慢病毒载体基因治疗镰状细胞病的临床结果

《Blood Advances》：Clinical Outcomes of Lentiviral Vector Gene Therapy for Sickle Cell Disease

　　

Chattip Prueksapraopong | Augustine Fernandes | Beatriz Campo Fernandez | Sohini Roy | Roger P Hollis | Bruck Habtemariam | Danilo Pellin | Giacomo Ceoldo | Tsai-Yu Lin | Thao Thi Dang | Kenneth Cornetta | Zulema Romero | Bruce R. Blazar | Ami J Shah | Theodore B. Moore | Mary Sehl | Gary J. Schiller | Donald B. Kohn

美国加利福尼亚大学洛杉矶分校David Geffen医学院儿科、血液学/肿瘤科

摘要

镰状细胞病（SCD）是一种单基因疾病，自体基因疗法可能为异基因移植提供一种更安全的治疗选择。我们报告了一项使用Lenti/G-βAS3-FB慢病毒载体的I/II期研究结果，该载体编码抗镰状化的β-珠蛋白。该试验在ClinicalTrials.gov上注册（NCT02247843）。

这项单中心研究治疗了4名患有严重镰状细胞病的成人患者。首名患者使用原始的Lenti/βAS3-FB和初始方案进行治疗，但临床效果不佳。后续对方案进行了改进，包括采用plerixafor动员的外周血置换术（预处理阶段进行红细胞置换）来优化造血干细胞和祖细胞（HSPC）的收集，并使用具有转导增强剂的优化慢病毒载体。所有患者均接受了骨髓清除剂（busulfan）预处理，随后输注经过基因改造的自体HSPC。主要终点是安全性和可行性；次要终点包括基因标记、治疗性血红蛋白表达和临床疗效。

所有患者均在未进行救援移植的情况下实现了造血功能恢复。首名患者的基因标记水平较低（峰值载体拷贝数[VCN]为0.035），HbAS3表达无法检测到，临床获益甚微。相比之下，使用优化方案治疗的三名患者的基因标记水平较高且持续存在（峰值粒细胞VCN约为0.5–2.0），同时HbAS3表达也持续存在。这些患者的血管阻塞危机和输血需求有所减少，其中两人完全不再需要输血。未观察到插入性肿瘤发生。

这项研究表明，为了实现持久的基因表达，优化载体设计和转导方案至关重要。虽然这一特定载体不会被进一步研究，但该研究为基因治疗方案的开发提供了重要见解。