《Clinical Neurophysiology》：Eye-hand coordination patterns of progressive and consistent micrographia in Parkinson’s disease: neurophysiological correlates
编辑推荐：
Naoki Kotsuki|Shin-ichi Tokushige|Satomi Inomata-Terada|Ayumi Uchibori|Masahiro Matsumoto|Jungpil Shin|Shunsuke Kobayashi|Yaeko Ichikawa|Yas
Naoki Kotsuki|Shin-ichi Tokushige|Satomi Inomata-Terada|Ayumi Uchibori|Masahiro Matsumoto|Jungpil Shin|Shunsuke Kobayashi|Yaeko Ichikawa|Yasuo Terao
日本东京三鹰市新川6-20-2，庆应义塾大学医院神经科
摘要
目的
帕金森病（PD）中的书写变小现象（micrographia）表现为两种类型：进行性书写变小（progressive micrographia，PM），表现为字迹逐渐变小；以及持续性书写变小（consistent micrographia，CM），表现为字迹始终较小。我们的目标是描述这两种类型的特征，以阐明其背后的病理生理机制。
方法
我们使用视觉反馈（VF）和无视觉反馈（NF）条件，对42名PD患者和31名健康对照组进行了书写任务研究。通过触摸屏和运动捕捉系统记录了手指的运动轨迹。在书写过程中以及视觉引导（VGS）和记忆引导（MGS）扫视任务中评估了眼动情况。同时分析了临床评分和神经影像学数据（123I-甲基碘苯胍 [MIBG] 显像和多巴胺转运体 [DaT] 扫描），并将其与行为参数进行了关联。
结果
进行性书写变小（PM）患者表现出向上注视偏移、上肢运动幅度减少、记忆引导扫视（MGS）功能受损以及MIBG摄取减少，提示基底节和前运动皮质区功能障碍。持续性书写变小（CM）患者则表现为向左注视偏移、运动速度较慢、姿势稳定性较差，但MIBG摄取相对正常，提示中脑和小脑可能受到影响。视觉反馈（VF）对两组患者的书写都有影响，但在PM组中改善更为明显。
结论
这些结果提示，PM和CM可能与不同的病理生理机制相关，可能分别与“身体优先”和“大脑优先”的α-突触核蛋白传播模式有关，尽管确切的机制还需要在未来的研究中进一步探讨。这些眼-手运动指标有助于临床亚型分类和个性化干预措施的实施。
引言
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动迟缓、肌肉僵硬、震颤和姿势不稳（Kalia和Lang，2015）。这些运动症状主要是由于黑质致密部多巴胺能神经元的退化，导致基底节的多巴胺输入减少。这破坏了基底节-丘脑-皮质回路中的兴奋性和抑制性信号平衡，从而引起运动过度抑制，表现为运动减少和动作迟缓（Albin等人，1989年）。基底节-皮质回路模型描述了基底节、大脑皮质和小脑之间的相互作用，已成为理解PD病理生理学的广泛接受的理论框架。
虽然左旋多巴和深脑刺激可以缓解症状，但许多症状对治疗的反应程度不同，反映了PD的异质性。根据统一帕金森病评分量表（UPDRS），已经定义了震颤主导型、运动迟缓-僵硬型和姿势不稳/步态障碍型（PIGD）等亚型，这些亚型被认为反映了不同的病理生理机制（Marras等人，2016年；Stebbins等人，2013年；Kang等人，2005年）。然而，这些分类可能无法完全涵盖精细运动控制方面的缺陷，如书写障碍。
书写变小是一种常见的但未被充分认识的症状，其发病率在10%至63.2%之间（McLennan等人，1972年；Contreras-Vadal等人，1995年）。书写变小可能在经典运动症状出现前几年就已存在，因此可能作为疾病的早期标志。传统上认为它是运动迟缓和运动减少的结果，但现在越来越认识到它是一种多因素现象，涉及感觉运动整合障碍、视觉反馈处理异常和眼部运动功能障碍。
书写变小主要分为两种形式：进行性书写变小（PM），表现为整句话或一行字迹逐渐变小；以及持续性书写变小（CM），表现为字迹从一开始就很小（Wu等人，2015年）。功能性成像研究表明，PM不仅涉及基底节功能障碍，还涉及前运动皮质和小脑的功能障碍。相比之下，CM似乎更与基底节的孤立性损伤有关。重要的是，PM对左旋多巴的反应有限，表明非多巴胺能通路可能也参与了其病理生理机制（Wu等人，2015年）。
