后葡萄膜黑色素瘤接受斑块近距离放射治疗后30年的视力恢复情况

《Canadian Journal of Ophthalmology》：Thirty-year visual acuity outcomes after plaque brachytherapy for posterior uveal melanoma

　　劳伦·A·达尔文|古斯塔夫·斯托尔哈马尔
梅奥诊所眼科系，明尼苏达州罗切斯特市

**摘要**
**目的**：量化使用钌106或碘125斑块近距离放疗治疗后30年的视力结果，并确定最佳矫正视力（BCVA）<20的独立预测因素。

**设计**：一项回顾性单中心队列研究。

**参与者**：1979年至2024年间在瑞典斯德哥尔摩的圣埃里克眼科医院接受治疗的1,785名连续患者（中位随访时间为12.4年）。

**方法**：使用Kaplan-Meier曲线估计视力生存率。累积发病率函数和多变量Fine-Gray竞争风险模型用于评估视力<20的风险。

**结果**：诊断时的平均视力为0.34 logMAR（20/44），最后一次随访时降至0.82 logMAR（20/132）。5岁时保持视力≥20/200的概率为64%（95% CI：61–66），10岁时为40%（95% CI：37–44），20岁时为18%（95% CI：14–20），30岁时为4%（95% CI：1–11）。初始视力≥20/40的眼睛中，相应概率分别为73%、52%、26%和8%。碘125斑块的治疗效果优于钌106（亚分布危险比[sHR]：3.57 vs 红钌106；95% CI：2.43–5.23）。

**结论**：斑块近距离放疗三年后，仅有不到五分之一的眼睛保留了有用的视力。碘125斑块和位于黄斑附近的肿瘤具有最大的风险。FIT评分可能有助于临床医生制定和保护视力的策略。

**背景**：葡萄膜黑色素瘤是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，一半的确诊患者最终死于转移性疾病。近年来，近距离放疗已成为全球许多眼科肿瘤中心的标准治疗方式。碘125（125I）近距离放疗的安全性和有效性已通过多中心随机临床试验（COMS）得到证实，该试验证明其与中等大小肿瘤的摘除术具有相当的生存率。COMS研究显示，近一半的患者在治疗后三年出现显著视力下降（定义为基础线的视力下降超过6行），其中43%的患者的视力降至20/200或更低。后续使用I125近距离放疗的研究报告了相似或更好的长期视力结果。其他放射性同位素（如钯103（103Pd）和钌106（106Ru）在更长的随访期间表现出更好的视力保护效果。尽管如此，放射相关并发症（包括放射性视网膜病变、新生血管性青光眼和白内障形成）仍然是治疗后的主要视力损害原因。

**局限**：先前的研究仅报告了斑块近距离放疗后25年内的视力结果，但基于的患者数量有限。Kaplan-Meier曲线在10年后的视力稳定现象可能是由于治疗前5至10年内放射诱导的视力损害已经发生，或者由于剩余风险患者数量较少导致事件减少。此外，当审查较多时，Kaplan-Meier分析可能会高估后期事件概率。因此，本研究在一个大型连续患者队列中考察了长期视力结果，并提供了治疗结束后38.7年的最后一次随访数据。除了Kaplan-Meier分析外，我们还使用了竞争风险分析来考虑可能阻碍视力检查的事件。同时，我们研究了钌106和碘125的选择以及肿瘤的解剖学因素（如距黄斑的距离和肿瘤大小）对视力预后的影响。

**方法**：本研究旨在根据治疗前和治疗后38.7年的随访记录，评估接受斑块近距离放疗治疗脉络膜和/或睫状体（后葡萄膜黑色素瘤）患者的长期最佳矫正视力（BCVA）结果。

**患者和肿瘤**：这是一项回顾性、单机构队列研究，评估了在瑞典斯德哥尔摩圣埃里克眼科医院接受斑块近距离放疗治疗的连续患者。临床和病理诊断以及用于葡萄膜黑色素瘤的斑块近距离放疗在整个研究期间均在该机构集中进行。纳入标准包括：1. 通过临床多模式检查（包括裂隙灯生物显微镜和超声检查）或肿瘤组织病理学检查确诊的后葡萄膜黑色素瘤；2. 在1979年1月1日至2024年12月31日期间接受斑块近距离放疗的患者。

