综述：噁唑类衍生物作为有前景的激酶抑制剂：癌症药物发现的新时代

《Bioorganic Chemistry》：Oxazole derivatives as promising kinase inhibitors: a new era in Cancer drug discovery

　　

Rajarshi Nath|Biplab Debnath|Indrajit Maity|Sumel Ashique|Anhic Chakraborty|Md Jawaid Akhtar|Bhupender Nehra|Mohd Tariq|Mohammad Yousuf Ansari|Arindam Maity

印度西孟加拉邦Howrah市Uluberia的Bharat Technology公司，药物技术系，邮编711316

摘要

蛋白激酶是肿瘤发生调控中的核心分子，它们传递关于细胞增殖、存活、迁移和转移的信息，因此可以被视为当今癌症治疗的理想靶点。然而，一些已获批准的激酶抑制剂仍存在缺点，如选择性差、剂量限制性毒性和耐药性，这促使人们探索新的骨架结构和理想的化学类型。噁唑是一种由氮和氧组成的五元杂环化合物，由于其理想的电子性质和与激酶ATP结合位点相互作用的能力，在抗癌药物发现中得到了广泛应用。我们详细回顾了最近在噁唑及其苯并噁唑类似物方面取得的进展，这些化合物已被发现能抑制关键的癌症相关酪氨酸激酶，如VEGFR-2、EGFR、CDK2、MAPKs以及其他受体/非受体酪氨酸激酶靶点。我们还介绍了合成策略、构效关系（SAR）的趋势以及分子对接证据，这些可以用来解释药效和选择性、关键结合机制以及在大多数靶点中常见的保守残基。本综述结合了化学设计理论和生物学性能，列举了基于噁唑的杂化物在增强多种癌细胞抗增殖作用方面的作用。最后，我们指出了需要关注的领域，以及将噁唑衍生的激酶抑制剂转化为临床相关抗癌药物的潜在机会，例如提高激酶活性的选择性、增强其对活性的耐药性以及改善其药代动力学/毒性特征。

引言

激酶是一类能够在蛋白质上引入磷酸基团的酶，而去除这些基团则需依赖磷酸酶。这两种相反的作用共同调节细胞内的多种蛋白质功能，通常由外部信号触发[1]。人类基因组中含有约538种激酶蛋白，它们通过改变蛋白质活性在细胞过程中发挥关键作用[2]。大多数激酶蛋白参与细胞增殖、存活和迁移，这些过程会促进各种类型的癌症[3]。激酶是癌症治疗的主要靶点，激酶组为癌症治疗提供了多种可能性[4]。药物化学的最新进展强调了基于合理骨架设计和结构导向方法的重要性，以靶向失调的激酶。当前的研究表明，选择性地抑制激酶不仅能抑制异常的肿瘤信号传导，还能减少脱靶毒性和耐药性的产生。在这方面，具有有利电子和空间性质的杂环结构已成为开发下一代抗癌药物的有希望的策略。值得注意的是，最近的研究强调了含有氮和氧的杂环化合物通过铰链区域结合和别构相互作用在调控激酶活性方面的关键作用，从而提高治疗选择性和有效性[5]。

首个获准用于治疗的中小分子激酶抑制剂是fasudil，它是一种针对脑血管痉挛的ROCK激酶抑制剂。此外，单一或多个激酶抑制剂（无论是合成的还是天然的）也被广泛使用[6]。ABL、mTOR、VEGFRs、ERBB2、EGFR、SRC和Kit等都是激酶抑制剂的目标，这些抑制剂对于改善临床结果和患者健康状况至关重要[7]。大多数激酶对细胞增殖、肿瘤发生和细胞转化具有重大影响[8]。在第一类激酶中，有一些激酶在关键的肿瘤发生转化过程中起关键作用。胞质中的酪氨酸激酶可以激活细胞外信号，而这些激酶的突变会导致各种类型的肿瘤发生[9]。蛋白激酶Akt/PKB处于活性形式，可激活细胞的肿瘤发生转化[10]，[11]。多种类型的激酶参与基因改变，如ALK、c-Kit、FGFR1–4，它们促进了肿瘤细胞的生长和发展[12]。这些激酶不仅在肿瘤细胞生长中起作用，还在细胞存活和增殖中发挥着重要作用[13]，[14]。EGFR在约45%的病例中通过酪氨酸激酶活性位点的改变促进肿瘤发生[15]。VEGFR、FGFR、CDK和酪氨酸激酶也能激活快速的细胞增殖、存活、生长和转移[16]。

美国FDA已经批准了几种小分子激酶抑制剂，以提高治疗效果。大多数激酶抑制剂针对的是ATP结合位点，而少数非ATP竞争性激酶抑制剂则作用于新的别构位点[17]。激酶抑制剂的发展从合成 Staurosporine 类似物发展到基于结构的先进药物设计，这一过程得到了对接模拟、核磁共振光谱和X射线晶体学的支持[18]。自2001年以来，美国已有近10,000项专利申请涉及激酶抑制剂的相关领域[19]。表1描述了一些FDA批准的药物及其靶向的蛋白质。