视觉反馈在书写控制中的作用也很重要。研究表明，在有线条的纸上书写或闭眼书写可以调节字迹大小（Ondo和Satija，2007年），这表明视觉输入根据具体情况可以促进或阻碍运动执行。书写变小还与其他运动缺陷相关，如步态冻结（FOG），这也反映了运动幅度调节和顺序运动执行困难（Letanneux等人，2014年；Yamawaki等人，2009年；Hayes，2019年）。患有FOG的PD患者的书写通常更小且变化更大，支持“书写障碍”这一概念——这涵盖了节奏、流畅性和字迹大小等多方面的损伤（Heremans等人，2016年）。
新兴证据表明，眼-手协调在这些损伤中起着重要作用。帕金森病患者常出现眼动异常，包括眼球扫视幅度减少和扫视平滑性受损（Zhang等人，2021年）。特别是记忆引导的扫视（MGS）需要自愿将视线转向记忆中的目标，由基底节回路介导；而视觉引导的扫视（VGS）是对视觉刺激的反射性反应，通常在PD晚期之前仍然保留（Inomata-Terada等人，2023年；Terao等人，2011年）。MGS和VGS任务的对比表现提供了了解基底节功能的非侵入性途径。
尽管有这些发现，PD中注视行为与书写运动学之间的关系仍未完全阐明。数字技术的进步，如眼动追踪和运动捕捉，使得能够实时记录眼动和上肢运动。这些工具越来越多地用于识别PD的新生物标志物、促进早期诊断和监测疾病进展（McLennan等人，1972年；Tomas等人，2017年；Shin等人，2024年）。然而，很少有研究在受控条件下量化这种眼动与手部运动的相互作用。
在这项研究中，我们探讨了PD患者中书写变小、眼动和上肢运动之间的关系。具体来说，我们分析了书写运动学和视觉反馈如何与记忆引导扫视（MGS）和视觉引导扫视（VGS）任务相互作用，以及这些生理参数如何与临床特征和神经影像学结果相关。通过阐明书写变小的病理生理基础，我们希望进一步理解PD的不同表现类型和亚型的病理生理机制，从而为制定个性化的诊断和治疗方案提供依据。
摘要片段
参与者
本研究招募了42名帕金森病（PD）患者（平均年龄：71.6±7.7岁）和31名年龄匹配的健康对照组（HC，平均年龄：69.7±5.5岁）。PD患者根据英国帕金森病学会脑库标准进行诊断，并从庆应义塾大学医院的门诊患者中选取。健康对照组来自年龄匹配的老年人。
结果
表1显示了参与者的基本信息。根据书写表现，他们被分为四组：健康对照组（HC，n=31）、NM组（n=22）、PM组（n=9）和CM组（n=11）（详见方法部分）。所有组均无严重的认知衰退、额叶功能障碍或抑郁症状。
书写过程中的眼手协调
在所有参与者组中，书写过程都是由协调的眼动和手部运动共同完成的。书写时目光通常先落在每个字母的左侧，然后逐渐移到中间和右侧。完成一个字母后，目光会跳到下一个字母的左侧。这种模式在健康对照组和PD患者中都存在，表明书写是一个序列性、视觉引导的任务，其中眼动有助于规划即将进行的笔触并监控书写过程。
结论
我们的研究结果表明，PD中的进行性书写变小（PM）和持续性书写变小（CM）可能反映了不同的病理生理机制。PM患者表现出上肢运动幅度减少、注视偏向左侧、记忆引导扫视（MGS）功能受损以及心脏交感神经去神经化，这与“身体优先”的α-突触核蛋白传播机制一致。相比之下，CM患者可能表现为向左注视偏移、上肢交替运动缓慢以及姿势不稳，这可能反映了“大脑优先”的传播机制，涉及中脑。
资金来源
Y.T.获得了日本文部科学省的科学研究资助（项目编号：18H05523, 24K15797）。
未引用的参考文献
Sakakibara等人（2014年）。
作者贡献声明
Naoki Kotsuki：数据分析、方法学设计、研究实施、初稿撰写。Shin-ichi Tokushige：撰写、审稿与编辑。Satomi Inomata-Terada：撰写、审稿与编辑。Ayumi Uchibori：撰写、审稿与编辑。Masahiro Matsumoto：数据管理。Jungpil Shin：撰写、审稿与编辑。Shunsuke Kobayashi：撰写、审稿与编辑。Yaeko Ichikawa：撰写、审稿与编辑。Yasuo Terao：方法学设计、资金筹集、项目监理、概念构思。
