种动物的存活率为80-100%，而对照组存活率较低[24]。超过9000名参与者参加了20多项临床研究，生成了大量安全数据，其中包括针对HIV感染者和特应性皮炎患者等高风险群体的数据[[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]]。在实际使用数据（RWE）在2022年全球痘疫爆发期间显得尤为重要，当时美国接种了约一百万剂疫苗。上市后的监测证实，疫苗的安全性表现与临床试验结果一致，主要表现为轻微的注射部位反应和罕见的严重不良事件[[35], [36], [37], [38], [39]]。来自多个国家的观察性有效性研究表明，接种一剂疫苗后的有效性为35%至89%，接种两剂后为66%至90%[37]，这些数据为疫情应对策略的制定和药品说明书的更新提供了依据。尽管这些观察性研究并未改变疫苗的适用范围，但欧盟药品管理局（EMA）仍接受了相关更新，并将其纳入了5.1版的药品特性说明中。瑞士、英国和加拿大也更新了其药品说明书。

尽管有这些发现，但关于痘疫疫苗的明确免疫保护标准（CoPs）仍未确定。疫苗批准过程中使用了牛痘结合抗体进行免疫桥接研究，并且已经证明这类抗体与不同剂量和平台的疫苗保护效果相关[40]。细胞免疫反应和广泛的表位识别也可能对保护效果有所贡献[41]，但在操作上更为复杂，且难以以标准化方式评估，这凸显了在实际使用数据在传统免疫学指标不足时的重要性。

5.2. 证实疫苗益处的实际证据：B型脑膜炎球菌疫苗
Ilaria Bartalesi, GSK
侵袭性B型脑膜炎球菌疾病虽然发病率低，但病情严重，发病快，致死率高，并伴有长期后遗症，尤其是对婴幼儿和青少年影响较大。由于该疾病发病率低，III期随机对照试验（RCTs）是基于保护标准（CoPs）来评估疫苗效果的。因此，4CMenB（Bexsero?，GSK）于2013年首次获得批准，其批准依据包括安全性、免疫原性和使用脑膜炎球菌抗原分型系统检测到的预期菌株覆盖范围[42]，随后公司承诺在上市后收集实际使用效果数据。在英国，该疫苗于2015年被纳入国家婴儿免疫计划（NIP），并为此开展了上市后有效性研究[43]。这项涉及约200万名婴儿、持续三年的大规模观察性研究表明，疫苗具有显著的保护效果，促使欧洲药品说明书进行了更新，包括调整接种方案和加入实际使用效果数据。随后，4CMenB在全球范围内的广泛使用进一步验证了其在不同人群中的有效性。对所有关于4CMenB疫苗对抗B型脑膜炎球菌效果的临床研究进行了系统性文献回顾，共分析了五项研究，结果显示疫苗有效性估计值在59%至94%之间，病毒中和效力（VI）估计值在31%至75%之间[44]。由于各地区的监管要求不同，监管机构对实际使用数据的接受程度存在差异；事先与监管机构协商研究方案的情况下，数据的采纳率更高。总的来说，这些经验突显了实际使用数据在评估罕见疾病疫苗或具有不可预测流行病学特征的疫苗中的关键作用，有助于制定免疫政策和支持适应性监管及公共卫生决策。

5.3. 证实疫苗益处的实际证据：埃博拉疫苗
Phil Krause, 独立顾问
埃博拉疫苗的有效性基于2014-2015年西非疫情期间在几内亚进行的随机环状疫苗接种试验以及随后在刚果民主共和国（DRC）开展的大规模观察性研究。由于利比里亚和塞拉利昂的早期试验因后勤限制和病例减少而未能获得有意义的疗效数据，世卫组织借鉴了天花根除策略，在几内亚实施了适应性环状疫苗接种设计。该设计通过识别确诊病例的接触者及其接触者，并将他们随机分配到立即接种组或延迟21天接种组。主要分析集中在随机化后第10至31天发生的埃博拉病例，以便评估疫苗诱导的保护作用。对于已获许可的疫苗而言，故意延迟接种是不道德的，因为安慰剂组将无法接种疫苗。但在这种试验中，当时没有安全有效的许可疫苗，因此伦理上是可以接受的[45]。在98个接种组中，立即接种组在10天后没有新病例发生，而延迟接种组则有10个病例[46]。尽管试验未达到预设的统计阈值，但多种分析（包括意向治疗分析和按方案比较）均表明疫苗具有显著的保护效果。这些发现支持了疫苗的全球许可。

更多证据来自DRC长期疫情期间的大规模观察性队列研究[47]，尽管设计非随机，但接种后的病例减少情况与几内亚的结果相似。更大的数据集使得能够进行亚组分析，证实疫苗在各个年龄组和孕妇中的有效性。在高风险的实际环境中复制随机试验结果增强了人们对疫苗效果的信服力，也展示了设计良好的观察性研究如何能够有效地补充随机试验的证据。

