结合Menin和MEK抑制剂来靶向预后不良的、KMT2A基因发生重排并伴有RAS通路突变的急性髓系白血病

《Blood Advances》：Combining Menin and MEK inhibition to target poor prognosis KMT2A-rearranged RAS pathway-mutant acute myeloid leukemia.

　　

Nastassja Scheidegger|Constanze Schneider|Gabriela Alexe|Yi-Cheng Wang|Todd A. Alonzo|Allen Basanthakumar|Wallace A. Bourgeois|Julia Dudkiewicz-Garbicz|Delan Khalid|Lucy A. Merickel|Jennifer A. Perry|Rhonda E. Ries|Silvi Salhotra|Audrey Taillon|Alan Gamis|Richard Aplenc|Marian H. Harris|Mark Wunderlich|Scott A. Armstrong|Jessica A. Pollard|Kimberly Stegmaier

摘要

KMT2A重排（KMT2A-r）类型的急性白血病在儿童群体中尤为常见。KMT2A融合蛋白通过与包含支架蛋白menin的染色质复合体的相互作用来驱动白血病相关基因的表达，从而引发侵袭性急性白血病。RAS通路突变在儿童白血病中也非常普遍。在纳入儿童肿瘤研究组（Children’s Oncology Group, COG）试验的1750名患者中，我们发现43%的AML病例存在RAS通路突变。KMT2A-r AML病例中存在RAS通路突变与较低的完全缓解（CR）率、较差的无事件生存（EFS）和总生存（OS）率以及早期复发相关。鉴于具有双重突变的儿童预后较差，我们接下来试图寻找针对这一儿童白血病亚群的有效靶向药物组合。我们评估了使用MEK1/2抑制剂selumetinib与menin抑制剂revumenib联合治疗的效果。对AML细胞系和患者来源的异种移植物（PDX）模型中的培养白血病细胞进行联合治疗后，与单独使用任一药物相比，细胞活力显著下降，细胞周期停滞、细胞凋亡增强，并且Myc靶基因的表达下调。在体内实验中，联合治疗携带KMT2A-r和RAS突变的AML儿童PDX模型时，白血病负担有所减轻，但总体生存率并未比单独使用menin抑制剂有所提高。我们的临床前研究表明，这种联合治疗方案具有治疗KMT2A-r和RAS通路突变白血病的潜力，但仍需进一步优化。COG已经完成了相关临床试验AAML03P1、AAML0531、AAML1031和C2961。