澳大利亚多发性原发性黑色素瘤发病率的趋势

《Cancer Epidemiology》：Time trends in the incidence of multiple primary melanomas in Australia

　　元妮|大卫·埃斯皮诺萨|克尔斯蒂·麦克劳克林|塞里涅·N·洛|安妮·E·卡斯特
悉尼大学水仙花中心和新南威尔士州癌症协会，澳大利亚新南威尔士州悉尼

**摘要**
**背景**
在许多国家，原发性黑色素瘤的发病率有所增加，但对于多发性原发性黑色素瘤的发病率了解较少。我们研究了澳大利亚多发性原发性黑色素瘤的发病趋势，并探讨这些趋势是否因性别、年龄和解剖部位而异。

**方法**
我们分析了来自七个癌症登记处的基于人群的澳大利亚队列中，1982年至2016年间被诊断为首例原发性侵袭性黑色素瘤的299,535名个体，以及其中221,973名被诊断为原发性侵袭性或原位性黑色素瘤的个体，计算了继发性及更高阶原发性黑色素瘤的累积频率和年龄标准化发病率。

**结果**
在首例原发性侵袭性黑色素瘤发生后5年内，男性继发性侵袭性黑色素瘤的年龄标准化发病率从1982–1986年的每1000人年4.7例（95%置信区间：3.3–6.1例）上升至2012–2016年的每1000人年9.7例（95%置信区间：8.3–11.1例）；女性则从3.1例（95%置信区间：2.6–3.6例）上升至8.0例（95%置信区间：6.8–9.2例）。当同时考虑原位性和侵袭性黑色素瘤时，发病率从每1000人年7.0例（95%置信区间：5.0–8.9例）激增至29.5例（95%置信区间：18.0–41.0例）（男性），女性从4.8例（95%置信区间：3.9–5.7例）上升至20.4例（95%置信区间：18.7–20.2例）。各性别和年龄组的发病率趋势相似，但解剖部位存在差异。

**结论**
在澳大利亚的三十多年间，继发性侵袭性黑色素瘤的年龄标准化发病率大约翻了一番；如果包括原位性黑色素瘤，发病率则增加了四倍。这些发现凸显了加强预防和早期检测以应对这一负担的必要性。

**1. 引言**
过去几十年里，许多白皮肤人群中的皮肤黑色素瘤发病率一直在上升，尽管这些数据通常基于首例原发性黑色素瘤的诊断 [1], [2]。大多数黑色素瘤在早期被发现，预后良好 [3]；然而，由于患者再次发生黑色素瘤的风险很高，建议持续进行皮肤监测。发生第二次原发性黑色素瘤的风险取决于多种因素，且报告的发病率差异显著 [4], [5], [6], [7], [8], [9]。与首例原发性黑色素瘤的研究相比，关于继发性黑色素瘤及其发病趋势的研究相对较少 [10], [11], [12]。与首例原发性黑色素瘤的情况类似，发病率趋势也可能因国家、性别、年龄和解剖部位而异 [13]。
本研究旨在调查澳大利亚多发性原发性黑色素瘤的发病趋势，该国的黑色素瘤发病率全球最高 [14]。其次，研究这些趋势是否因性别、年龄和解剖部位而异。分析基于来自澳大利亚癌症登记处超过三十年的大数据集。

**2. 方法**
**2.1. 研究设计与数据来源**
这是一项基于人群的回顾性队列研究，分析了来自七个州和领地癌症登记处（新南威尔士州、维多利亚州、昆士兰州、南澳大利亚州、塔斯马尼亚州、北领地和西澳大利亚州）的数据。根据法律规定，澳大利亚癌症登记处必须记录所有癌症病例（不包括基底细胞癌和鳞状细胞癌），包括人口统计、临床和死亡信息。我们通过ICD-O-3代码C44.0–C44.9（皮肤）和C80.9（原发部位不明的黑色素瘤，某些登记处可能编码为C44.9）以及组织学代码8720–8790和行为代码2（原位）或3（侵袭性）来识别首例及后续原发性黑色素瘤病例，时间范围从1982年至每个登记处掌握的最新数据（所有数据至少更新至2016年12月）。大多数澳大利亚州和领地从1982年开始记录侵袭性黑色素瘤，而原位性黑色素瘤的数据直到2004年才被广泛收集。只有昆士兰州、南澳大利亚州、北领地和西澳大利亚州从1982年起系统地收集原位性黑色素瘤数据。将新建的原发性黑色素瘤与先前原发性黑色素瘤的复发进行区分是基于有经验的编码人员对提交给癌症登记处的组织病理信息的编码。先前一项使用分子谱型分析多发性原发性黑色素瘤克隆起源的研究表明，几乎所有根据临床病理特征被指定为独立原发性肿瘤的病例确实是独立发生的，而非复发，这支持了该分类的有效性 [15]。由于根据IARC规则通常每个部位只认可一个肿瘤，因此本研究报告的数字可能与癌症登记处的官方数据不完全一致。本研究能够提供包括同一部位的多发性黑色素瘤的数据，因为这些病例由每个癌症登记处收集。伦理批准已获得新南威尔士州人口与健康服务研究伦理委员会（2020/ETH03109），所有州和领地的癌症登记处也获得了管理批准。