5.4. 证实疫苗益处的实际证据：基孔肯雅热疫苗
Victoria Jenkins, Bavarian Nordic
基孔肯雅热是一种由伊蚊传播的阿尔法病毒引起的疾病，通常表现为急性发热、疲劳和严重关节痛。临床诊断较为困难，因为症状与其他蚊媒疾病（如登革热）相似，导致诊断不足和疾病负担被低估。虽然死亡率较低，但发病率较高，约40%的感染者会出现慢性关节痛[48], [49], [50]。CHIKV VLP（Vimkunya?，Bavarian Nordic A/S）是一种含有铝佐剂的类病毒颗粒疫苗，最近在美国、欧盟和英国获准用于12岁及以上的人群。由于基孔肯雅热的流行病学特征零星且难以预测，因此不考虑进行上市前疗效RCT。监管机构因此接受免疫原性作为许可的替代终点，并要求在上市后进行疗效研究。关键步骤是确定一个替代保护标准（CoP）。将从接种者体内提取的血清被动转移给非人类灵长类动物，结果表明中和抗体滴度达到一定阈值与抗病毒血症的保护效果密切相关，因此监管机构接受了NT80为100这一阈值作为临床效益的预测指标[51]。免疫原性RCT显示，12-64岁人群的血清保护率为98%，65岁以上人群为87%，同时安全性良好[52,53]。上市后的承诺包括妊娠登记、儿童免疫原性和安全性RCT、长期监测免疫持续时间、加强针的安全性和免疫原性，以及旨在根据疫情触发进行的IIIb期疗效RCT。然而，由于疫情地点难以预测、监测能力有限、局部传播情况以及伦理和 logistical 制约，实施这些研究面临重大挑战。因此，业界、监管机构、公共卫生部门和国际组织之间的合作对于生成基孔肯雅热疫苗的实际使用效果数据至关重要。

5.5. 证实疫苗益处的实际证据：四价登革热疫苗
Suely Tuboi 和 Randee Kastner, Takeda
Dengue 401研究是一项嵌套病例对照的上市后有效性研究，旨在评估四价登革热疫苗（TAK-003，Qdenga?，Takeda）接种与因病毒学确认的登革热（包括重症登革热）住院之间的关联，该研究在真实世界环境中进行。这项研究的目的是填补Dengue 301试验的空白——后者虽然显示了疫苗的总体有效性，但缺乏针对登革热3型和4型的数据，尤其是在接种前未曾感染过登革热的人群中。研究在东南亚地区进行，该地区3型和4型登革热较为常见，随访期为三年，以收集足够的数据。研究的主要目的是评估TAK-003接种与病毒学确认的登革热住院之间的关联，尤其是重症病例。研究对象包括来自东南亚各省份的70,000名参与者。参与医院的主动监测将识别病例，并根据年龄和居住区域将病例与对照组匹配。所有参与者的基线血液样本将被采集并保存。病例（住院的登革热患者）将与最多10名对照组进行匹配，同时确定接种状态并对病例和对照组进行样本检测。这种设计既能够收集有效性数据，也能反映疫苗在公共卫生计划中的实际应用情况。然而，研究面临操作上的挑战，需要与卫生部门、当地研究团队和监管机构的紧密合作。Dengue 401研究旨在提供关于TAK-003疫苗实际效果的宝贵数据，特别关注较少见血清型和人群中的既往感染情况。

5.6. 证实疫苗益处的实际证据：下一代肺炎球菌疫苗
Bradford Gessner, 独立顾问
肺炎球菌疾病影响所有年龄段的人群，表现为侵袭性肺炎球菌病（IPD）、肺炎和其他下呼吸道感染（LRTI）和中耳炎。对于IPD，通常会根据血清型进行分类以评估特定血清型的有效性和效果；然而，IPD在儿童中较为罕见，使得效果评估较为困难。相比之下，肺炎和非肺炎LRTI占疾病负担的大部分，但由于诊断限制，难以将症状归因于特定血清型；而中耳炎由于很少进行鼓膜切开术，通常无法确认血清型。由于肺炎球菌结合疫苗（PCV）的疗效已得到充分验证且全球广泛使用，不再进行安慰剂对照的疗效RCT。因此，新一代PCV的评估基于与现有标准护理PCV的比较，这种方式在操作和成本上都不现实。监管机构依赖免疫原性作为许可的依据，要求进行上市后的疗效研究。确定一个替代保护标准（CoP）是关键步骤。研究表明，接种者血清中的中和抗体滴度高于特定阈值与抗病毒血症的保护效果密切相关，监管机构接受了NT80为100这一阈值作为临床效益的预测指标[51]。免疫原性RCT显示强烈的免疫反应，12-64岁人群的血清保护率为98%，65岁以上人群为87%，同时安全性良好[52,53]。上市后的承诺包括妊娠登记、儿童免疫原性和安全性RCT、长期监测免疫持续时间、加强针的安全性和免疫原性，以及设计为根据疫情触发的IIIb期疗效RCT。然而，实际操作中存在诸多挑战，如疫情地点难以预测、监测能力有限、局部传播以及伦理和 logistical 制约。因此，业界、监管机构、公共卫生部门和国际组织之间的合作对于生成基孔肯雅热疫苗的实际使用效果数据至关重要。

