肠道微生物群与短链脂肪酸（SCFA）的失调驱动了甲基丁二酰维生素（MDPV）引起的雄性小鼠行为及神经免疫适应变化

《Brain, Behavior, and Immunity》：Gut microbiota and SCFA dysregulation drive MDPV-induced behavioral and neuroimmune adaptations in male mice

　　

Jincen Liu|Yuying Bai|Yue Feng|Xilin Shao|Haotian Ma|Xinyue Yan|Yudian Ye|Shuguang Wei|Jianghua Lai|Peng Yan

中国西安交通大学法医学院法医学系，NHC法医学重点实验室

摘要

背景

3,4-亚甲基二氧吡罗瓦龙（MDPV）是一种合成的卡西酮类新型致幻物质，具有强烈的兴奋作用和很高的滥用潜力。然而，其导致依赖的神经生物学机制，特别是涉及肠道微生物群的机制，仍不明确。

方法

使用雄性C57BL/6小鼠建立了MDPV诱导的行为敏感化模型。通过16S rRNA测序和代谢组学分析了肠道微生物群组成和短链脂肪酸（SCFAs）。使用抗生素和粪便微生物群移植（FMT）来操纵微生物群，同时使用缬草酸补充剂来评估其功能效应。还评估了伏隔核（VTA）中的小胶质细胞激活和炎症细胞因子。

结果

反复给予MDPV（1 mg/kg）会诱导出显著的行为敏感化，伴随肠道微生物群和SCFA谱型的变化。抗生素引起的微生物群减少可消除敏感化现象。来自对照供体的FMT可减轻敏感化，而来自MDPV处理供体的FMT则可在接受抗生素处理的小鼠中恢复这一现象。缬草酸与行为结果显著相关，其补充剂可以减轻敏感化，降低VTA中的小胶质细胞激活，并减少促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的水平。

结论

肠道微生物群及其代谢物，尤其是缬草酸，通过调节神经炎症和小胶质细胞激活来调控MDPV诱导的行为敏感化。针对微生物群-SCFA信号通路可能为治疗MDPV引起的神经行为效应提供一种潜在策略。

引言

新型致幻物质（NPS）的滥用在全球范围内激增，这已成为一个主要的公共卫生问题，因为它们具有强烈的成瘾性、严重的毒性以及分析检测方面的挑战。仅2023年，市场上就发现了527种不同的NPS，其中包括56种首次被识别的物质（联合国毒品和犯罪问题办公室，2025年）。

3,4-亚甲基二氧吡罗瓦龙（MDPV）是一种合成的卡西酮类NPS，因其强大的中枢神经系统兴奋作用和高滥用风险而备受关注。由于其低极性和高脂溶性，MDPV可以轻易穿过血脑屏障，产生类似于可卡因和苯丙胺的兴奋效应（Ross等人，2011年）。这些效应表现为明显的交感神经激活和心理状态的显著变化（Ross等人，2011年）。尽管MDPV具有很高的滥用风险，但其长期神经行为效应的神经生物学机制，特别是涉及肠道微生物群的机制，尚未完全了解。

肠道微生物群是胃肠道和中枢神经系统之间双向交流的关键调节者，构成了肠道-大脑轴的关键组成部分（Schneider等人，2024年）。越来越多的证据表明，这种肠道-大脑-微生物群轴的失调与物质暴露相关的神经行为改变有关（ Ji等人，2022年；Leclercq等人，2020年）。研究表明，肠道微生物群的减少会改变对可卡因和社会刺激的奖励反应（Ning等人，2017年）。新兴的研究进一步强调了针对微生物群的干预措施在物质使用障碍中的治疗潜力。例如，来自耐酒精小鼠的粪便微生物群移植（FMT）可以预防酒精引起的肝脏损伤（Ferrere等人，2016年），而来自健康供体的FMT可以缓解酒精暴露小鼠的焦虑和抑郁行为（Xu等人，2018年）。同样，抗生素介导的肠道微生物群调节可以减轻甲基苯丙胺（METH）引起的焦虑和抑郁，降低海马体的神经炎症，并减轻肠道损伤（Chen等人，2024年）。这些发现表明，恢复微生物群平衡可能是一种改善药物滥用引起的外周和中枢后果的有希望的策略。与可卡因类似，3,4-亚甲基二氧吡罗瓦龙（MDPV）也被证明会对肠道微生物群产生直接影响（Angoa-Pérez等人，2023年）。然而，尽管MDPV具有强大的精神刺激和神经毒性，但其暴露与肠道微生物群改变及神经行为结果之间的关系仍不清楚。