**排除标准**：治疗前或最后一次记录随访时缺乏BCVA数据的患者；缺乏肿瘤大小（特别是厚度和最大基底直径）数据的患者；缺乏用于近距离放疗的放射性同位素类型数据的患者。经过这些排除后，共有1,785名患者符合条件并被纳入最终分析。

**伦理审查**：本研究已获得瑞典伦理审查局的批准（参考编号2024-00295-02），所有程序均符合《赫尔辛基宣言》的原则。由于本研究是回顾性的，不涉及患者接触或干预，且仅使用治疗记录中的数据，因此无需获取知情同意。

**视力检查**：BCVA由圣埃里克眼科医院的眼科护士在斑块近距离放疗前1–3周根据标准化程序进行测量。使用放置于照明灯箱中的Moutakis图表，患者从3米远处进行测试。BCVA记录为患者在主观验光后正确识别图表上5个或6个字母中最小的那条线。所有视力测量结果均为单眼数据，仅涉及受肿瘤影响的眼睛。如有必要，患者可以佩戴自己的眼镜。

**随访**：治疗后患者分别于1个月、3个月、6个月和12个月接受常规眼科评估。如果局部控制有效，随访每半年或每年进行一次。每次检查包括裂隙灯生物显微镜检查、超声检查、眼底摄影和相同的标准化BCVA评估方法。本研究的结局分析将最后一次获得的BCVA与基线数据进行了比较。

**诊断和放疗方法**：所有钌106斑块和碘125种子均由Eckert & Ziegler BEBIG（柏林，德国）提供。制造商提供的规格数据由卡罗林斯卡大学医院的医学物理学家独立验证。原发性肿瘤由眼科肿瘤专家根据需要通过裂隙灯生物显微镜、间接检眼镜、A扫描和B扫描超声、眼底成像及光学相干断层扫描进行诊断。当临床检查无法明确诊断时，进行玻璃体或巩膜活检。

**结果分析**： Ruthenium 106斑块通常用于基底厚度≤5–6毫米的肿瘤；较大肿瘤（≤10毫米）使用碘125斑块，而更厚的肿瘤通常采用摘除术。对于基底直径≤11毫米的肿瘤推荐使用CCA斑块，≤16毫米的肿瘤推荐使用CCB斑块。针对睫状体黑色素瘤（CIA、CIB），提供了带缺口的Ru 106斑块。处方点的位置设置为肿瘤厚度加上1毫米的巩膜深度。2022年9月之前，肿瘤顶点的放射剂量为100 Gy；此后引入了最低350 Gy的巩膜剂量要求。除非巩膜受累轻微，否则巩膜外扩展通常是摘除术的指征。肿瘤与视盘的距离（<2毫米）不是禁忌症；实际上，1984年至2015年间有95例肿瘤接触视盘的情况仍接受了Ru 106斑块治疗，其中约一半同时结合了经瞳孔热疗（ttt）。

**统计分析**：p < 0.05的差异被视为显著；所有报告的p值均为双侧值。为控制多重检验效应，对10个主要比较应用了Bonferroni校正，因此统计显著性要求p < 0.005（0.05/10）。肿瘤复发定义为初次近距离放疗后需要二次放疗、二次摘除术、TTT或其他干预的肿瘤生长。使用Kaplan-Meier分析估计最后一次随访时保持最佳矫正视力（BCVA）≥20/200（≤1.00 logMAR；小数尺度≥0.1）的概率。使用Fine-Gray模型的多变量竞争风险分析估计了不良BCVA（Snellen <20.00；小数尺度<0.1）的亚分布风险。纳入模型的协变量包括诊断时的患者年龄、肿瘤顶端高度（毫米）、肿瘤直径（毫米）、肿瘤距黄斑的距离以及放射同位素（钌 vs 碘）。亚分布危险比（sHRs）及其95%置信区间（CI）通过Wald方法获得，p值通过Z检验确定。累积发病率函数绘制出来，组间差异通过Gray的亚分布风险检验进行评估。为开发并内部验证简单的临床风险评分，我们将基线BCVA≥20/40的1,209只眼睛随机分为训练集和验证集。在训练集中，多变量Cox回归确认肿瘤-黄斑距离、同位素选择和肿瘤厚度是影响BCVA<20时间的独立因素。