5.7. 证实疫苗益处的实际证据：四价登革热疫苗
Takaya Tuboi 和 Randee Kastner, Takeda
Dengue 401研究是一项嵌套病例对照的上市后有效性研究，旨在评估四价登革热疫苗（TAK-003，Qdenga?，Takeda）接种与因病毒学确认的登革热住院之间的关联。该研究旨在补充Dengue 301试验的不足之处，后者虽然显示了疫苗的总体有效性，但缺乏针对登革热3型和4型的数据，尤其是对于接种前未曾感染过登革热的人群。研究在东南亚地区进行，该地区3型和4型登革热较为常见，随访期为三年。研究的主要目标是评估TAK-003接种与病毒学确认的登革热住院之间的关联，特别是重症病例。研究还将根据感染血清型和基线血清状态评估风险，特别关注未曾感染过登革热的人群。研究 cohorts 包括来自东南亚各省的70,000名参与者，TAK-003作为公共卫生计划的一部分进行接种。参与医院的主动监测将识别病例，并根据年龄和居住区域将病例与对照组匹配。所有参与者的基线血液样本将被采集并保存。病例（住院的登革热患者）将与最多10名对照组进行匹配，同时确定接种状态并对病例和对照组进行样本检测。这种设计既能收集有效性数据，又能反映疫苗在公共卫生计划中的应用情况。然而，研究面临操作上的挑战，需要与卫生部门、当地研究团队和监管机构的密切合作。Dengue 401研究旨在提供关于TAK-003疫苗实际效果的宝贵数据，特别关注较少见的血清型和人群中的既往感染情况。例如，来自成人试验的数据表明，所有原因导致的下呼吸道感染（LRTI）的减少幅度远远超过了仅由疫苗型免疫缺陷疾病（IPD）或肺炎球菌肺炎引起的减少幅度[[55],[56],[57]]。目前的许可框架基于免疫原性比较，虽然实用，但可能导致有效的肺炎球菌疫苗未能满足许可标准。潜在的改进措施包括重新定义免疫原性终点，认识到婴儿剂量非劣效性的失败对于公共卫生影响的重要性低于幼儿剂量，接受更广泛的结果（如病毒携带或所有原因疾病），识别共变量（CoPs），并将实用或观察性许可后研究整合进来，以更好地将监管决策与实际公共卫生效益对齐。

5.7. 实际证据确认疫苗效益：COVID-19疫苗在大流行期间及以后的有效性
Alexander Allen，英国卫生安全署
COVID-19大流行提供了一个独特的案例研究，因为疫苗开发迅速，包括在随机对照试验（RCTs）中证明了候选疫苗的高有效性，出现了mRNA等新型平台，以及SARS-CoV-2的高度动态流行病学特征和频繁的变异。这些因素通常使得依赖于RCT来指导及时的疫苗接种政策变得不切实际，因此需要强大的观察性方法。英国的COVID-19疫苗接种计划从2020-2021年的阿斯利康和辉瑞/BioNTech疫苗的大规模推广，逐渐转变为针对老年人、养老院居民和免疫抑制个体的有针对性的加强针活动。疫苗政策由英国卫生安全署向疫苗接种和免疫联合委员会提供的证据所指导，该委员会为政府部长提供建议。

许可后的评估方法包括阴性对照病例研究，这些研究对于估计疫苗预防住院的效果至关重要，有助于减少与就医行为相关的偏倚[[58],[59],[60]]。这些分析显示，加强针对各种变异株和活动的严重疾病的有效性峰值约为40-50%，最近几轮加强针观察到的保护效果更为持久，可能反映了病毒的稳定或疫苗匹配度的提高。然而，在某些时期，较低的疾病发病率降低了统计功效。

年龄 discontinuity 分析被用作准实验设计，以评估基于年龄的资格门槛周围的死亡影响。这些分析表明，COVID-19死亡率略有下降，这可能受到结果误分类和健康接种者偏差的影响，尽管对于其他疫苗（如RSV）观察到了更强的效果。疫苗安全监测依赖于自报系统，并结合使用国家数据的自我控制病例系列分析，从而能够对罕见不良事件进行稳健评估。总体而言，实际证据（RWE）在调整疫苗接种策略方面发挥了关键作用，同时不断改进方法以解决偏倚和混杂因素。

5.8. 实际证据确认疫苗效益：更新COVID-19疫苗
Kyla Hayford，辉瑞公司
IV期实际效果（VE）研究在季节性COVID-19疫苗株选择中发挥了重要作用，与临床前和临床数据相结合。COVID-19已经从大流行转变为地方性传播，但仍导致与流感相当的大量发病率和死亡率，尽管疫苗覆盖率相对较低。然而，这种发病率的降低给及时和充分有效的效果评估带来了挑战。需要一个持续的年度疫苗更新框架，该框架整合了变异株监测、临床前免疫原性研究、临床免疫桥接和许可后的VE评估。自初次批准以来，已经引入了多种适应变异株的配方，以应对由病毒进化驱动的免疫逃避。实际效果对抗COVID-19住院的效果在更新过程中总体上保持稳定，尽管受到混杂因素、背景人群免疫力下降和抗原漂移的影响[[61],[62],[63],[64],[65]]。以从XBB.1.5到JN.1的转变为例，临床前中和能力的下降、临床免疫反应的减弱以及实际效果降低之间的吻合度表明了选择适应JN.1的疫苗的合理性。后续数据显示，KP.2疫苗在多项阴性对照设计研究中显示出更好的免疫原性和更高的住院效果[65]，尽管效果估计因人群特征、时间和循环变异株而有所不同，这突显了理解异质性的重要性，而不仅仅是关注点估计。

