吡莫齐德通过破坏溶酶体和抑制STAT蛋白发挥双重作用，从而诱导慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的细胞凋亡

《Blood Advances》：Dual action of pimozide through lysosome disruption and inhibition of STATs induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL)

　　

Madhumita S. Manivannan | Xiaoyan Yang | Nirav Patel | Anthea Peters | Spencer B. Gibson

阿尔伯塔大学医学院与牙科学院肿瘤学系，埃德蒙顿，AB省

摘要

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的进展和治疗耐药性在很大程度上是由肿瘤微环境（TME）产生的保护性信号驱动的。这些信号包括来自T细胞的细胞因子（如白细胞介素-4，IL-4），它们通过STAT信号通路促进细胞存活，并上调抗凋亡蛋白（如BCL-2家族成员MCL-1）的表达。尽管BCL-2抑制剂venetoclax表现出显著的临床疗效，但由TME引起的耐药性（尤其是通过MCL-1的上调）仍然是一个主要限制因素。在这项研究中，我们发现FDA批准的抗精神病药物pimozide具有双重功能：它能够诱导溶酶体膜通透性（LMP），从而通过增加活性氧（ROS）的产生导致CLL细胞凋亡。此外，pimozide还能抑制STAT5的磷酸化，减少IL-4诱导的MCL-1表达，并阻止IL-4/CD40L介导的凋亡抑制。重要的是，pimozide在针对治疗复发患者的CLL细胞时仍能有效诱导凋亡。即使在IL-4/CD40L信号通路存在的情况下，pimozide也能与venetoclax协同作用，诱导CLL细胞凋亡。这表明，同时靶向溶酶体功能 và STAT信号通路是一种有前景的治疗策略，有助于提高venetoclax的疗效并克服TME介导的药物耐药性。