**描述性统计**：在1,785名患者中，910名为女性。诊断时的平均BCVA为0.34 logMAR（标准差：0.40；小数尺度0.46，标准差：0.34），最后一次随访时降至0.82 logMAR（标准差：0.73；小数尺度0.15，标准差：0.34）。中位随访时间（考虑审查后）为12.4年（IQR：6.6–20.5；范围：0–38.7；表1）。

**表1. 患者和肿瘤的临床特征**
| 特征 | 值 | 中位数 | 标准差 |
|------------|-----------------|---------------|---------------|--------------|
| 诊断时平均年龄（年） | 64 | (14) | | |
| 性别（%） | 女性 | 910 | (51%) | | |
| | 男性 | 875 | (49%) | | |
| 平均肿瘤厚度（毫米） | 4.9 | (2.4) | | |
| 平均肿瘤直径（毫米） | 10.4 | (3.6) | | |
| 平均肿瘤距视盘距离（毫米） | 4.0 | (3.4) | | |
| 平均肿瘤距黄斑距离（毫米） | 3.6 | (3.7) | | |
| 放疗前BCVA | 0.34 logMAR | (0.40) | | |
| 平均小数尺度（标准差） | 0.46 | (0.34) | | |
| Snellen ≥20/20 | 488 | (27%) | | |
| Snellen <20.00–0.30 | 721 | (40%) | | |
| Snellen <20.00–1.00 | 459 | (26%) | | |
| Snellen <20.00–1.00 | 117 | (7%) | | |
| 最后一次随访BCVA | 0.82 logMAR | (0.73) | | |
| 平均小数尺度（标准差） | 0.15 | (0.34) | | |
| Snellen ≥20/20 | 177 | (10%) | | |
| Snellen <20.00–0.30 | 409 | (23%) | | |
| Snellen <20.00–1.00 | 553 | (31%) | | |
| 最后一次随访中位随访时间 | 12.4 | (6.6–20.5) | | |

**图1.** 最后一次随访时保持最佳矫正视力（BCVA）≥20/200（≤1.00 logMAR；小数尺度≥0.1）的概率卡普兰-迈尔曲线显示，使用钌-106或碘-125进行后葡萄膜黑色素瘤斑块近距离放疗后，维持最佳矫正视力（BCVA）≥20/200（≤1.00 logMAR；十进制≥0.1）的概率。A) 所有1785名患者无论基线BCVA如何，保持最佳矫正视力≥20/200的概率。B) 仅限于基线BCVA≥20/40（≤0.30 logMAR；十进制≥0.5）的1209名患者。C) 所有患者避免logMAR尺度下降≥3线的概率（比基线增加≥0.3 logMAR）。D) 所有患者避免logMAR尺度下降≥6线的概率（比基线增加≥0.6 logMAR）。将分析限制在基线BCVA≥20/40（≤0.30 logMAR；十进制≥0.5）的眼睛中，5年的生存率略高：73%（95% CI：70–77），10年为52%（95% CI：47–57），20年为26%（95% CI：20–34），30年为8%（95% CI：3–20；图1B）。当视力结果通过相对于基线的变化而不是绝对阈值来定义时，结果类似。避免logMAR尺度下降≥3线的概率在5年为51%（95% CI：48–54），10年为27%（95% CI：24–30），20年为7%（95% CI：5–9），30年为1%（95% CI：0–4；图1C）。对于≥6线的阈值，即COMS定义的显著视力丧失，相应的概率在5年为64%（95% CI：61–67），10年为40%（95% CI：36–44），20年为14%（95% CI：11–18），30年为3%（95% CI：1–9；图1D），与绝对BCVA<20的结论一致。