整合临床前、临床和实际证据使得COVID-19疫苗能够及时适应抗原差异较大的变异株。实际效果研究既启动也验证了株选择周期，尽管存在研究限制、病例数量减少和监测能力下降的情况，但仍对于持续的季节性疫苗接种策略的监管和公共卫生决策至关重要。

6. 实用随机对照试验评估疫苗有效性
虽然RCT仍然是评估有效性的金标准，但在许可后使用它们变得具有挑战性，特别是当安慰剂对照不再符合伦理或不可行时。历史上，观察性研究一直是许可后疫苗评估的主要方法。观察性研究可以解决许可前RCT无法解决的问题，特别是关于罕见的安全事件、需要非常大人口规模的住院和死亡结果，或者特定风险群体中不足以纳入许可前RCT的结果，以及间接效应。然而，这类研究容易受到混杂因素、偏倚和无法控制的I型错误的影响，尤其是在分析没有前瞻性定义时。通过前瞻性方案、使用解决不朽时间偏倚的设计、测量和未测量的混杂因素（包括更好的匹配、内部对照、伪造结局和跨研究重复）可以减少与典型观察性研究相关的偏倚。虽然不能完全消除，但可以通过这些方法减少偏倚。

为了在保持可行性和公平性的同时改进因果推断，实用随机试验可以提供与非常大规模研究相关的优势，同时解决观察性研究的一些不足。例如，在定义的风险组内随机化接种时间、按地点进行群集随机化，或者像在埃博拉研究中使用的那样随机化立即接种与延迟接种（作为推广系统的一部分，而不是为了设立研究对照组）。这些方法可以在保证供应有限的情况下迅速生成可靠的安全性和有效性数据。实用试验可以利用现有的医疗和电子记录系统，创造出介于随机和观察性研究之间的混合体，从而无需完整的临床试验基础设施，从而促进更大规模、更具普遍性且更及时的试验的使用。伦理考虑包括有限的供应、延迟接种而不是拒绝接种，以及简化的知情同意。下面列举了一些实用试验使用的例子，概述了它们的优势和局限性。

6.1. 从实用随机试验中获得的经验：高剂量与标准剂量流感疫苗对严重临床结果的效果对比（FLUNITY-HD）
Joshua Nealon，赛诺菲公司
高剂量流感疫苗的抗原含量是标准剂量的四倍，在一项经典的许可后RCT中显示出比标准剂量疫苗更好的免疫原性和相对有效性[[66,67]]。然而，正如典型的随机试验一样，该试验出于可行性原因以轻度临床疾病作为主要终点，限制了其临床相关性。大量的观察证据和生物学合理性表明，流感疫苗接种可以减少住院和心血管事件等严重结果[[68],[69],[70],[71],[72],[73]]，但由于偏倚和缺乏可重复性，这些数据不足以对疫苗接种政策产生实质性影响。为了解决这些限制，研究人员实施了一项嵌入常规护理中的实用随机试验，利用国家健康登记系统[[74],[75],[76],[77]]。老年人在接种点被随机分配接受高剂量或标准剂量疫苗，纳入和排除标准尽可能简单，以最大化普遍性。随访完全依赖常规收集的医疗数据，创建了一种结合随机化的混合设计。在丹麦的初步可行性阶段之后，该研究扩展到西班牙（加利西亚），以达到足够的样本量，最终在多个流感季节中有近50万名参与者参与。主要终点是流感或肺炎导致的住院，次要终点包括心肺住院、实验室确认的流感、所有原因住院和死亡，按层次结构进行测试。研究表明几种严重结果有轻微但统计上显著的相对减少[[78]]，这与预期的一致，即相对于已经有效的标准疫苗有额外的益处。尽管存在局限性，包括缺乏盲法、各站点之间的异质性和对诊断编码的依赖，但总体上证明了大规模实用随机化的可行性，提供了比观察性研究更优的因果推断，如果在实际环境中需要RCT数据，它可能是确认疫苗小但具有临床意义益处的必要补充。

