综述：一种用于微针电化学传感器的“从设计到翻译”框架，旨在实现连续的生物化学监测

《Biosensors and Bioelectronics》：A design-to-translation framework for microneedle electrochemical sensors for continuous biochemical monitoring

　　马克·帕里利亚
塞维利亚微电子研究所（IMSE-CNM），CSIC-塞维利亚大学，阿美利科·维斯普西奥大街28号，Sevilla TechPark，41092，西班牙塞维利亚

**摘要（不超过250字）**
基于微针的电化学传感器通过提供微型生物接口，能够将体内的生化信息转化为电信号，在生化监测领域占据主导地位。这些传感器已经证明了持续监测生理和临床相关生物标志物潜能，从而支持及时决策过程，并有助于各种疾病的诊断和治疗。尽管最近的一些研究展示了在体内进行准确连续监测的能力，但在提高这些传感器的长期稳定性方面仍存在重大分析挑战。本综述为设计导电微针架构提供了合理的指导，并描述了后续的功能化策略，以开发可靠的传感器电极。此外，还提供了从体外评估到体内测试的基于微针的电化学传感器的全面分析框架。该路线图将帮助传感器开发者评估其分析能力，并提高其在体内验证中的成功率。关键在于，本文还描述了基于微针的电化学传感器所面临的分析挑战，并提出了潜在的解决方案。在最后一部分，综述概述了基于微针的电化学传感器的进展，强调了将多种技术与传感器集成以开发下一代自驱动和智能医疗设备的重要性。这些创新旨在便于可穿戴式长期监测重要生物标志物，从而提高患者和用户的生存质量。

**引言**
全球微电子行业正从优先考虑计算能力转向强调与环境的功能交互（张和王，2026年）。在微电子和纳米电子系统领域，前沿技术体现在将复杂的生物信号转化为数字信号的能力上（陈伟等，2025年；余等，2020年）。为此，可穿戴生物电子学作为使能技术得到了发展，它开发了可以直接与人体接触的微型设备（Braiser等，2024年）。可穿戴生物电子学 bridge 了生物学和电子学之间的差距，通常使用柔性和贴合皮肤的材料与身体无缝结合。这些设备由多种组件组成，协同工作：(i) 传感器；(ii) 处理单元；(iii) 电源单元；(iv) 通信单元。虽然后者的组件可以应用于多种场景，但传感器可以根据具体条件进行定制（Vaghasiya等，2023年）。然而，尽管进行了大量研究，但在从物理监测（如心率、心电图、运动）向连续生化监测方面，仍存在显著差距（涂等，2025年）。

连续生化监测是健康追踪的圣杯，涉及在生物环境中实时、持续测量特定生化分析物（如离子、代谢物、药物或生物标志物）（Parrilla和De Wael，2021年；杨和高，2019年）。实时监测生化参数具有多种优势：(i) 获得可无线传输的自动化生化数据，以便快速决策，从被动护理转向主动护理（Donnelly等，2025年）；(ii) 通过检测体内目标分析物的波动来检测瞬态事件，从而监测偶发事件和趋势方向；(iii) 预测某些生物标志物或药物水平的行为，以改进精准医疗，即使在大规模数据收集和数据处理（例如机器学习算法）的情况下，也能提供个性化的预防性医疗。这样，可穿戴生物传感器作为生化领域和信号输出之间的接口，将化学反应转化为电信号。这种交互在可穿戴生物电子学中实现了用户友好的方式动态监测生理或化学变化。与当前可穿戴设备的互补性使得全面理解身体的生理行为成为可能，具有多种医疗应用（Braiser等，2025年；陈等，2023年；Madhvapathy等，2025年；Moghimikandelousi等，2025年）。

迄今为止，已经报道了多种作为生物电子学中生物传感组件的可穿戴架构。最常用的配置是表皮贴片，因为它们具有贴合性且易于与皮肤接口（Gong等，2024年）。在表皮贴片中，选择合适的设计对于获取感兴趣的生物液体至关重要，这可以为特定应用提供可靠的生化信息。例如，对于人体健康监测，汗液和间质液（ISF）是最常用的生物液体（Kim等，2026年）。然而，汗液的应用范围有限（例如运动表现、职业安全），因为大多数生物标志物与临床标准生物液体（即血液或血清）的相关性较差，因此不适合临床应用（Davis等，2024年）。相反，皮肤ISF分布在整个皮肤活性层中，包括表皮层，它有助于将营养物质输送到非血管化细胞；真皮层作为皮肤中系统性生物标志物的主要储存库，由于其靠近毛细血管，使得小分子（<3 kDa）能够自由跨细胞扩散（Friedel等，2023年）。因此，这种扩散使得ISF成为可穿戴生物传感器的理想生物液体候选者。为了获取皮肤ISF，提出了多种表皮配置，其中微针（MN）架构被最广泛使用（Wu等，2024年）。MN技术传统上用于药物输送，因为它能够穿透角质层（药物输送的屏障）并到达真皮层，使药物以最小侵入性方式扩散到血液中（Donnelly等，2012年；Nguyen和Banga，2025年）。因此，在可穿戴生物传感中，MN用于获取皮肤ISF，从而进行原位分析（Vora等，2023年）。微制造、快速原型制作、纳米材料和化学功能化的进步促进了基于MN的生物传感器的发展，用于监测多种分析物（杨胜等，2025年）。MN生物传感器采用了多种转换机制（例如比色法、荧光法、表面增强拉曼光谱法、电化学法等）（Ashraf等，2025年；李等，2026年；Pereira等，2024年）。然而，电化学转换是一个理想的选择，因为它天生就能够将生化信号连续转化为电信号，便于将其引入生物电子学中（Poudineh，2024年；Rivera等，2025年）。

