药物对帕金森病中跨频耦合的影响

《Biomedical Signal Processing and Control》：The effect of medication on cross frequency coupling in Parkinson’s disease

　　Tanvir Hasib | Parameswari Shunmugam | Kalai Arasu Muthusamy | Kannan Ramakrishnan | Vijayakumar Vengadasalam
高级分析中心，计算与信息学学院（FCI），多媒体大学，Persiaran Multimedia，Cyberjaya，63100，Selangor，马来西亚

**摘要**
本研究展示了非侵入性头皮脑电图（EEG）能够检测并表征帕金森病（PD）中的嵌套相位-幅度耦合（PAC）模式，特别是涉及delta（0.5–4 Hz）、beta（13–30 Hz）和gamma（70–110 Hz）频段的层次结构，并评估其作为通过调节这些耦合来评估药物疗效的生物标志物的潜力。分析了15名PD患者（服用和未服用多巴胺能药物）和16名健康对照者（HC）的静息态EEG数据。采用了手动预处理方法，包括带通滤波、独立成分分析以排除伪迹以及视觉检查。通过功率谱特征识别出显著通道（例如F4）。使用平均向量长度调制指数计算PAC指标，以评估delta-beta和beta-gamma耦合。未服用药物的PD患者表现出比HC更高的delta-beta和beta-gamma PAC水平，而这些耦合在多巴胺能治疗后显著减弱（p<0.001）。在PD中，delta-beta耦合作用明显，而在服药后受到抑制，进而导致beta-gamma解耦，表明delta相位组织beta活动并调节gamma幅度。这提供了证据，证明头皮EEG能够捕捉PD特有的PAC动态，将delta振荡与病理交互和运动功能障碍联系起来，而药物可以破坏这种层次结构。delta-beta PAC的抑制突显了其作为非侵入性治疗疗效标志物的潜力，呼吁进一步研究嵌套的跨频率交互，以指导针对PD中振荡网络功能障碍的神经调节策略。

**引言**
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNc）中产生多巴胺的神经元退化，导致基底节功能障碍和诸如运动迟缓、僵硬和震颤等运动症状[1]。除了运动障碍外，PD还越来越被认为具有非运动表现，包括自主神经功能障碍和认知衰退，这些都与分布网络的病理神经同步有关[2]。这种病理生理学的核心是神经振荡节律性电活动的失调，这些振荡有助于大脑区域之间的通信。值得注意的是，基底节和运动皮层中的beta频段振荡在PD中病理性地增强，与运动抑制和运动计划能力受损相关[3]。相反，对感觉运动整合和认知至关重要的gamma频段活动减弱，反映了更广泛的神经处理紊乱[4]。这些振荡异常不仅仅是表面现象，据认为它们会破坏相位-幅度耦合（PAC），即较低频率决定时间编码并作为载波频率，而相位耦合提高了时间精度，并由较高频率的尖峰活动决定[5]。PAC已成为PD的生物标志物，侵入性记录显示患者运动皮层中的beta相位/gamma幅度耦合增强，这一现象与僵硬和运动迟缓有关[6]。PAC是一种现象，其中低频振荡的相位调节高频振荡的幅度，促进了不同频率带之间的耦合[5]。在PD中观察到PAC，特别是涉及beta频段相位和gamma频段幅度[7]。这种病理耦合被认为通过破坏皮质-基底节-丘脑-皮质回路内的正常信息流而导致运动缺陷[8]。理解这些PAC变化有助于了解PD的神经机制，并为开发神经调节治疗方法（如自适应深脑刺激）提供信息，这些方法旨在纠正这些异常的耦合模式[9]。已有五项研究报道了PD中通过EEG检测到的beta-gamma PAC [10], [11], [12], [13], [14]，为理解PAC在疾病病理学中的作用奠定了基础。三项研究集中在静息态记录 [10], [11], [12]，一项比较了静息态和运动状态记录 [12]，另一项研究了重复运动期间的记录 [14]。一项研究根据震颤的存在来控制患者纳入 [12]，而两项研究排除了震颤严重的患者 [13], [14]。下表1进一步解释了这项研究 [5]。然而，依赖侵入性方法（如皮层电图（ECoG）限制了PAC作为广泛诊断工具的临床应用。非侵入性脑电图（EEG）提供了一个实用的选择，但它存在技术挑战，包括空间分辨率低，这限制了检测如基底节等皮下来源的能力 [15]，体积传导可能导致虚假耦合估计的放大 [16]，以及对高频gamma振荡的敏感性降低 [17]。这些限制引发了关于头皮EEG是否能够可靠地捕捉PD特有的PAC动态以及这些耦合如何与运动和非运动症状相关的问题。以往的PAC研究主要集中在C3和C4通道上（见表1），因为它们靠近主要运动皮层（M1），这是PD运动症状的关键区域。相比之下，我们的研究通过数据驱动的统计群体分析来确定不同条件和频率带下的显著电极，而不是仅仅依赖解剖学假设。我们基于嵌套抑制的PAC分析改进了以往的EEG研究，揭示了delta驱动的层次结构（delta-beta-gamma），这超出了之前工作的beta-gamma关注范围（例如Swann等人（2015）[10]，Jackson等人（2019）[11]，Gong等人（2021）[13]）。这种方法通过捕捉级联抑制增强了对药物效应的敏感性，解决了预定义通道选择和可能忽略上游低频驱动因素的孤立频率对等限制[5]。例如，虽然Swann等人（2015）[10]和Jackson等人（2019）[11]报告在OFF状态下beta-gamma PAC升高，在服用药物后这种升高会减弱，但我们的发现指出，在此之前先有delta-beta抑制，表明delta是受多巴胺能治疗影响的病理同步的主要组织者，这是对ON/OFF动态理解的一个新补充。为了探索这些问题，我们的研究应用了最新的EEG信号处理技术，包括伪迹去除技术和改进的PAC指标，以研究PD中的跨频率交互。通过分析PD患者（包括ON和OFF状态）和HC的delta、beta和gamma频段的PAC，我们评估了使用头皮EEG检测PAC特征的可行性。与之前主要关注beta-gamma的研究不同（例如基于C3/C4通道；见表1），我们使用数据驱动的通道选择来确定不同条件下的显著电极。尽管我们的方法没有消除EEG的固有局限性，但它展示了非侵入性提取PD相关网络功能障碍的有意义生物标志物的潜力。