6.2. 从实用随机试验中获得的经验：RSV疫苗对住院的效果
Bradford Gessner，独立顾问
Dan-RSV研究是一项正在进行的大规模、实用的单个随机试验，评估60岁及以上成年人中RSV prefusion F疫苗的实际效果。这项研究的动机是III期许可试验的局限性[[79],[80],[81]]，该试验显示出对轻度RSV疾病的高有效性，但基于的事件数量较少，缺乏关于严重结果、所有原因终点和关键亚群体的数据。尽管多项观察性研究表明其对住院的有效性很高，但这些发现需要通过随机证据来确认[[82],[83],[84],[85]]。Dan RSV研究使用全国健康登记系统来确定符合条件的个体，并向大约150万公民发送电子邀请[[86,87]]。同意的参与者以开放标签方式被随机分配到接种组或对照组，并通过常规医疗数据进行随访，无需额外的研究访问。主要终点是RSV相关呼吸道疾病的住院，次要终点包括RSV相关下呼吸道疾病、RSV相关和所有原因心肺住院以及其他探索性结果。结果显示，主要终点的效果非常好，RSV相关呼吸道住院减少了约84%，这与之前的观察估计相符，从而增强了其可信度。在关键次要终点和大多数亚群体中也观察到了效果。值得注意的是，虽然所有原因效果估计低于RSV特定终点，但减少率更高，表明RSV对疾病的负担比实验室检测所捕捉到的要大。探索性分析发现心血管疾病结果有所减少，尽管这些发现需要进一步确认。

该研究展示了大规模实用随机试验的可行性、速度和效率。尽管这项研究不是许可的必要条件，但由于其随机性质，它可以用于监管更新。无论监管考虑如何，该研究都强调了实用随机试验在解决许可后证据空白方面的价值——包括扩展疫苗的全面公共卫生效益——同时保持强因果推断和高普遍性[[86],[87],[88],[89]]。

6.3. 从实用随机试验中获得的经验：南非疫苗有效性试验中的RSV保护相关因素
Alane Izu，Wits VID
在撒哈拉以南非洲进行的一项IIIb期随机对照试验正在评估RSVpreF疫苗的安全性和有效性，该试验在许可后但推荐前的关键窗口期内进行。RSV是一个重大的全球健康负担，估计每年导致5岁以下儿童中有3300万例下呼吸道感染，约10万人死亡，主要集中在生命的头六个月[[90]]。尽管在高风险国家的III期试验和实际研究中显示RSV疫苗具有高有效性[[91,92]]，但在低收入国家仍存在关于安全性和早产潜在风险的重要证据空白。这项在加纳、冈比亚、肯尼亚和南非进行的研究旨在解决两个关键问题：先前试验中低收入国家代表性不足，以及缺乏证明或排除RSVpreF疫苗与早产之间因果关联的证据。研究设计通过将入组限制在通过首次或第二次孕期超声检查准确评估妊娠年龄的女性上来平衡安全性和普遍性，同时排除具有已确定早产风险因素的个体，但在其他方面保持广泛的入组范围。根据各国建议，可以在怀孕期间的任何时间接种疫苗（所有国家为24-36周，南非为28-36周）。主要目标是证明对早产风险的非劣效性（即排除早产增加的风险），预定义的幅度为20％，并评估疫苗对婴儿六个月内严重RSV下呼吸道感染的有效性。该研究是事件驱动的，具有确定早产风险非劣效性的能力（尽管样本量也足以满足有效性目标），并计划招募大约13,000名参与者。一项包含1000名女性的计划研究确认了可行性并细化了早产率的估计。一个嵌套的免疫原性亚队列将评估母亲和婴儿的中和抗体，以探索共变量，包括生活在HIV感染中的女性等关键亚群体。独立的数据安全监测委员会提供了强有力的安全监督，并有预设的停止规则。总体而言，该试验利用了一个有限的伦理和监管窗口，在具有最高RSV负担的人群中产生了关键的安全性、有效性和免疫学数据。这项研究没有涉及世界卫生组织（WHO）的预先资格认证程序。该研究是基于WHO SAGE的建议启动的，WHO SAGE最初对来自低收入和中等收入国家（LMIC）的参与度有限表示担忧，并要求提供更多关于疫苗有效性和效果的数据。WHO成立了一个工作组来推荐最适合解决安全性和有效性问题的研究设计，大家一致认为随机对照试验（RCT）是最合适的方法。辉瑞公司同意捐赠疫苗，但条件是该研究只能在疫苗已获得许可的国家进行。随后，辉瑞公司协助这些国家提交了疫苗的许可申请。即使在疫苗获得许可后，研究也需要获得相关研究伦理委员会和其他监管机构的批准。

6.4. 从实际随机试验中吸取的教训：疫苗探针分析的力量——芬兰的经验
Arto Palmu，FVR

芬兰拥有悠久的基于实际记录的疫苗试验历史，这得益于全面的国家健康注册系统和专门的疫苗研究基础设施。第四阶段的实际试验具有公共卫生意义，旨在估计可以通过疫苗预防的总疾病负担，包括由目标病原体引起的已知和未知疾病。

通过对大约47,000名婴儿进行的全国范围集群随机双盲试验，使用10价肺炎球菌结合疫苗，疫苗探针方法可以揭示大量隐藏的疾病负担[93]。虽然针对侵袭性肺炎（IPD）的疫苗有效性很高且符合预期，但医院出院诊断分析显示，临床怀疑但培养阴性的侵袭性疾病的负担要大得多。这些综合征通常被编码为未指明的败血症，其发生频率是IPD的数倍，并且通过疫苗接种显著减少，这表明仅依赖血液培养确认的终点大大低估了疫苗可预防的疾病。