当死亡和局部复发的治疗被视为竞争事件时，在后极距黄斑<5毫米的肿瘤以及顶点厚度≥5或直径≥10的肿瘤中，使用I125斑块治疗的眼睛的视力差（<20.00 logMAR；十进制<0.1）的累积发病率高于使用Ru106斑块治疗的眼睛（Gray检验p<0.001；图2）。

**多变量Fine-Grey回归（表2）**中，只有肿瘤-黄斑距离（每增加1毫米，sHR 0.90；95% CI：0.86–0.95；p<0.001）和放射性同位素（125I vs 106Ru：sHR 3.57；95% CI：2.43–5.23；p<0.001）与视力差（Snellen视力低于20/200；logMAR >1.00；十进制<0.1）的风险独立相关。

**抗VEGF时代的治疗与视力结果**：为了评估玻璃体内抗VEGF疗法的引入是否影响了视力结果，我们检查了2010年之前和之后的时期，这大约是我们机构采用抗VEGF疗法的年份。在Cox回归中，斑块近距离放疗的年份与视力差（BCVA<20.00 logMAR；十进制<0.1）的风险无关（p=0.42），即使在调整了放射性同位素、肿瘤厚度、直径、黄斑距离和顶点剂量后也是如此（HR：0.95；95% CI：0.82–1.09；p=0.45）。

**FIT得分**：最后，我们将基线BCVA≥20/40的1209只眼睛随机分为训练和验证两个队列，以避免过拟合。在训练队列中，多变量Cox回归确认黄斑距离、同位素和厚度各自与达到BCVA<20.00 logMAR的时间独立相关——产生0到6的FIT得分——并预先指定了3个风险层级：低风险（0-1分），中等风险（2-3分）和高风险（4-6分）。然后我们未经进一步修改地将这些截止点应用于独立的验证队列。在那组测试数据中，10年内保持BCVA≥20/200的Kaplan-Meier概率分别为：低风险眼睛82%（95% CI：68–97），中等风险眼睛53%（95% CI：45–63），高风险眼睛26%（95% CI：17–40）（对数秩趋势：p<0.001）。我们在基线BCVA<20.00 logMAR的独立患者样本中重复了这一分析（p<0.001；图3）。重要的是，FIT得分仅作为一个简单的记忆工具，并不试图模拟真实的剂量学——这取决于多种因素，如精确的斑块放置、意外倾斜和实际治疗时间——但它在衍生和验证队列中都展示了可靠的区分能力。

**讨论**：本研究表明，接受后葡萄膜黑色素瘤斑块近距离放疗的患者长期视力预后非常差。我们的发现与早期报告的结果非常相似，这些早期报告仅限于治疗后的第一个十年。2016年，Wisely等人记录了至少保持20/200视力的10年生存率为43%，而我们的Kaplan-Meier估计整个队列的生存率为40%，基线视力≥20/40的眼睛为52%。后来，Lommatzsch等人报告了使用Ru106治疗的140名患者的25年Kaplan-Meier概率约为15%。我们的数据通过更长的随访时间和更大的队列规模，进一步证明了视力下降持续到第25-30年，而使用I125治疗的眼睛情况更糟。到研究结束时，不到五分之一的患者在治疗眼保持≥20/200的视力——这一水平通常被认为是“有用的视力”。

**一个可能的解释是**，使用I125斑块观察到的结果更差，是因为γ射线的剂量下降速度比Ru106的β射线慢。对于相同的顶点处方剂量，I125会给远端眼部结构传递更高的吸收剂量，这是由于其较平的剂量梯度造成的。我们之前已经显示，这导致I125治疗后白内障手术的累积发病率明显更高（12年的累积发病率为40%，而Ru125为21%）。同样，剂量学研究也显示I125导致 lens剂量更高，从而增加了前部病变的黄斑剂量。这种放射性同位素的固有特性可能是其导致视力下降更快的原因。

