综述：关于金(I)配合物作为抗癌剂的研究综述：从经典作用机制到免疫激活机制

《Bioorganic Chemistry》：A critical review of gold(I) complexes as anticancer agents: from canonical mechanisms to immune activation

　　张明娟|易晓军|谢思颖|詹青云
中国广东省广州市广州职业科技学院，510550

**摘要**

历史上，金(I)配合物被用作抗关节炎药物，其中两种获得了FDA的批准，分别是奥兰芬（Auranofin，AF）和硫代马来酸钠（sodium aurothiomalate）。基于金的配合物最近被开发为一类抗癌剂。它们的作用机制与配位化学密切相关，利用各种配体来调节对生物分子的稳定性、反应性和选择性。结构-活性关系（SAR）研究证实，膦类、N-杂环卡宾（NHCs）、硫醇盐、离子（阴离子）和炔基配体通过AuS和/或AuSe键调控细胞的摄取、氧化还原调节以及与关键酶（如硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和其他硫醇或硒醇酶）的相互作用。这些化学和生物学特性赋予金(I)配合物多药理作用，包括破坏线粒体代谢、诱导氧化应激和激活凋亡途径。重要的是，最近的研究表明，一些理性设计的金(I)配合物（包括AF）能够与免疫系统相互作用，从而促进免疫细胞死亡（ICD）、改变氧化还原敏感的细胞因子信号，并重塑肿瘤微环境（TME），以增强免疫疗法的抗癌效果。这些有希望的临床前数据为将金(I)配合物与免疫检查点抑制剂（ICIs）和其他免疫疗法结合提供了机制上的依据，这推动了癌症治疗的新的范式。尽管已经取得了显著进展，但目前只有AF正在进行癌症的临床试验。在这篇综述中，我们打算概述药物结构设计的原则、机制见解和推动该领域发展的药物化学创新。我们还批判性地讨论了当前的挑战，并提出了推进金(I)配合物未来的方向。我们在这里得出结论，将药物化学驱动的设计与免疫肿瘤学策略相结合确实为将更多金(I)配合物转化为更具临床可行性的抗癌疗法带来了巨大的潜力。

**引言**

金在医学中有着丰富的历史，与神性和不朽联系在一起，被称为“金疗法”或“aurotherapy”。其在治疗疾病方面的应用在许多古代文明中都有记载，如美索不达米亚、埃及、中国和印度，后来在中世纪的欧洲也有记录[1]、[2]、[3]、[4]。在埃及，金粉和药水被用于恢复活力、净化和治疗皮肤病[5]。在中国，道家炼金术传统将金箔和粉末纳入配方中以促进活力和长寿[6]。后来，金在中国传统医学中的应用扩展到治疗溃疡和皮肤病[7]、[8]。在印度，Swarna bhasma（煅烧的金灰）由金和芝麻油制成，在阿育吠陀中长时间被用于恢复活力、增强免疫力和治疗心血管和神经系统疾病[9]、[10]。在中世纪的欧洲，“饮用金”被制成液体药水以恢复青春、缓解忧郁症并改善整体健康[4]、[11]。这些早期的实践反映了人们对金的神圣性、不朽性、不可腐蚀性和治疗潜力的长期信念，为现代探索基于金的药物在癌症和其他疾病中的应用奠定了文化基础[12]、[13]。

一般来说，基于金的抗癌剂可以分为两种主要的结构类型：金(I)配合物和金(III)配合物[14]。在现代，金(I)配合物被开发为治疗类风湿性关节炎的金疗法，其中奥兰芬（AF，商品名为Ridaura）是最具有临床认可的例子[15]。自1985年获得FDA批准以来，特别是在过去的二十年里，AF因其癌症治疗潜力而受到了广泛关注[16]、[17]、[18]，这将在本综述中进一步讨论。

结构上，金(I)采用线性配位几何结构，通常由两个配位配体稳定，这些配体对物理化学性质（如稳定性、亲油性和生物反应性）进行关键的精细调节（图1A）[19]。值得注意的是，不同的配体对金(I)配合物的整体性质有不同的影响。例如，在AF的结构中，膦配体三乙基膦（PEt3）增强了稳定性并促进了其膜通透性；而其他性质（如稳定性或选择性）也可以通过不同类型的配体实现，例如N-杂环卡宾（NHCs），它们通常提供强σ-捐赠，从而促进体内的代谢稳定性并提高选择性[20]、[21]。此外，还使用了其他类型的配体，如硫醇盐、离子、炔基和混合配体框架来微调反应性、调节氧化还原行为并影响亚细胞定位[22]、[23]、[24]。这些结构修饰指导它们与生物靶标的相互作用，特别是那些含有硫醇和硒醇的酶，如硫氧还蛋白还原酶（TrxR）[25]、谷胱甘肽（GSH）还原酶或过氧化物酶（GPX）[27]和蛋氨酸酶[28]等。抑制这些氧化还原调节酶通常会导致氧化应激、线粒体功能障碍，最终导致细胞死亡[29]。最近的研究表明，金(I)配合物还可以调节其他靶点，包括诱导DNA片段化（这是凋亡的一个标志[30]）、蛋白酶体和线粒体蛋白，表明它们可能是多药理剂[31]。

结构上，金(I)采用线性配位几何结构，通常由两个配位配体（图A中的R1和R2）稳定。R1和R2可以是不同的或相同的，可以是膦类、硫醇盐、N-杂环卡宾（NHCs）、离子、炔基等。而金(III)配合物通常是四方平面的，有四个配体（或原子），R1–R4用于稳定Au3+。R1–R2可以来自单一的C^N、N^N骨架，R3–R4可以是膦类、硫醇盐、NHCs、离子、炔基等，或者R1–R3来自C^N^C、C^N^N、C^N^P骨架、卟啉和多吡啶骨架，R4可以是膦类、硫醇盐、NHCs、离子、炔基或其他供体原子。