进一步的分析显示，肺炎住院率、鼓膜切开术放置率和抗菌药物使用量都有显著下降，从而全面记录了疫苗可预防的疾病负担[94]。尽管某些结果的相对减少幅度较小，但由于基线发病率较高，因此绝对减少量很大，突显了它们的公共卫生重要性。尽管后续观察性研究证实了这些结果，但它们在监管、政策和科学框架中的采纳速度较慢，可能反映了人们对既定病例定义的保守态度。虽然PCV10的许可最初是基于免疫原性和安全性数据，但随后的临床试验数据为扩展其使用范围做出了贡献。实际随机试验和更广泛的综合征基终点对于准确评估疫苗的全面影响可能至关重要，尤其是在拥有健全健康数据系统的环境中。

7. 使用实际试验的障碍和要求
主持人：Phil Krause
小组成员：Dean Smith（加拿大卫生部）；Hector S. Izurieta（FDA）；Brenda Gomes Valente（ANVISA）；Marco Cavaleri（EMA）；Robert Read（南安普顿大学）

讨论开始时大家普遍担心的是：尽管实际试验前景广阔，但它们仍然没有得到充分利用。小组成员一致认为，这主要是由于感知到的和实际存在的结构性障碍，而不是缺乏兴趣。虽然实际试验使用的是已经获批的产品，并且欧盟临床试验规则（CTR）承认适用于已批准产品的低干预试验，但监管机构和伦理委员会往往仍然应用与许可前试验相同的期望，例如设盲、广泛的监测和详尽的数据收集。这种不匹配造成了不必要的负担、成本和复杂性。

风险与收益的平衡至关重要；实际试验旨在大规模回答授权后的具体问题，因此需要简洁的方案和有限的数据收集，同时确保设计在伦理上是可接受的。当监管机构要求完整的第二/第三阶段数据集时，实际试验的可行性优势就会消失。令人鼓舞的是，国际上正在努力明确监管期望，并推广适合实际设计的审查框架。实际上，GCP（R3）已经引入，要求风险与收益的平衡、适用性和避免不必要的复杂性，可能提供了足够的澄清[95]。

一个被普遍认为的障碍是实际试验中使用的数据的质量和完整性。从方法学的角度来看，缺失数据和数据质量的不稳定性是不可避免的挑战，特别是当试验依赖于原本不是为研究而设计的常规健康数据时。这些问题在前瞻性设计的实际试验中可能不如在典型的观察性研究中那么严重，但仍然需要考虑缺失数据的潜在影响。然而，与实际试验相比，第三阶段临床试验的一些限制（如较差的结果敏感性和普遍性）可能影响较小。

拥有综合单一支付者健康系统的国家，如丹麦、芬兰和挪威，特别适合进行这些试验。但这并不意味着其他地方无法实施实际试验。随机化本身可以缓解许多困扰观察性研究的混杂因素，而在更加分散的环境中（例如美国的综合医疗服务网络或退伍军人健康系统）的大型健康系统也能支持可靠的实际上试验。反复强调的一个关键区别是，即使在数据不完美的环境中，随机化通常也能产生比纯观察性方法更可信的证据。然而，目标试验模拟是一种因果推断的方法论框架，研究人员设计和分析观察数据就像在进行假设的RCT一样，这种方法正在迅速发展[96,97]，不过缺乏随机化仍然是一个主要问题。

另一个主要争论点是实际试验中经常依赖开放标签设计，但也有证据表明设盲的实际试验是可行的。开放标签方法通常更快、更便宜，在现实世界环境中也更现实，但它们会引发偏见方面的担忧。尽管如此，这并不是一个致命的缺陷，而是一个设计挑战，需要注意的是，如果潜在偏见在方案中得到了明确预期和解决，那么随机化的开放标签实际试验有望提供比类似设计的非随机化开放标签观察性研究更可靠的结论。如果潜在偏见在方案中得到明确预期和解决，监管机构可能会接受开放标签实际试验。

伦理考虑是讨论中最微妙的部分之一。有必要区分没有经过验证的干预措施的情况，以及已经有有效疫苗或治疗方法的情况。然而，在已经有疫苗许可的情况下，如果由于成本、基础设施或供应限制，试验环境中无法获得疫苗，那么将随机化设置为无疫苗组是可以 justified 的，并且在伦理上也是可接受的，如果试验旨在解决这些问题。实际试验可以在伦理上利用这些现实情况，前提是它们是在与公共卫生机构的合作下设计的，并有坚实的风险-收益分析、公平的参与者选择、有意义的社区参与和合理的知情同意过程的支持。

设计不佳的试验和关于研究目的的沟通不足可能会损害公众对公共卫生机构和疫苗本身的信任。此外，基于薄弱证据分配资源或启动干预措施也是一个重要的伦理问题。相反，生成可信的新数据以澄清不确定性、支持持续使用或确定有效性限制本身也是一种伦理要求。