短链脂肪酸（SCFAs）是肠道中膳食纤维微生物发酵产生的关键代谢物。越来越多的证据表明，SCFAs在与物质暴露相关的神经行为过程中起调节作用。补充SCFA混合物已被证明可以改善METH引起的行为缺陷、神经炎症和肠道功能障碍（Chen等人，2024年）。同样，腹腔内给予SCFAs可以减轻乙醇引起的肠道和肝脏炎症反应（Quintanilla等人，2024年）。无论是作为混合物还是单独的化合物，SCFAs都被报道可以通过减少活化的小胶质细胞样细胞释放的促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α、MCP-1）来抑制神经炎症。此外，有研究表明MDPV会在腹侧被盖区（VTA）上调多种细胞因子，包括IL-17A、IL-1β、IL-6、TNFα、IL-10和CCL2（Inan等人，2023年）。尽管有这些发现，肠道微生物群衍生的代谢物，特别是SCFAs，是否参与MDPV引起的神经毒性机制仍不清楚。

行为敏感化是指通过反复给予相同剂量的精神活性物质而导致的反应增强现象，尤其是运动反应的增加（Delage等人，2023年；Post和Rose，1976年）。在这项研究中，我们利用行为敏感化模型来探究MDPV对肠道微生物群组成和SCFA稳态的影响。此外，通过FMT和外源性SCFA补充，我们探讨了肠道微生物群对MDPV诱导的行为敏感化的具体机制，为MDPV和其他NPS使用障碍的治疗提供了新的见解。

章节片段

动物

本研究使用了成年（8-12周大）的C57BL/6J雄性和雌性小鼠（西安交通大学实验动物中心）。在受控的环境条件下（12小时光照/黑暗周期，光照时间为早上7:00，温度23 ± 2°C，湿度50 ± 10%），小鼠每笼子容纳三到四只，并可自由进食和水。所有动物实验都在上午9:00-12:00进行。所有动物程序均遵循NIH关于动物护理和使用的指南。

MDPV在低剂量下对运动活动表现出剂量依赖性效应，并诱导行为敏感化

许多成瘾性药物对运动活动具有双相效应——在低剂量下增强运动活动，而在高剂量下抑制运动活动（Irons等人，2012年；Singh等人，2012年）。然而，关于MDPV在小鼠中的行为效应的研究仍然有限。给雄性小鼠施用不同剂量的MDPV（1、2、5和10 mg/kg），以评估注射后一小时内的总自发活动距离（图1A）。METH（2 mg/kg）和安慰剂

讨论

我们的发现表明，MDPV在雄性小鼠中诱导出显著的行为敏感化，伴随肠道微生物群组成和SCFA代谢的显著变化。FMT和伪无菌（pGF）实验均证实了肠道微生物群的因果作用，因为微生物群的恢复减轻了敏感化现象，而来自敏感化供体的微生物群则重新引发了敏感化。此外，缬草酸补充剂减轻了行为敏感化并降低了MDPV诱导的效果

数据可用性声明

研究中提出的原始贡献包含在文章/补充材料中，如有进一步疑问，请联系相应的作者。

伦理声明

该动物研究已经得到了西安交通大学机构动物护理和使用委员会的审查和批准。所有动物实验均遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。

作者贡献声明

Jincen Liu：撰写——原始草案，软件，方法论，调查，数据分析。Yuying Bai：数据可视化，软件，方法论，数据分析。Yue Feng：方法论，数据分析。Xilin Shao：软件，方法论。Haotian Ma：数据可视化，软件，方法论。Xinyue Yan：数据可视化，软件。Yudian Ye：数据可视化，软件。Shuguang Wei：数据可视化，软件，资金获取。Jianghua Lai：撰写——审稿与编辑，

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（82471923、82471924和82171880）和中关村大学生命科学基础研究基金（xzy012024137）的支持。我们感谢西安交通大学生物医学实验中心的技术支持。

作者贡献

Jincen Liu和Yuying Bai构思并设计了这项研究，进行了实验，分析了数据，并编写了原始手稿。Yue Feng、Xilin Shao和Haotian Ma参与了