**参与者**
本研究使用了公开可用的静息态EEG数据集。该数据集来自加州大学圣地亚哥分校Aron实验室的OpenNeuro，并由俄勒冈大学的Swann实验室进一步整理[18]。该数据集被称为UC San Diego数据集，包括15名PD患者和16名HC的EEG记录，这些记录是在服用和未服用多巴胺能药物的情况下进行的。两组受试者在多个方面进行了匹配。

**结果**
统计分析的频率范围为0.5至4 Hz、4至8 Hz、8至12 Hz、13至30 Hz、30至50 Hz、70至110 Hz。60 Hz线频率被排除。表2和表3表示在Delta、Theta、Alpha和Beta频率带上的三个不同研究组的统计分析。在表2和表3中，头部轮廓表示标准EEG蒙太奇中的电极位置。红点表示条件比较结果显示统计显著性的电极位置。

**讨论**
未服用药物的PD患者（PD OFF）表现出比HC更高的delta-beta和beta-gamma PAC水平，而在PD ON状态下这些耦合显著减弱（p<0.005），揭示了一个独立于原始功率变化的药物诱导的抑制层次结构。
对PD OFF和PD ON状态下的PAC分析显示了不同频率带之间的调节交互。我们的发现表明，delta振荡的相位与beta活动的幅度功能上相关，进而影响……

**临床意义**
为了探索这些PAC变化的转化潜力，我们检查了其与临床变量的相关性。PAC抑制（delta-beta MI差异（OFF状态减去ON状态）与左旋多巴等效日剂量（LEDD）（Spearman r = ?0.21, p = 0.45）或疾病持续时间（r = 0.06, p = 0.84）没有显著相关性，但与UPDRS改善（OFF状态减去ON状态得分；r = 0.19, p = 0.50）显示出弱正相关。同样，beta-gamma抑制与UPDRS改善有中等但非显著的相关性。

**结论**
本研究通过阐明跨频率相位-幅度耦合在调节病理神经同步中的嵌套作用，推进了我们对PD病理生理学的理解。我们的发现表明，多巴胺能治疗显著减弱了delta相位振荡与beta/gamma幅度之间的耦合，揭示了delta节律调节beta活动的级联交互，进而控制gamma频段动态。这些见解挑战了传统观点……

**作者贡献声明**
Tanvir Hasib：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、可视化、方法学、正式分析、数据整理、概念化。
Parameswari Shunmugam：撰写——审阅与编辑、方法学、概念化。
Kalai Arasu Muthusamy：撰写——审阅与编辑、方法学。
Kannan Ramakrishnan：撰写——审阅与编辑、监督、方法学。
Vijayakumar Vengadasalam：撰写——审阅与编辑、监督、方法学。

**资助**
本研究未接受来自公共、商业或非营利部门的任何特定资助机构的资助。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

**致谢**
作者感谢Neuroscience Gateway (NSG)门户提供了支持本研究部分分析的计算资源。