在许可前和许可后使用实际试验之间存在明显差异。实际试验可能不适合作为初始许可的主要证据，因为它们通常持续时间较长，可能无法满足所有与特异性相关的要求，并且需要对安全性有足够的信心。然而，它们在许可后的价值非常显著，特别是可以补充那些未能产生引入所需证据的许可前试验。实际试验被视为特别有力的工具，对于加快许可过程、动物规则授权、紧急或条件性许可以及更新产品标签具有潜在价值。它们可以解决关于亚群体有效性、长期安全性或现实世界表现等未得到回答的问题。挑战在于确保实际试验的稳健发现能够可信地纳入监管文件（如产品标签或产品特性摘要）中，即使这些发现不符合传统的证据模板。

许多监管机构，特别是在低收入和中等收入国家，仍在积累实际试验和观察性研究的经验。因此，监管机构之间以及监管机构与研究者之间的知识共享至关重要。赞助商和研究者可以主动与监管机构接触，在科学上有根据的情况下对决策提出质疑。

总之，增加实际试验的使用将改善疫苗和治疗评估的证据基础，从而有可能加速那些没有RCT第三阶段有效性数据的疫苗的监管和推荐决策过程。监管机构、科学家和伦理学家普遍支持扩大实际试验的使用。未来的方向更多取决于调整期望：比例性的监管、目标明确的研究问题、透明的偏见处理以及基于现实约束的伦理设计。

8. 朝着第三阶段疫苗有效性试验的替代方法框架迈进
8.1. 哪些情况支持使用替代的疫苗许可途径？
参与者普遍同意，在RCT不可行或不道德的情况下，使用替代的许可途径是合适的。强调的是，这些情况并非假设性的：监管系统已经包含了诸如加速许可、条件性许可、动物规则和紧急使用授权等机制（表1）。这些途径允许基于非传统的证据包（包括动物有效性数据、免疫原性或替代终点）进行许可。然而，安全性始终是最重要的；许可前的安全期望在所有途径中都是一致的。

加速许可和条件性许可明确依赖于授权后效果得到确认的预期，但这种确认的性质通常是逐个案例确定的，为新方法提供了灵活性。监管机构指出，许可后的研究仍需符合高标准的严格性，这使得观察性研究在这种情况下更难被接受。虽然观察性研究在可行性方面具有吸引力，但它们引发了关于偏见、结果特异性和混杂因素的最大担忧。许多（但不是所有）这些问题可以通过随机化实际试验来解决。因此，监管机构期望预先指定并证明缓解策略（如使用阴性对照和稳健的分析方法）。

一个主要的科学空白是许多病原体缺乏经过验证的临床评价标准（CoPs）。当存在既定的相关因素时，传统的许可通常是可能的，许可后的研究则成为支持性而非必需的。推进CoPs的发展，特别是在不同病原体家族之间，应成为战略研究优先事项。没有这项基础工作，像CEPI 100天任务或WHO病原体家族方法这样的雄心勃勃的倡议成功的可能性较低。

依赖未确立为CoPs的替代标志物有时会增加不确定性，并需要确认性证据。对基于替代标志物的许可的信心不仅取决于生物学上的合理性，还取决于底层工具（特别是检测方法）的质量。经过验证的标准化和特征明确的免疫学检测是替代途径的关键推动因素，但在开发计划中往往被忽视。

另一个重要问题是，一个环境生成的证据是否可以在全球范围内推广。参与者质疑高收入国家的许可后有效性数据应该如何解释，以适应具有不同流行病学、卫生系统和人口特征的低收入和中等收入国家。共识认为，协调的监管方法是解决这一差距的关键。

监管机构之间的缺乏一致性是一个主要障碍，特别是在替代途径和确认性研究的期望方面。赞助商描述了应对不同要求的操作负担，这往往削弱了简化或精简研究设计的可行性。监管机构承认了这一问题，但也指出在COVID-19大流行期间取得了进展，当时在试验设计和数据要求方面实现了前所未有的共识。然而，他们也警告说，这种强度在紧急情况之外是不可持续的。

赞助商可以通过在机构之间召开联合讨论、提议协调的方案以及明确要求协调甚至联合审查来发挥更积极的作用。虽然正式的全球机制有限，但区域性的监管论坛和现有的国际平台被视为未充分利用的机会。

8.1.1.**情境1：疫情环境中的许可前证据**

当疫情是零星分布、难以预测且时间有限的，如何产生足够严格的证据来支持疫苗的使用以及可能的未来许可？共识是，任何疫情响应都不能从“一小瓶未知物质”开始。必须已经存在一些最低限度的证据：
- 基本的安全数据，通常认为需要数千名参与者参与，尽管可接受的数量取决于疾病的严重程度。
- 对潜在益处的假设，这可以来自人类免疫原性、动物模型、公认的替代标志物或合理的类别效应。

如果在无法进行经典随机对照试验（RCT）的情况下，几种研究设计可以在疫情条件下实际操作：
- 个体随机化的安慰剂对照试验，包括延迟接种设计，在平衡性存在且没有其他已被证明的替代方案时，被反复认为是伦理上可接受的。
- 实用性或大型简单试验，优先考虑速度、可行性以及与罕见结果相关的数据收集，同时相对于其他选项仍然能够减少偏倚，尤其是在资源有限的情况下。然而，这种方法只有在已经有强有力的证据支持广泛部署疫苗时才能考虑。
- 群集随机化试验，包括环形疫苗接种和阶梯楔形设计，特别是在个体随机化不可行的情况下。
- 由稀缺性驱动的随机化，即有限的疫苗供应本身就证明了随机分配的合理性。

