《Biotechnology Advances》：Astaxanthin biomanufacturing under hierarchical constraints: Integrating synthetic biology and artificial intelligence for scalable production
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张俊卓|聂子毅|刘亚普基|黄浩|吴思伟|陈宇特|黄丹|梁宝云|邹立功|斯里尼瓦桑·巴拉穆鲁甘|杨卫东|李洪悦|李大伟
中国广东省高校富营养化与赤潮防治重点实验室，济南大学生命科学和技术学院，广州510632
摘要
虾青素是一种具有高价值的酮类类胡萝卜素，在工业上具有重要意义；然而，其大规模生物制造受到固有生物复杂性的限制。生产性能受到层次化约束的影响，包括分子不稳定性、途径级流量竞争以及细胞生长与应激诱导合成之间的系统级权衡。这些紧密耦合的约束导致非线性反应和持续的优化停滞。这些挑战无法通过局部的基因或工艺干预有效解决。为应对这一挑战，本文将虾青素生物合成重新定义为层次化约束管理的问题，并提出了一种基于人工智能的辅助框架。在该框架中，人工智能在不同生物尺度上发挥作用：在分子层面，蛋白质语言模型和序列-结构感知方法能够高效探索酶序列空间，优先选择提高催化性能和稳定性的变体；在途径层面，基于图的学习模型捕捉网络拓扑、流量耦合和分支竞争，从而识别分布式代谢瓶颈和协调干预目标；在系统层面，卷积神经网络和多模态学习方法量化表型状态并整合多组学数据，以表征生长-生产权衡和细胞状态转换。大型语言模型进一步作为整合层，将模型输出、实验知识和设计约束联系起来，支持决策制定和假设生成。通过明确将计算抽象与生物层次结构对齐，该框架将人工智能从通用预测工具转变为结构化方法。它将表型观察、途径级推理和分子设计联系起来，改善了复杂设计空间的组织结构，减少了依赖经验性试错的方法，并支持理性的多尺度优化。这一概念框架可扩展到其他生物合成条件性强、资源密集且与细胞生理严重耦合的次级代谢产物。
部分摘录
虾青素的工业需求和生物制造相关性
虾青素（ASX）是一种高价值的酮类类胡萝卜素，在水产养殖、营养保健品、化妆品和制药领域有重要的商业应用。在这些行业中，持续的供应和高产品质量对于商业可行性至关重要（Lu等人，2021；Zhou等人，2024a）。作为许多养殖水生生物的主要类胡萝卜素，虾青素被添加到饲料中，以增强色素沉着、抗逆能力、免疫功能和整体产品质量
虾青素的结构和异构体
虾青素由一条含有11个共轭双键的线性多烯链组成，两端各有一个β-离子酮环（Stachowiak和Szulc，2021）。双键构型和羟基手性的变化产生了几何（顺/反）和光学异构体，包括(3S,3′S)、(3R,3′R)和(3R,3′S)（Sun等人，2023b）。由于其11个共轭双键可以发生广泛的顺反异构化，虾青素存在多种几何形式，其中All-E、9-Z和13-Z最为常见
宿主系统和内在工程权衡（表1）
虾青素天然存在于多种生物中，包括微生物、植物和动物（Ambati等人，2014）。然而，从头合成主要限于某些藻类和真菌，只有少数植物品种能够产生它（Cunningham Jr.和Gantt，2011）。相比之下，动物缺乏内源性合成能力，完全依赖饮食来源来积累虾青素（Wan等人，2021）。
本节探讨了
代谢调节（图4）
H. pluvialis中的虾青素生物合成是类胡萝卜素途径的一个复杂的多步骤分支，始于通过甲基 erythritol 磷酸（MEP）途径衍生的前体——具体来说是异戊二烯二磷酸（IPP）和二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）——并通过关键酶促阶段进行。这些阶段包括由限速酶phytoene合成酶（PSY）催化的phytoene形成；随后是连续去饱和生成番茄红素；环化为β-胡萝卜素；最后进行修饰
利用深度学习进行虾青素生物合成工程：从关键酶到闭环优化（图5）
虾青素的生物合成受到一系列酶促和系统级约束的调控，其中催化效率、途径供应和细胞储存共同决定了最终产量（Amendola等人，2023；Jaryal等人，2025）。在藻类中，β-胡萝卜素向虾青素的最终转化主要由β-胡萝卜素酮醇酶bkt或CrtO催化，它在β-离子酮环的4位和4′位引入酮基；以及β-胡萝卜素羟化酶ChyB或
在工程化的细菌、酵母和微藻系统中，经常观察到上游前体或部分氧化中间体（如GGPP、玉米黄质和角黄质）的异常积累（Promdonkoy等人，2024；Rebelo等人，2025）。这种现象表明前体供应与下游催化能力之间缺乏协调（Debnath等人，2024）。许多研究表明，仅通过MVA或MEP途径增强流量并不能带来显著效果
概念框架与展望
虾青素生物制造的主要挑战源于其生物约束的层次性质，而非缺乏基本的途径知识。生产性能受到相互关联因素的影响：分子不稳定性、代谢途径中对共享前体和辅因子的竞争，以及应激反应与细胞生长之间的系统级耦合。这些相互依赖的约束常常导致非线性行为和持续的优化停滞
张等人，2025a
张等人，2022c
张等人，2020c
致谢
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