**2.2. 队列选择**
队列包括1982年至2016年间被诊断为首例原发性侵袭性或原位性黑色素瘤的个体。主要分析队列包含来自七个癌症登记处的299,535名首例侵袭性黑色素瘤患者；由于该癌症登记处的数据收集始于1994年，因此澳大利亚首都领地被排除在外。此外，次要分析队列（“子集”）包括来自1982年至2016年间收集原位性黑色素瘤数据的四个州的221,973名患者。患者的特征及其黑色素瘤信息来自癌症登记处的记录，如性别、诊断时年龄、发病部位（侵袭性或原位性）、诊断日期、生命状态以及是否死亡（死亡日期和原因）。为了研究多发性原发性黑色素瘤的发病时间趋势，我们将人群分为1982年至2016年的七个5年时间段（1982–1986、1987–1991、1992–1996、1997–2001、2002–2006、2007–2011、2012–2016）。包括2012–2016年在内的七个时间段的发病率趋势进行了分析，因为随访时间不足五年的患者仍可计算人年数；但在报告比例趋势时，仅纳入了2011年及之前被诊断为原发性黑色素瘤的患者（因为他们需要完整的5年随访）。同样，报告了所有年龄组中在首例黑色素瘤后10年内发生第二次原发性黑色素瘤的比例。

**2.3. 统计分析**
计算了截至2016年的所有时间段的“风险人年”。每位个体发生第二次原发性黑色素瘤的“风险人年”是从首例黑色素瘤诊断到第二次黑色素瘤诊断的时间，或直至死亡的时间，因此不需要对所有人进行全程随访。我们计算了每1000人年的继发性黑色素瘤发病率及其95%置信区间（CI），并根据2000年澳大利亚人口普查数据按5年年龄组进行了直接标准化调整。还报告了在首例黑色素瘤诊断后5年内发生第二次黑色素瘤的频率和比例，因为比例比发病率更容易被临床医生和患者理解。分析还按性别（男性、女性）和首次黑色素瘤诊断时的年龄（<40岁、40–59岁、≥60岁）进行了分层。描述了在第二次原发性黑色素瘤患者中发生三个或更多原发性黑色素瘤（仅侵袭性或同时包含侵袭性和原位性）的比例，并按性别和首次黑色素瘤诊断年份进行了分层。通过卡方检验和ANOVA检验分别评估了七个5年间隔内个体特征在各诊断年份之间的差异（分类变量和连续变量）。所有统计检验均为双侧检验，p值<0.05被认为是统计学上显著的。统计分析使用SAS 9.4（SAS Institute Inc）软件进行。我们遵循了STROBE [16]和SAMPL [17]的报告指南。

**3. 结果**
1982年至2016年间被诊断为首例原发性黑色素瘤的符合条件的人群共299,535人（130,368名女性和169,167名男性），其中221,973人（97,404名女性和124,569名男性）在四个同时收集原位性黑色素瘤数据的癌症登记处被诊断为首例侵袭性或原位性黑色素瘤。男性占首例侵袭性黑色素瘤患者的56.5%（子集中为56.1%）。与女性相比，男性在首次诊断时平均年龄更大，且男性的平均年龄随时间增长（1982–1986年为54.1岁，2012–2016年为64.8岁；女性为50.6岁，2012–2016年为61.1岁）。在子集中，男性首次侵袭性或原位性黑色素瘤的平均年龄从1982–1986年的54.7岁增加到2012–2016年的62.7岁，女性从50.5岁增加到61.1岁。