这些设计之间的选择取决于疫情规模、传播动态、紧迫性、可预测性和可行性。参与者强调没有“一刀切”的方法。埃博拉疫情的经历被多次提及，作为因伦理问题导致证据生成延迟的例子。

**情境2：紧急授权后的证据生成**

一旦疫苗被批准用于紧急情况，挑战就变成了如何生成额外数据来支持持续使用、改进建议或获得全面许可。如果已经有临床前和早期临床数据，并且优先考虑速度、可行性和部署期间的学习而不是从头开始开发，以下方法将是可行的：
- 嵌入推广中的随机化方法，包括实用性试验、环形疫苗接种或集群分配，在可能且伦理合适的情况下。
- 观察性设计，包括阴性测试研究和队列分析，特别是在广泛接种阻止随机化的情况下。
- 在疫情期间收集生物样本，以支持后续对关键性能指标（CoPs）的分析。

紧急框架通常允许在支持授权所需的数据稳健性方面有更大的灵活性，这与情境3中讨论的替代批准途径的证据要求形成对比。

**情境3：基于免疫标志物或动物数据的疫苗批准后的要求/承诺**

对于基于免疫标志物或动物数据批准的疫苗，关注点转向了上市后要求或承诺的目的和设计。通过明确监管指导来加速批准后研究的科学目标，给予开发者更大的灵活性来提出科学上有意义的替代方案，并使用影响研究、前后比较和生态分析，特别是在经典有效性研究不切实际的低发病率环境中。

在所有情境中，有几个结论浮现出来。疫情中的证据生成必须提前准备，在危机发生之前就建立好协议、假设和监管对话。随机化仍然是金标准，并应创造性地适应现实世界的限制；当随机化不可行或不道德时，应考虑观察性研究。安全性评估应与有效性分开处理，无论研究设计如何，基本的安全预期都应得到保持。替代标志物和生物标志物不是次优证据，但在临床终点无法达到时是必不可少的工具。最后，监管决策最终由国家当局负责，他们的主要责任是对人民负责，同时全球公平性和伦理一致性仍然是关键考虑因素。

总的来说，讨论强调了加快获取利用不断发展中的科学开发的安全有效产品的承诺。目标不是完美的证据，而是及时、可信且在伦理上可辩护的证据，以应对紧急的公共卫生威胁。

**9. 结论**

这次会议强调了普遍共识，即使用传统的三期RCT生成稳健的有效性数据并不总是可行的，特别是对于低发病率疾病、疫情环境和疾病的不可预测性以及紧急的公共卫生需求。参与者一致认为需要灵活的、基于科学的监管途径，这些途径整合了多种证据来源，包括真实世界证据（RWE）。实用性的随机化试验成为许可和政策建议之间的一个有希望的桥梁，前提是它们设计得当且伦理上可行。监管机构之间的协调、对证据标准的更清晰指导，以及监管机构、公共卫生机构和行业之间的持续对话对于实施这些方法并加速公平的疫苗获取至关重要。

**CRediT作者贡献声明**

Laurence de Moerlooze：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。
Alexander Allen：初稿撰写、审阅和编辑。
Ilaria Bartalesi：初稿撰写、审阅和编辑。
Marco Cavaleri：初稿撰写、审阅和编辑。
Miles P. Davenport：初稿撰写、审阅和编辑。
Bradford D. Gessner：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。
Brenda Gomes：初稿撰写、审阅和编辑。
Kyla Hayford：初稿撰写、审阅和编辑。
Alane Izu：初稿撰写、审阅和编辑。
Hector S. Izurieta：初稿撰写、审阅和编辑。
Victoria A. Jenkins：初稿撰写、审阅和编辑。
Randee Kastner：初稿撰写、审阅和编辑。
Phil Krause：初稿撰写、审阅和编辑。
Joshua Nealon：初稿撰写、审阅和编辑。
Lidia Oostvogels：初稿撰写、审阅和编辑。
Arto A. Palmu：初稿撰写、审阅和编辑。
Robert C. Read：初稿撰写、审阅和编辑。
Carla Saenz：初稿撰写、审阅和编辑。
Dean K. Smith：初稿撰写、审阅和编辑。
Suely Tuboi：初稿撰写、审阅和编辑。
Frank Vandendriessche：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。
Marc Baay：初稿撰写、审阅和编辑。
Danielle Craig：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。
Pieter Neels：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。
Kaatje Bollaert：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。

**免责声明**

这份会议报告反映了作者的观点，并不一定反映他们所在组织的观点或政策。

**关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明**

在准备这份工作时，科学作者使用了Fireflies工具来协助会议期间的笔记记录。作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容负完全责任。

**资金**

IABS从CEPI、P95和武田制药获得了组织会议和报告结果的资助。