《Biomaterials》：A hierarchical self-adjuvanted nanoCRISPR-based vaccine restores endogenous immune recognition and surveillance to amplify adaptive immune responses
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黄东雪|孙铎|欧春青|张小丽|罗瑞|寇晓荣|李新超|李英杰|雷浩|李文梅|尤艳杰|龚长阳四川省人民医院（西华医院）肿瘤中心及国家重点实验室生物治疗科，中国成都610041摘要肿瘤疫苗被认为是免疫疗法中一种很有前景的方法，旨在增强免疫系统识别肿瘤相关抗原的能力，并随后触发针对肿瘤的
黄东雪|孙铎|欧春青|张小丽|罗瑞|寇晓荣|李新超|李英杰|雷浩|李文梅|尤艳杰|龚长阳
四川省人民医院（西华医院）肿瘤中心及国家重点实验室生物治疗科，中国成都610041
摘要
肿瘤疫苗被认为是免疫疗法中一种很有前景的方法，旨在增强免疫系统识别肿瘤相关抗原的能力，并随后触发针对肿瘤的免疫反应。然而，肿瘤细胞内在的遗传不稳定性常常导致抗原表达减少或丧失，以及主要组织相容性复合体（MHC）表达下降和免疫检查点分子PD-L1的上调，从而逃避了内源性免疫的识别和监控。在这项研究中，我们开发了一种基于纳米CRISPR的自助佐剂疫苗（HEDERA），该疫苗携带LSD1/PD-L1双重编辑的CRISPR/Cas9系统，旨在恢复内源性免疫检测和监测机制，以增强适应性免疫反应。LSD1的敲低增加了癌细胞表面肿瘤特异性抗原和主要组织相容性复合体I类分子的数量，从而恢复了免疫识别能力。同时，抑制PD-L1可以缓解T细胞的“耗竭”并重新激活其细胞毒性活性。此外，LSD1的敲低激活了I型干扰素通路，从而产生自我佐剂效应，增强了先天免疫反应，进而加强了T细胞介导的适应性免疫。这种双重策略取得了前所未有的疗效，对原发肿瘤的抑制率为90%，对术后转移性肿瘤和复发性肿瘤的抑制率分别为87.3%和90.6%。总体而言，HEDERA克服了传统肿瘤疫苗的单一作用限制，避免了联合用药导致的患者依从性差的问题，提供了一种更高效、更便捷的集成肿瘤免疫疗法方案。
部分摘录
引言
肿瘤疫苗能够诱导针对癌细胞的强烈、抗原特异性的免疫反应，从而触发适应性免疫，实现肿瘤的准确和有效清除[1][2]。CD8+ T细胞作为适应性免疫中的关键效应成分，通过T细胞受体（TCR）选择性识别主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子上的抗原来介导抗肿瘤细胞毒性[3][4][5]。然而，肿瘤细胞
纳米颗粒的特性
使用GEPIA分析发现，肿瘤细胞中的LSD1表达水平显著高于正常组织[30]。值得注意的是，抑制LSD1表达可以显著上调MHC-I的水平[31][32]。尽管LSD1的表达水平与不良预后仅有弱相关性（图2A和2B），但研究表明LSD1与抗肿瘤T细胞免疫有关[31][33]。我们还使用GEPIA数据库分析了PD-L1，这是导致T细胞耗竭的关键因素。
结论
总之，我们基于纳米CRISPR技术创建了一个可遗传的自助佐剂疫苗平台HEDERA，该平台利用CRISPR/Cas9驱动的基因编辑来增强先天免疫系统并加强适应性免疫。这种方法有助于恢复内源性免疫识别和监控的功能，确保治疗的精准性、完整性和可持续性。HEDERA依靠对肿瘤基因组的精准干扰来克服免疫耐受
材料
透明质酸（HA）由山东弗瑞达生物科技有限公司（中国山东）提供。分子量为1.8 kDa和25 kDa的分支聚乙烯亚胺由Alfa Aesar（美国）提供。MAL-PEG2000-NH2TFA由JenKem科技有限公司（中国北京）提供。荧光染料LysoTracker Red DND-99、DAPI、YOYO-1和MitoTracker Green来自Invitrogen（美国）。EDCI、NHS和MES由Macklin（中国苏州）提供。RGD肽由
CRediT作者贡献声明
尤艳杰：写作 – 审稿与编辑，概念构思。龚长阳：写作 – 审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。黄东雪：写作 – 原稿撰写，研究，概念构思。雷浩：研究。李文梅：写作 – 审稿与编辑，概念构思。李新超：研究。李英杰：研究。寇晓荣：研究。张小丽：研究。罗瑞：研究。孙铎：写作 – 原稿撰写，研究，
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致谢
宁夏回族自治区重点研发计划（2023BEG02001）和四川大学西华医院的1·3·5优秀学科项目（资助编号ZYYC23004）的财政支持。
