AQP4介导的淋巴系统功能障碍在术后神经炎症和认知功能障碍中的作用

《Brain, Behavior, and Immunity》：Role of AQP4 mediated glymphatic system dysfunction in postoperative neuroinflammation and cognitive dysfunction

　　

韩周 | 蔓莫 | 魏图 | 黄秉康 | 孙道凡 | 蒙波 | 石哲熙 | Lv 英英 | 刘荣军 | 徐中美 | 元辉 | 杨静 | 陈俊平 | 陈孝伟 | 卢波

中国浙江省宁波市宁波市第二医院麻醉科，邮编315010

摘要

术后认知功能障碍（POCD）是外科患者的常见并发症，尤其是那些本身存在慢性炎症的患者。虽然淋巴液清除功能受损（淋巴液清除系统依赖于星形胶质细胞上的水通道蛋白AQP4的极化）与神经退行性疾病有关，但其在POCD发病机制中的作用以及与神经炎症的相互关系仍不清楚。在这里，我们使用“双重打击炎症”模型研究了淋巴功能障碍是否导致了术后神经炎症和认知缺陷。我们的结果显示，淋巴液流入/流出功能严重受损，在术后24小时达到最低点，并在第七天逐渐恢复，此时神经炎症也达到了峰值。AQP4的去极化与淋巴功能障碍相关。药物性AQP4抑制剂（TGN-020）加剧了淋巴功能障碍，延长了细胞因子的积累，并恶化了认知缺陷。海马区AQP4的过表达恢复了淋巴液清除功能，减轻了神经炎症，并改善了认知能力。这些发现表明AQP4介导的淋巴功能障碍是POCD中神经炎症的上游驱动因素，为高风险手术患者提供了一个新的治疗靶点。

引言

术后认知功能障碍（POCD）是一种重要的围手术期并发症，表现为记忆、注意力和执行功能的障碍。尽管高龄是主要风险因素，因为高龄会导致神经炎症和认知储备减少，但新的证据表明，具有既往炎症性疾病（如代谢紊乱、慢性感染或自身免疫疾病）的年轻和中年患者也容易发生POCD（Monk等人，2017；Nicolini等人，2017；Yang等人，2023；Zhu等人，2024）。这一扩展的流行病学特征强调了研究不依赖于年龄的发病机制的必要性，特别是慢性炎症与急性手术压力之间的相互作用。

神经炎症被认为是POCD发病机制的核心驱动因素。手术创伤会引发促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α）的外周释放，这些因子会突破血脑屏障（BBB），激活小胶质细胞和星形胶质细胞，并引起与认知衰退相关的海马炎症（Terrando等人，2011；Luo等人，2019）。关键的是，这种过程会因为既往存在的系统炎症而被放大——这种“首次打击”使得中枢神经系统对后续手术刺激的反应更加严重（Liu等人，2025；Yang等人，2022）。为了模拟这一临床相关的情况，我们团队首次提出了“双重打击炎症”模型，将慢性低度炎症（通过LPS诱导）与胫骨骨折手术相结合（Qin等人，2024）。该模型独特地再现了合并症患者中观察到的协同神经炎症现象，为超出衰老范围的机制研究提供了坚实的基础。

近期研究关注了淋巴系统，这是一个负责清除大脑中代谢废物和炎症介质的血管周围网络（Iliff等人，2012；Gaberel等人，2014；Gomolka等人，2023）。其功能依赖于星形胶质细胞足突上的水通道蛋白AQP4的极化，这有助于脑脊液与细胞间液的交换以及神经毒性蛋白（如β-淀粉样蛋白、细胞因子）的清除。淋巴功能障碍与神经退行性疾病有关（Murdock等人，2024；Maitra等人，2012；Chen等人，2020；Zhang等人，2026），但其在POCD中的作用——尤其是在慢性炎症和急性炎症共同存在的情况下——仍需进一步探索。

在这里，我们假设“双重打击炎症”模型会导致AQP4去极化，从而引发淋巴功能障碍、海马区细胞因子积累延长和认知缺陷。利用这一模型，我们研究了术后淋巴功能 和AQP4极化的时间动态；明确了AQP4抑制和过表达对神经炎症和认知结果的因果贡献；并评估了AQP4调节的治疗潜力。

部分摘录

动物

本研究中使用的实验动物为8-10周大的雄性C57BL/6JNifdc小鼠，体重18-20克。这些实验动物由宁波大学实验动物中心从浙江CHARLES RIVER实验室动物有限公司购买，并在宁波大学实验动物中心饲养，该中心的室温为22-24°C，湿度为40%-60%，光照周期为12小时，环境符合无特定病原体（SPF）标准。在本实验中，所有...

我们使用“双重打击炎症”模型来模拟POCD。我们在术后第3天和第7天进行了开放场测试（OFT）。如图1B-C所示，各组之间的总移动距离没有显著差异，表明手术没有损害运动功能。先前的研究已经证明，腹腔内注射LPS会诱导小鼠出现类似焦虑和抑郁的行为（Yu等人，2021；Li等人，2021）。

讨论

本研究基于“双重打击炎症”模型，模拟了慢性炎症与手术创伤对神经炎症和淋巴系统功能障碍的影响。它还探讨了AQP4在调节炎症细胞因子清除和保护认知功能中的关键作用（图13）。我们的结果表明，在术后早期（4-6小时），小鼠表现出显著的海马胶质细胞激活和促炎细胞因子积累。

结论

总之，通过“双重打击”模型，本研究揭示了慢性低度炎症与手术创伤结合对淋巴系统功能和AQP4极性的显著影响。在行为和分子水平上，我们都证明了AQP4在POCD中的调节作用。根据文献，保持AQP4的极性和淋巴系统的通畅性对于清除炎症细胞因子、减轻神经炎症和改善术后认知功能至关重要。

韩周：撰写原始稿件、数据可视化、实验设计、数据分析。蔓莫：撰写原始稿件、数据可视化、实验设计、数据分析。魏图：实验设计、数据采集。黄秉康：实验设计、数据可视化。孙道凡：实验研究。蒙波：实验研究。石哲熙：实验研究。 Lv 英英：实验研究。刘荣军：实验研究。徐中美：实验研究。元辉：实验研究。杨静：撰写审查与编辑、资金支持。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（82071239、82301397）、宁波市医学与健康品牌学科（PPXK2024-05）和宁波市自然科学基金（2025J060）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢宁波大学健康科学中心和宁波大学实验动物中心的技术支持。

伦理批准

本研究未涉及人类受试者。所有动物实验均按照宁波大学动物护理和使用委员会批准的方案进行（NBU20210351）。