无论是在男性还是女性中，黑色素瘤的解剖部位随时间和性别存在明显差异（图1）。对于男性，首次和第二次黑色素瘤更常发生在躯干（尤其是侵袭性黑色素瘤，约占40–45%）和头颈部（尤其是原位性黑色素瘤，约占30%），尽管随着时间的推移，躯干的比例增加，而头颈部的比例尤其是原位性黑色素瘤的比例下降。约20%的男性和女性的首次和第二次黑色素瘤发生在上肢或肩部，最低比例（约10–15%）发生在下肢或髋部。在女性中，首次和第二次侵袭性黑色素瘤最常发生在下肢或髋部或上肢或肩部（各占约30%），随后头颈部和躯干的比例大致相同。随着时间的推移，尤其是原位性黑色素瘤，头颈部的比例下降，而上肢或肩部的比例增加。

**图表说明**：
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**图1. 不同性别下首次和第二次原发性侵袭性或原位性黑色素瘤的解剖部位随时间的变化趋势（1982–2016年）。对于那些发生第二次原发性黑色素瘤的个体，同时报告了他们的第一次和第二次黑色素瘤；否则，如果只有一次诊断，则仅报告第一次黑色素瘤。各个解剖部位的数据分别计算了第一次原位性、第一次原发性、第二次原位性和第二次原发性黑色素瘤的百分比，总和为100%。

**补充表1**显示了首例黑色素瘤诊断后前10年内，每次时间段内第二次原发性黑色素瘤的年龄标准化发病率趋势。包括原位性黑色素瘤时，年龄标准化发病率随时间上升。初次诊断后第一年的发病率显著更高（大约增加了两倍），但随后几年内发生第二次原发性黑色素瘤的风险相对稳定。这种先高后稳定的发病率模式在男性和女性中相似（数据未显示），且不受时间段或是否包括原位性黑色素瘤的影响。

**表1**显示了每个时间段内，按性别和年龄组（<40岁、40–59岁、≥60岁）的第二次原发性黑色素瘤的5年累积频率和年龄标准化发病率。除<40岁的组别外，男性每次时间段的第二次原发性黑色素瘤发病率均高于女性，并且随着年龄的增长而增加。在首次出现原发性侵袭性黑色素瘤后的5年内，第二原发性侵袭性黑色素瘤的年龄标准化发病率在男性中增加了大约一倍，从1982-1986年的每1000人年4.7例（95%置信区间（CI）：3.3–6.1例增加到2012-2016年的9.7例（95% CI：8.3–11.1例），在女性中则从3.1例（95% CI：2.6–3.6例增加到8.0例（95% CI：6.8–9.2例）。1982-1986年间，首次出现原发性侵袭性黑色素瘤的患者中，在5年内发展为第二原发性侵袭性黑色素瘤的比例为男性2.7%，女性1.8%，而这一比例在2007-2011年间分别增加到男性6.7%和女性3.8%。表1显示了1982-2016年间第二原发性黑色素瘤的5年累积频率和年龄标准化发病率，按性别、年龄和首次诊断年份分层。

第一例黑色素瘤诊断年份
性别
年龄
1982–86
1987–91
1992–96
1997–01
2002–06
2007–11
2012–16
仅限侵袭性黑色素瘤

男性
总数
271 (2.7%)
625 (4.1%)
1007 (5.2%)
1353 (5.7%)
1688 (5.8%)
2214 (6.7%)
-
<40岁
31 (1.4%)
70 (2.2%)
64 (2.0%)
75 (2.3%)
56 (1.8%)
50 (1.9%)
-
40–59岁
93 (2.6%)
166 (3.2%)
258 (4.0%)
325 (4.0%)
400 (4.2%)
393 (4.1%)
-
≥60岁
147 (3.5%)
389 (5.6%)
685 (7.0%)
953 (7.7%)
1232 (7.5%)
1771 (8.6%)

女性
总数
188 (1.8%)
327 (2.4%)
485 (3.1%)
581 (3.1%)
689 (3.2%)
888 (3.8%)
-
≤40岁
59 (1.8%)
59 (1.6%)
84 (2.1%)
77 (1.9%)
71 (1.9%)
62 (1.9%)
-
40–59岁
54 (1.5%)
87 (2.0%)
142 (2.6%)
172 (2.6%)
215 (2.7%)
252 (3.1%)
-
≥60岁
75 (2.1%)
181 (3.4%)
259 (3.9%)
332 (4.3%)
403 (4.1%)
574 (4.8%)