与倾向于线性、两配位几何结构的金(I)配合物不同，金(III)配合物通常采用四方平面构象，类似于铂(II)药物（如顺铂）[图1B]。然而，金(III)在生理条件下的内在不稳定性（可能由于其高氧化态+3）是一个挑战，因为快速还原为金(I)可能会破坏稳定性。因此，使用了环金属化的C^N、N^N、C^N^C、C^N^N和C^N^P配体以及卟啉和多吡啶骨架来稳定+3氧化态[31]、[32]、[33]、[34]、[35]。与金(I)配合物类似，金(III)配合物也对含有硫醇和硒醇的酶、蛋白酶体蛋白以及在某些情况下对线粒体显示出强烈的活性，从而引发氧化应激并最终导致凋亡[36]、[37]。

尽管金(I)和金(III)配合物都作为抗癌剂吸引了大量的临床前关注，但目前转化前景更看好的是金(I)配合物，以重新开发的金(I)药物AF为代表，它已进入多种实体瘤的临床试验阶段。作为一种已批准的药物，AF的临床历史、口服生物利用度、明确的安全性和药代动力学/药效学特征为重新利用、快速临床测试和/或可能的批准提供了明显优势。此外，另一种已批准的药物硫代马来酸钠也被证实具有治疗癌症的潜力[38]、[39]、[40]，也正在进行癌症的临床试验（NCT00575393用于非小细胞肺癌[NSCLC]）。相比之下，许多金(III)候选药物仍处于体外或动物模型阶段，面临物理化学和药代动力学的挑战，例如（1）在生理还原条件下的不稳定性，（2）更快的配体交换动力学和更高的氧化还原不稳定性，这可能会使制剂、剂量以及安全性评估复杂化。然而，应该注意到，尽管金(I)配合物在生理稳定性和临床转化潜力方面优于金(III)配合物，但后者快速的配体交换动力学反而可能导致对硫醇/硒醇靶点的更高反应性，这通常会导致过早还原和脱靶毒性，这也强调了为什么线性Au(I)骨架仍然是更可行的平台，尽管它们的结构多样性较窄。

在这篇综述中，我们重点关注金(I)配合物，探讨了它们的药物化学和药理学研究。值得注意的是，讨论仅限于具有典型特征和/或已被广泛研究的代表性例子，而不是提供所有报道配合物的全面调查，重点是过去几年（特别是2019-2024年）发表的研究。此外，2025年或2019年之前发表的具有重大科学严谨性或转化潜力的研究，即那些临床试验结果，也将被涵盖和讨论。

**單核金(I)配合物**

如上所述，金(I)优先采用线性几何结构，由两个配位配体稳定，如图AF所示（图2A/B）。在本节中，我们讨论了只含有一个金原子的配合物（图2，图3）。

AF是一种金(I)配合物，由一个金原子、一个1-硫代-β-Д-葡萄糖四乙酸酯（以下简称硫醇葡萄糖-Ac4）和一个三乙基膦组成，这两个配体稳定金(I)，如图2A/B所示。AF是金(I)药物轭合物的一个里程碑。

**金(I)-药物轭合物**

金(I)-药物轭合物代表了药物化学中的一种新兴策略，旨在将金配合物的药理作用与已建立和批准的治疗剂的作用结合起来，这也被称为分子杂交[95]、[96]。通过将金(I)中心通过一个理性设计的官能团与这些批准的药物上的硫醇或炔基共价连接，这些轭合物可以实现对癌症相关途径的双重靶向。

**双核金(I)配合物**

双核金(I)配合物在一个分子中整合了两个金(I)原子，使它们成为强大的抗癌剂[102]、[103]、[104]。最近，几种双核金(I)配合物（见图5/6、表4）被报道比它们的单核金(I)对应物（如AF和其他结构相关配合物）表现出更强的抗癌潜力。其中一些（在过去的五年中发表的）将在下面详细讨论。

**BGC2a复合体的概述**

为了更广泛和全面地理解整个金(I)配合物类的结构-活性关系（SAR），从广泛的药物化学研究中编译的关键药效团特征和配体效应总结在表6中。这个一般的SAR表补充了之前对AF（表1）和双核金(I)配合物的详细分析，说明了如何通过对金(I)中心、中性配体（膦类和NHCs）的系统修饰来改进这些化合物。

**结论**

金(I)配合物已经从主要通过经典机制（如氧化还原破坏、线粒体损伤和酶抑制）定义的药剂发展成为具有双重或多种作用的化合物，同时也参与免疫系统。配位化学和配体设计的研究进展对于这些化合物的反应性、稳定性和选择性的改进至关重要。同时，越来越多的证据表明，某些...

**作者贡献**

MZ提出了这个想法。MZ、XY、SX和QZ撰写了原始手稿。MZ和XY审阅并修订了手稿。所有作者都阅读并批准了最终版本的手稿。

**使用生成式AI进行写作的声明**

使用Grammarly（美国加州旧金山）来纠正语法错误并改进英语写作。

**CRedI作者贡献声明**

张明娟：写作 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查，资金获取，正式分析，数据管理，概念化。

易晓军：写作 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿。

谢思颖：软件，资源。

詹青云：写作 – 原始草稿，方法论。

**资金**

本研究未获得任何资金支持。

**利益冲突声明**

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所报告的工作。