二苯呋喃衍生物对多重唑类耐药的白色念珠菌的抗真菌作用

《Bioorganic Chemistry》：Antifungal effects of dibenzofuran derivatives against multi-azole resistant Candida albicans

【字体：大中小】 时间：2026年05月10日 来源：Bioorganic Chemistry 4.7

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韩国岭南大学化学工程学院，大鹤路280号，庆尚38541

摘要

多重唑类抗性Candida albicans菌株的出现带来了重大的治疗挑战，这主要归因于它们的生物膜形成和菌丝发育能力。在本研究中，评估了18种二苯呋喃衍生物对多重唑类抗性C. albicans菌株的抗真菌和抗毒力作用。二苯呋喃-4-硼酸（DBFBA）和二苯呋喃-2-羧醛（DBFC）被证明是最有效的化合物，其中DBFBA的最低抑菌浓度（MIC）为30 μg/mL。这两种化合物在10 μg/mL浓度下能抑制94–98%的生物膜形成，在低于MIC的浓度（5 μg/mL）下能抑制菌丝形态生成并阻碍细胞聚集。DBFBA及其相关硼酸衍生物在对临床相关的Candida菌株（如C. glabrata、C. parapsilosis和C. auris）中也表现出强烈的抗真菌活性。这两种化合物还能诱导细胞内活性氧（ROS）的产生，并增加细胞中的麦角甾醇水平，表明其作用机制不同于直接抑制麦角甾醇。

引言

由多态性真菌Candida albicans等机会性病原体引起的真菌感染已成为全球日益严重的公共卫生问题，其发病率和死亡率显著上升[1]。虽然Candida albicans仍然是念珠菌病最常见的致病菌，但非白念珠菌种类（如C. glabrata、C. parapsilosis和新的多重耐药C. auris）由于其流行率和耐药性的增加，也越来越参与侵袭性感染，并导致抗真菌治疗失败[2]。全球每年约有150万例侵袭性念珠菌病病例，造成重大的人员伤亡和医疗负担[3]。临床上，C. albicans可引起从轻微的黏膜皮肤感染到危及生命的系统性感染（如念珠菌血症）[2, 4]。多重唑类抗性C. albicans菌株的出现进一步加剧了这一威胁。曾经被认为对一线抗真菌药物普遍敏感的C. albicans菌株，现在在各种临床和地理环境中都表现出多重唑类抗性表型[5]，这降低了唑类药物的可靠性，并增加了治疗失败的风险。

C. albicans的致病性由多种毒力特征驱动，这些特征促进了其持续存在和耐药性。一个关键因素是从酵母形态向菌丝形态的转变，这种转变有助于组织侵袭、免疫逃避和系统扩散[6, 7]。此外，其在宿主组织和医疗设备上形成的生物膜通过产生细胞外基质来增强生存能力，该基质限制了抗真菌药物的渗透，促进了代谢异质性，并上调了耐药机制[8, 9]。强大的氧化应激反应系统使C. albicans能够抵抗宿主吞噬细胞的活性氧（ROS），进一步支持其毒力和持续存在[10]。因此，针对这些毒力表型是一种有前景的抗毒力策略，可以在不产生强烈杀菌压力的情况下削弱致病性。

章节摘录

Candida菌株、培养条件和试剂

我们从韩国微生物中心（KCCM）和美国类型培养物收藏中心（ATCC）分别获得了两种C. albicans菌株：DAY185（多重唑类抗性，对氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑的MIC均高于1,000 μg/mL）和10231（唑类敏感）。其他Candida种类包括C. glabrata（ATCC 2001，KCCM 50701）、C. parapsilosis（ATCC 7330、50030、22019）、C. albicans（KCCM 12552）、C. tropicalis（KCCM 51287）和C. auris（KCTC 17809、KCTC 17810）

3.1. 二苯呋喃衍生物的抗菌和抗生物膜活性

在最初以10和50 μg/mL浓度筛选的18种二苯呋喃衍生物中，二苯呋喃-4-硼酸（DBFBA）显示出最强的效果，能减少98–99%的生物膜形成。其次是二苯呋喃-2-羧醛（DBFC），其抑制率为94–96%（见表S1）。DBFBA对 planktonic 细胞的 MIC 最低（30 μg/mL），而硼酸衍生物和4-二苯呋喃醇的 MIC 为50 μg/mL。DBFC的 MIC 为200 μg/mL

讨论

生物膜形成和菌丝发育是C. albicans的主要毒力决定因素，它们导致了持续感染、抗真菌耐药性和在表层和系统性疾病中的高致病性[4, 38]。针对这些特征的治疗策略对于多重唑类抗性菌株尤为重要，因为常规的唑类药物往往无效[39]。本研究表明，两种二苯呋喃衍生物 DBFBA 和 DBFC 是有效的抗生物膜和

结论

本研究表明，二苯呋喃衍生物，特别是 DBFBA 和 DBFC，是对多重唑类抗性C. albicans有效的抗毒力和抗生物膜剂。在低于抑制浓度下，这些化合物显著抑制了生物膜形成、细胞聚集和菌丝发育，并增加了活性氧的生成。此外，DBFBA 还显著下调了 RBT5 基因的表达。值得注意的是，这两种化合物在降低致病性的同时，不会产生强烈的杀菌压力，并且与其他主要抗真菌药物存在协同作用

Oluwatosin Oluwaseun Faleye: 撰写——初稿、可视化、软件使用、方法设计、实验实施、数据分析、数据管理。Muntaha Binte Mukhles: 撰写——初稿、可视化、软件使用、方法设计、实验实施、数据分析、数据管理。Bharath Reddy Boya: 软件使用、方法设计。Yong-Guy Kim: 方法设计、实验实施、数据分析、数据管理。Jin-Hyung Lee: 撰写——审稿与编辑、资源获取、项目协调、方法设计、资金管理

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Candida菌株、培养条件和试剂

3.1. 二苯呋喃衍生物的抗菌和抗生物膜活性

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