年龄标准化发病率（95% CI）
男性
总数
4.68 (3.29–6.07)
6.58 (5.25–7.90)
9.62 (3.84–15.41)
7.19 (6.06–8.31)
6.45 (5.90–7.00)
6.78 (6.17–7.39)
9.71 (8.33–11.10)
<40岁
3.01 (0.73–5.30)
4.29 (2.10–6.48)
7.99 (0.00–17.90)
3.52 (1.67–5.38)
2.42 (1.61–3.23)
2.35 (1.42–3.27)
5.12 (2.85–7.38)
40–59岁
5.71 (4.51–6.91)
6.85 (5.79–7.91)
8.39 (7.35–9.43)
8.31 (7.36–9.25)
8.36 (7.48–9.24)
8.24 (7.34–9.13)
10.90 (9.53–12.28)
≥60岁
9.24 (7.69–10.78)
14.79 (13.30–16.27)
17.98 (16.62–19.34)
19.19 (17.95–20.44)
18.48 (17.43–19.54)
21.13 (20.13–22.14)
25.14 (23.80–26.48)

女性
总数
3.13 (2.63–3.62)
3.85 (3.37–4.34)
4.81 (4.28–5.34)
4.54 (4.07–5.00)
4.94 (4.32–5.56)
5.05 (4.50–5.59)
7.97 (6.75–9.19)
<40岁
2.24 (1.59–2.89)
2.16 (1.52–2.79)
2.93 (2.17–3.69)
2.44 (1.78–3.09)
3.14 (2.14–4.14)
2.43 (1.58–3.28)
5.11 (3.07–7.15)
40–59岁
3.32 (2.42–4.21)
4.11 (3.24–4.98)
5.49 (4.58–6.39)
5.24 (4.45–6.03)
5.69 (4.90–6.47)
6.42 (5.60–7.24)
9.64 (8.27–11.00)
≥60岁
5.62 (4.26–6.98)
8.77 (7.43–10.11)
9.69 (8.48–10.89)
10.07 (8.98–11.16)
9.46 (8.54–10.39)
11.22 (10.30–12.14)
14.47 (13.19–15.75)

**注：**
1. 表格中的数据来源于澳大利亚昆士兰（QLd）、北领地（NT）、南澳大利亚（SA）和西澳大利亚（WA）的癌症登记处，这些登记处收集了关于原位黑色素瘤的长期数据。
2. 当包括原位黑色素瘤时（表1），随时间变化的频率和年龄标准化发病率更加明显。
3. 第一次和第二次黑色素瘤诊断之间的时间间隔是根据从第一次诊断到第二次诊断或死亡的时间计算的。
4. 第二次黑色素瘤的年龄标准化发病率（95% CI）用于表示在一定时间段内每1000人年的发病率。在34年的研究期间，癌症登记报告、诊断编码或数据质量保证实践的变化可能会影响时间趋势；例如，由于病理报告要求和诊断实践的演变，早期可能存在原位黑色素瘤的漏报现象。将转移性病变误分类为新原发性黑色素瘤的可能性很小[15]。基于登记数据集的另一个常见局限性是缺乏全面的风险因素数据，因此我们无法研究风险因素随时间的变化情况，尽管我们在计算发病率时确实调整了年龄因素，以考虑到人口年龄分布的变化。总之，我们观察到，在澳大利亚，侵袭性黑色素瘤的第二次原发性黑色素瘤发病率在三十年间翻了一番，而侵袭性和原位黑色素瘤的发病率增加了四倍，这与首次原发性黑色素瘤的整体发病趋势一致。我们的研究结果强调了在患者首次被诊断出黑色素瘤后需要持续进行皮肤监测，并加强预防和早期检测的支持，以减轻和管理黑色素瘤在人群中的负担。

CRediT作者贡献声明：
David Espinoza：撰写、审稿与编辑、可视化、软件使用、方法论、数据分析、数据管理。
Yuan Ni：撰写、原始稿撰写、可视化、方法论、概念构思。
Kirstie McLoughlin：撰写、审稿与编辑、软件使用、数据管理。
Anne E Cust：撰写、审稿与编辑、可视化、监督、资源协调、项目管理工作、方法论、研究设计、资金申请。
Lo Serigne：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、方法论、概念构思。

资助：
本研究得到了国家健康与医学研究委员会（NHMRC）项目资助（1165936）和NHMRC协同研究资助（2009923）的支持。AEC获得了NHMRC研究员资助（2008454）。SNL得到了澳大利亚黑色素瘤研究所的支持。YN获得了澳大利亚黑色素瘤研究所的研究生研究奖学金。