C反应蛋白与老年男性脑微观及宏观结构的关联

《Brain, Behavior, and Immunity》：Association of C-reactive protein with brain micro- and macro-structure among older adult men

　　

背景：衰老导致阿尔茨海默病及相关痴呆风险增加的机制尚未完全阐明，但一种假设认为这与老年期发生的低度炎症有关。虽然外周C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）作为一种系统性炎症标志物与脑结构的关联已被广泛研究，但较少有研究探讨CRP与弥散指标的关联，特别是使用诸如限制谱成像（Restriction Spectrum Imaging, RSI）等较新技术的研究。在当前研究中，研究人员考察了高敏C反应蛋白（high sensitivity CRP, hsCRP）如何与一组老年男性的弥散指标及全脑脑组织体积相关联。方法：研究人员分析了来自越南时代双生子衰老研究（Vietnam Era Twin Study of Aging, VETSA）的372名认知未受损男性样本，他们在平均67岁时接受了血浆hsCRP评估并进行了弥散和结构脑成像。线性混合模型（Linear mixed models）用于考察hsCRP与源自RSI的白质受限归一化定向（restricted normalized directional, RND）和自由归一化各向同性（free normalized isotropic, FNI）弥散，以及灰质受阻归一化总弥散（hindered normalized total diffusion, HNT）和FNI弥散的全脑及区域测量的关联。同样，hsCRP与白质各向异性分数（Fractional Anisotropy, FA）及白质和灰质平均弥散率（Mean Diffusivity, MD）的关系也得到了检验。最后，研究人员考察了hsCRP与全脑灰质和白质体积以及全局异常白质（Abnormal White Matter, AWM；即白质高信号）的关系，试图准复制（quasi-replication）既往发现。结果：较高的hsCRP与较低的全脑白质RND相关，并在多个纤维束水平观察到关联。hsCRP还与较大的内嗅皮层FNI相关。传统的弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）指标未显示出与hsCRP的关联。在结构分析中，较高的hsCRP与较低的全脑灰质体积相关，但与白质体积或异常无关。结论：在该老年男性样本中，较高的hsCRP与采用多壳（multi-shell）RSI指标测量的白质微观结构差异以及较低的全脑灰质体积相关。传统的DTI指标显示出极少的hsCRP关联。这些发现表明，系统性炎症可能反映在脑微观结构和宏观结构的细微差异中，并强调了更敏感的多壳弥散方法在检测老龄化人群中炎症相关脑差异方面的潜在价值。

该论文题为《Association of C-reactive protein with brain micro- and macro-structure among older adult men》，探讨了系统性炎症标志物高敏C反应蛋白（hsCRP）与老年男性脑微观及宏观结构的关系，发表于《Brain, Behavior, and Immunity》。

研究背景与意义

随着人口老龄化，阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）的风险显著增加，其潜在机制尚未完全明确。低度炎症被认为是连接衰老与神经退行性变的关键环节。C反应蛋白（CRP）作为肝脏分泌的一种急性期蛋白，其高敏形式（hsCRP）能有效捕捉老年群体中典型的亚临床系统性炎症升高。既往研究多集中于hsCRP与传统脑影像指标（如脑体积、白质高信号）的关联，但结果尚不一致。此外，传统的弥散张量成像（DTI）技术存在局限性，无法有效区分复杂的纤维交叉区域及不同的水弥散成分（受限、受阻、自由）。因此，本研究旨在利用更先进的限制谱成像（RSI）技术，深入探究hsCRP与脑微观结构（特别是多壳弥散指标）及宏观结构的关联，以期揭示系统性炎症对大脑健康的早期影响。

关键技术方法

研究人员利用了越南时代双生子衰老研究（VETSA）的纵向队列数据，纳入了372名平均年龄为67岁的认知未受损男性双胞胎。所有参与者均接受了血浆hsCRP检测和脑部MRI扫描。影像数据处理方面，采用了FreeSurfer 6.0进行T1加权像的结构分析，获取灰质和白质体积及异常白质（AWM）指标；同时采用限制谱成像（RSI）技术分析弥散数据，提取白质受限归一化定向（RND）、自由归一化各向同性（FNI）以及灰质受阻归一化总弥散（HNT）等微观结构指标，并与传统DTI指标（FA、MD）进行对比。统计分析采用线性混合模型以控制家族相关性。

研究结果

1. 1.
   参与者与流程（Participants and procedure）：样本平均年龄67.37岁，平均受教育年限14.05年，平均hsCRP值为2.74 mg/L，其中23.7%的参与者hsCRP水平临床升高（>3.0 mg/L）。年龄较大、BMI较高及有抑郁症诊断的个体hsCRP水平显著更高。
2. 2.
   结构MRI处理（Structural MRI processing）：通过Multi-modal Processing Stream (MMPS) 流程处理高分辨率T1加权图像，进行了梯度非线性畸变校正、强度归一化及非均匀性校正等预处理步骤。
3. 3.
   描述性统计（Descriptives）：基线特征分析显示，hsCRP水平与多种心血管代谢风险因素相关，这为后续调整混杂因素提供了依据。
4. 4.
   微观结构关联分析：研究发现较高的hsCRP与较低的全脑白质RND显著相关，且在多个特定白质纤维束中观察到类似的负向关联。这表明系统性炎症可能与白质微结构内水分子受限扩散能力的下降有关。同时，hsCRP与较大的内嗅皮层FNI相关，提示灰质区域可能存在微观结构改变。
5. 5.
   传统DTI指标分析：与RSI结果不同，传统的FA和MD指标在全脑及区域水平上均未显示出与hsCRP的显著关联，突显了多壳模型在检测细微病理变化上的优势。
6. 6.
   宏观结构关联分析：在结构MRI分析中，较高的hsCRP与较低的全脑灰质体积相关，但在白质体积或异常白质（AWM）方面未发现显著关联，这与部分既往研究结果相符。

讨论与结论

讨论部分总结：慢性低度系统性炎症与多种不良健康结局及神经退行性疾病风险增加有关。既往关于hsCRP与脑结构完整性的研究常因方法学异质性及依赖敏感度有限的影像指标而导致结果不一。本研究结果表明，即使是低度系统性炎症也与脑微观结构的细微差异相关，尤其是在白质纤维束和颞叶灰质区域。这种关联在使用RSI等能够更好分离弥散成分的成像方法中表现得更为明显。研究还准复制了hsCRP与全脑灰质体积相关的既往发现，但未发现其与白质病变的关联，这可能归因于样本特征或炎症对灰白质影响的差异性。

结论翻译：总之，研究人员的发现表明，即使是以hsCRP测量的低度系统性炎症，也与脑微观结构的细微差异相关，特别是在白质纤维束和颞叶灰质区域。这些关联在使用RSI等可能更好地捕捉与神经炎症过程相关的微观结构改变的成像方法中更为明显。研究人员还准复制了先前关于hsCRP与全脑灰质体积相关的发现，同时在白质体积或异常方面观察到了较少的关联。这些结果强调了在老龄化人群中，系统性炎症可能通过影响脑微观和宏观结构进而促进认知衰退的机制，并为未来使用高灵敏度弥散成像追踪炎症相关脑改变提供了理论基础。