《Bioorganic Chemistry》：A novel triazole–dithiocarbamate hybrid synergistically enhances cytarabine efficacy and selectivity in anaplastic large cell lymphoma
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阿糖胞苷（Ara-C）治疗间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的疗效常因剂量限制性骨髓抑制及耐药而受限。为此，研究人员开发了一系列靶向Aurora A激酶并增强Ara-C化疗敏感性的新型1,2,3-三唑-二硫代氨基甲酸酯杂化物。其中化合物22h为最具潜力的候选分子，
阿糖胞苷（Ara-C）治疗间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的疗效常因剂量限制性骨髓抑制及耐药而受限。为此，研究人员开发了一系列靶向Aurora A激酶并增强Ara-C化疗敏感性的新型1,2,3-三唑-二硫代氨基甲酸酯杂化物。其中化合物22h为最具潜力的候选分子，其对Aurora A的抑制活性（IC50= 0.296 μM）是对Aurora B（IC50= 0.887 μM）的三倍，并对间变性淋巴瘤激酶（ALK）表现出亚微摩尔级抑制活性（IC50= 0.332 μM）。分子对接及100纳秒分子动力学模拟表明，22h结合于Aurora A中由Cys290为中心的一个潜在变构口袋（S-score ?13.67 kcal/mol），相较于ATP位点结合具有更高稳定性，同时可在ALK铰链区形成稳定相互作用。在ALK阳性ALCL SR细胞中，22h显示出显著细胞毒性（IC50= 5.10 μM）及对正常外周血单个核细胞的高肿瘤选择性（选择性指数SI = 7.0）。机制研究显示，22h诱导显著的G2/M期阻滞（增加3.2倍），支持Aurora A为主要功能靶点，同时伴随ALK蛋白水平下降这一辅助机制。此外，其触发线粒体途径凋亡（总凋亡率17.8%），并通过提高细胞内活性氧（ROS）水平（增加3.5倍）及抑制乙醛脱氢酶1（ALDH1）活性（IC50= 2.8 μg/mL）瓦解化疗耐药通路。重要的是，22h与Ara-C联合处理产生协同增效作用（联合指数 = 0.78），将Ara-C的IC50降低12.8倍（从27.65 μM降至2.15 μM），并将治疗窗口扩大14倍（SI = 29.6）。上述结果确立了22h作为一种兼具Aurora A/ALK抑制活性的新型多靶点骨架，可恢复ALCL对Ara-C的敏感性，为其进一步开发为精准化疗增敏剂提供了依据。
本研究发表于《Bioorganic Chemistry》，聚焦于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）治疗中阿糖胞苷（Ara-C）存在的剂量限制性骨髓抑制与耐药性问题。ALCL是一种侵袭性外周T细胞非霍奇金淋巴瘤，尽管ALK阳性患者总体预后较好，但复发及耐药仍是临床难题。现有含Ara-C的挽救方案疗效有限且毒性较高，迫切需要开发能增强疗效并扩大治疗窗口的新型策略。研究人员基于Aurora A激酶在ALCL中的过表达及其与ALK驱动信号的交互作用，设计并合成了一系列新型1,2,3-三唑-二硫代氨基甲酸酯杂化物，旨在通过同时靶向Aurora A与ALK来增强肿瘤细胞对Ara-C的敏感性。
在方法学上，研究人员采用分子杂交策略，将1,2,3-三唑作为ATP结合口袋锚定基团，并利用二硫代氨基甲酸酯的氧化还原活性功能与Aurora A的Cys290变构区域相互作用。通过汇聚式合成路线构建目标化合物库，并对候选化合物进行酶学活性测定、细胞增殖抑制评估、细胞周期与凋亡分析，以及ROS和乙醛脱氢酶1（ALDH1）活性检测。分子对接和100 ns分子动力学模拟用于预测和验证化合物的结合模式及稳定性。所有实验均在ALK阳性ALCL SR细胞系及正常人外周血单个核细胞中进行，以评估选择性和协同效应。
研究结果按如下部分展开：
Chemistry
研究人员通过叠氮化物与炔烃的环加成反应构建双亲电三唑核心，随后与二硫代氨基甲酸盐进行亲核取代，获得目标化合物22a–r，并通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）和高分辨质谱（HRMS）完成结构表征。
Abstract相关结果
化合物22h对Aurora A的抑制活性达到亚微摩尔级，并具有Aurora B选择性优势，同时对ALK具有显著抑制作用。分子动力学模拟证实其结合于Cys290为中心的变构口袋，并在ALK铰链区形成稳定氢键网络。细胞实验中，22h对ALK阳性ALCL细胞表现出高效选择性杀伤，诱导G2/M期阻滞及线粒体途径凋亡，显著提升细胞内ROS水平并抑制ALDH1介导的耐药机制。联合用药实验显示22h与Ara-C具有协同效应，显著降低Ara-C的有效剂量并提高选择性指数。
Conclusion and future perspectives
研究结果表明，22h作为一个多靶点Aurora A/ALK抑制剂，可有效克服ALCL对Ara-C的耐药，扩大治疗窗口，并在分子层面通过靶向Aurora A的变构位点实现稳定结合。该分子骨架在精准化疗增敏领域具有进一步开发与转化的潜力。
讨论部分强调，Aurora A不仅是细胞周期调控的关键分子，也是ALK信号下游的重要放大器，其抑制可同时阻断STAT3依赖的Bcl-2/Bcl-xL上调、NF-κB活性及ROS相关耐药通路，从而在ALCL中实现多方位抗肿瘤效应。结合Ara-C的DNA合成抑制作用，可在降低药物剂量的同时保持甚至增强疗效，减少毒副作用。研究结论指出，1,2,3-三唑-二硫代氨基甲酸酯杂化物是一类有前景的化疗增敏平台，值得在更多临床前模型及潜在临床转化中进一步验证。