**研究涵盖了45年，在此期间，放射相关并发症的管理有所发展，特别是随着玻璃体内抗VEGF疗法的引入。使用2010年及以后的访问级BCVA数据进行Cox回归时，诊断时间与发生视力差（BCVA<20.00 logMAR）的风险无关。

**类似于我们用于视力风险的FIT（黄斑-同位素-厚度）记忆法，我们最近为葡萄膜黑色素瘤的局部治疗失败开发了一个预后评分，该评分整合了肿瘤厚度、距视盘的距离、基线视力和剂量指标。这两个工具都强调，少数临床和治疗参数可以稳健地将患者分为不同的风险组，有助于手术规划和患者咨询。**

**高概率失去有用视力可能令人沮丧，特别是因为保留视力是斑块近距离放疗相较于眼球摘除术的主要优势之一。然而，必须认识到，许多患者在多年内都保持了良好的视力，然后才出现<20.00 logMAR的视力丧失。**每个视力丧失事件的时间点表示在计划中的随访访问中检测到视力差的时间，而不是视力丧失实际发生的时间。因为访问通常安排在3到12个月的间隔内，所以视力丧失的真实开始时间可能早在检测之前几个月就发生了。此外，在竞争风险模型中，我们将局部复发的二次治疗视为竞争事件。因此，需要额外干预的眼睛——可以说是视力丧失风险最高的眼睛——被排除在风险集合之外，这可能解释了我们的Kaplan-Meier曲线与竞争风险曲线之间的差异。**

**本研究的主要限制是**，BCVA是在预定的随访访问中记录的，而不是连续记录的，因此视力丧失的真实开始时间可能在该时间之前几个月就已经发生了。包括到达黄斑和视神经的辐射剂量在内的辐射剂量学数据同样不可用，但我们能够在一个具有长期患者随访的大型数据集中分析其他临床相关变量。其次，在竞争风险分析中，我们将（i）任何原因的死亡和（ii）在预定后的BCVA评估之前发生的局部复发治疗视为竞争事件。这样做减少了可能夸大Kaplan-Meier估计的信息性审查。这种权衡是解释性的。死亡无疑阻碍了任何后续的BCVA测量，而局部复发则不会。尽管如此，用于管理复发的干预措施——通常是第二次斑块治疗或眼球摘除术——会显著影响视力，并会混淆归属于初始近距离放疗的视力轨迹。因此，我们将复发治疗视为“未受干扰”视力结果的合法竞争风险。由于模型允许每位患者最多一个事件，所以在患者死亡或接受复发治疗的情况下，眼睛会退出风险集合，且进行了BCVA测量的眼睛不再累积死亡或复发事件。因此，死亡和局部复发的累积发病率曲线不应用于正式推断或广泛推广，并且故意没有显示。如上所述，最大剂量（apex dose）并不能独立预测患者的最佳矫正视力（BCVA）是否低于20/20。第四，接受近距离放射治疗（brachytherapy）后20年以上，患者数量显著减少，因此这一时期的数据估计具有较大的置信区间，应谨慎解读。

**结论：** 在这项具有30年随访时间的大型单机构队列研究中，用于治疗后葡萄膜黑色素瘤的斑块近距离放射治疗（plaque brachytherapy）对患者的长期视力保护效果较差。所有接受治疗的眼睛中，仅有4%在30年后仍保持最佳矫正视力≥20/200；而在初始最佳矫正视力≥20/40的眼睛中，这一比例降至8%。这意味着不到五分之一的治疗眼睛保持了有用的视力。使用I-125放射性斑块进行治疗的眼睛、肿瘤较大的眼睛以及肿瘤位置靠近黄斑的眼部，面临更严重的视力丧失风险。这些发现应有助于在患者咨询过程中调整预期，促使患者尽早寻求视觉康复服务，并强调需要开发能够更好地保护黄斑和视神经功能、同时降低放射毒性的新技术。

**作者贡献声明：**
Lauren A. Dalvin：负责文章的撰写、审阅与编辑工作以及数据验证。
Gustav St?lhammar：负责文章的初稿撰写、数据可视化、研究方法设计、资金申请、正式数据分析、数据整理以及研究概念的构建。