不同类型的激酶抑制剂是在20世纪70年代中期首次针对不同类型的人类癌症发现的。致癌基因本质上属于蛋白激酶，这一发现最早可追溯到1978年[20]。1981年研究发现，促进肿瘤的佛波酯类物质可导致蛋白激酶C的过度激活[21]。最早的蛋白激酶抑制剂是萘磺酰胺类化合物，它们为新型化合物的开发奠定了基础[22]。1991年，确定了蛋白激酶A的三维结构，揭示了不同激酶中负责ATP结合的氨基酸残基具有保守性[23]。2001年，伊马替尼（FDA批准的药物）是一种苯胺嘧啶类化合物，用于治疗慢性髓性白血病（CML）[24]。2011年，克唑替尼（Crizotinib）、凡德他尼（Vandetanib）、维莫非尼（Vemurafenib）和鲁索替尼（Ruxolitinib）被批准用于治疗甲状腺癌、骨髓纤维化、黑色素瘤和ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）[25]，[26]。2012年和2013年，FDA同时批准了10种新的激酶抑制剂，用于治疗不同类型的癌症[26]，[27]。图1展示了激酶发现的年时间线。

不同类型的激酶抑制剂对于消除各种癌症至关重要[8]。根据其抑制机制，激酶抑制剂被分为五种类型：I型、II型、III型、IV型和V型[28]。这一分类由Dar和Sakot提出，其中I型激酶抑制剂是被认为可以通过结合ATP结合口袋来影响激酶活性的小分子。II型激酶抑制剂也是小分子，但它们通过与多个氨基酸（Phe-Asp-Gly）结合来影响激酶的构象。III型激酶抑制剂作为非ATP竞争性抑制剂起作用[29]。I型激酶抑制剂含有一个杂环系统，该系统包含嘌呤结合位点，侧链占据相邻的疏水区域[30]。II型激酶抑制剂通过作用于激酶的非活性构象并与催化结构域相互作用来发挥作用。此外，II型激酶抑制剂还能通过与亲脂位点的相互作用来修饰苯丙氨酸残基[31]。III型激酶抑制剂则通过与催化位点外的区域结合来调节激酶活性[32]。IV型激酶在ATP结合位点发生可逆的相互作用。V型（共价激酶抑制剂）通过与酶内的催化亲核半胱氨酸残基形成不可逆的共价键来发挥作用[8]。表2描述了不同类型激酶抑制剂、其作用机制和药物特性。

市面上的激酶抑制剂被用于多种癌症治疗。这些药物普遍存在副作用，例如属于间变性淋巴瘤激酶家族的lorlatinib会导致视觉障碍和中性粒细胞减少症等不良反应。吉非替尼（Gefitinib）是第一代EGFR抑制剂，会引起皮疹和食欲减退等副作用。曲马替尼（Trametinib）属于MAPK家族，常见副作用包括胃肠道障碍[33]。索拉非尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）和伏拉替尼（Vatalanib）属于VEGFR家族，副作用包括高血压、血栓栓塞、头晕和手足综合征[34]。

章节摘录

噁唑的化学和药理优势

杂环化合物与碳环化合物类似，但不同之处在于它们含有一种或多种杂原子（通常是氧、硫或氮），当然环系统中也可能存在其他元素[35]。由于其多样的生物活性和良好的化学性质，杂环分子引起了药物化学家的兴趣[36]。唑类衍生物是含有至少一个氮原子的五元环化合物，具有广泛的生物活性[37]，[38]。

血管内皮生长因子是一种同源二聚体蛋白，由多种细胞在生理和病理情况下分泌[49]。血管内皮生长因子受体-2通过激活血管内皮生长因子发挥作用，这是新癌细胞形成的关键调节因子，促进细胞迁移和增殖[50]。VEGFR-2对癌症治疗至关重要，因为它能促进淋巴管生成[51]。存在多种类型的血管内皮生长因子受体

结论

目前用于癌症治疗的药物往往会引起不良反应和毒性。即使是使用激酶抑制剂治疗的患者，也有一部分会出现副作用。尽管如此，这些药物仍然被使用，因为目前缺乏更安全的药物或尚未发现对患者有明确益处的新疗法。尽管人们在靶向治疗方面付出了大量努力，但现有治疗方法仍存在不足，导致了一些健康问题。在这篇综述中，我们强调了……

Rajarshi Nath：撰写——原始草稿。Biplab Debnath：撰写——原始草稿。Indrajit Maity：撰写——原始草稿；审稿与软件编辑。Sumel Ashique：数据整理。Md Jawaid Akhtar：撰写——审稿与软件编辑。Bhupender Nehra：概念构思。Mohd Tariq：验证与研究。Mohammad Yousuf Ansari：验证与研究。Arindam Maity：验证与研究。

作者声明没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢Bharat Technology公司和加尔各答的JIS大学为我们提供了撰写手稿的机会。