将电化学生物传感器集成到MN配置中为其在可穿戴生物电子学中的应用提供了多种优势。从电化学传感的角度来看，纳米材料和微制造策略的出现使得这些传感器能够以低成本实现微型化。此外，电化学传感器具有低功耗特性，并提供多种电化学转换模式，每种模式都有不同的功耗特征，如伏安法和电位法。这些技术提供了多种分析方法，例如将电化学传感器集成到MN架构上，或结合中空MN阵列提取ISF并与外部电化学传感器结合进行分析。电化学单元配置的多样性允许选择多种设计（例如两电极或三电极设置、单个MN或MN阵列配置），以满足可穿戴应用的需求。因此，结合MN架构和电化学转换是开发基于MN的生物传感器以实现连续生化监测的理想方法（Cho等，2026年；董等，2024年）。

尽管最近有文献报道了关于MN生物传感技术的综述，涵盖了多种MN技术，包括电化学传感器，但没有一篇对这些专为电化学传感器设计的MN架构进行全面评估（Cho等，2026年；Dardano等，2019年；董等，2024年；Poudineh，2024年；Tasca等，2019年；Vora等，2023年；吴等，2025年）。相比之下，本综述概述并连接了制造和开发用于连续生化监测的基于微针的电化学传感器（MES）所涉及的基本要素（即MN设计、适合分析物的电化学转换和生物传感策略），同时批判性地建立了对MN传感设备进行全面分析表征的理由。与以往的综述不同，本文旨在描述评估MES分析性能的方法论，为传感器开发者提供指导：(i) 全面体外评估以表征传感策略的分析能力；(ii) 体外测试以验证工作原理并减少动物实验；(iii) 体内评估以提供分析验证，证明技术概念。

图1展示了本综述中采用的MES理性设计战略路线图。设计过程分为五个关键支柱：(i) MN架构，建立物理和机械基础（材料和几何形状）；(ii) 传感策略和电化学技术，定义化学特异性和信号转换机制（酶法、适体基等）；(iii) 体外评估，用于确定基本分析指标，如灵敏度和稳定性；(iv) 体外评估，评估传感器在复杂生物基质中的实际性能；(v) 体内验证，评估生物相容性并证明MES在实际场景中的可用性。这种综合方法确保了架构修改直接转化为可靠、高性能的分析工具。文章的第一部分描述了用于开发MES的各种电化学转换类型，强调适用于连续生化监测的MN配置和电化学技术。第二部分强调了全面评估MES分析性能的框架，以证明该设备在生化监测中的可用性。这个渐进过程对于开发特定应用的MES至关重要。每个步骤都需要完成才能进入下一阶段，因为未能满足其中一个测试要求可能导致下一阶段的评估失败。随后，提出了与潜在解决方案相关的MES分析挑战的批判性讨论，以推动该领域的发展。最后，概述了MES在连续生化监测领域的未来方向，从全芯片集成到人工智能的数据处理整合。这些进步旨在为科学界提供有价值的应用，使MES能够促进实时数据采集，从而改善决策过程，实现主动医疗。

**微型针架构中电化学转换的理性设计**
在开发用于连续监测的MES时，需要将其概念化为集成在MN配置中的电化学传感器。这种策略也可以称为尖端传感器（Hu等，2026年）。因此，电化学传感器本身成为MN架构，可以是单个MN或MN阵列。通常，MES分为两电极或三电极配置（取决于传感方法），分别为参比电极（RE）进行定制。

**基于微针的电化学传感器的分析表征框架**
MES的分析表征对于识别传感器设计中的潜在缺陷并确保设备验证至关重要。这一过程对于保证传感器能够提供准确的读数至关重要，尤其是在体内监测方面。因此，分析表征必须从体外测试开始，通过体外评估来挑战传感系统的稳健性，并且一旦MES在体外表现出优异的分析性能……

**过去五年中，MES工程取得了显著进展，一些努力甚至集中在临床验证上。尽管某些初创公司在将MES技术转化为实际产品方面面临挑战，但预计第一款MES将在不久的将来取得商业成功。尽管重点在于将微传感器技术（MES）转化为创新应用，但仍存在一些机会可以提升现有MES技术的分析性能。结论与展望：微传感器（MN）技术正在通过揭示以往无法获取的模式，彻底改变无线、微创的生化及生物分子分析领域。具体而言，MES作为生物接口，促进了生化信息向电信号的转换。这种转换使得数据可以通过机器学习模型进行高效处理，从而提供准确且用户友好的结果。这一医学创新有助于识别相关疾病或生理现象。