综述：利用纳米载体进行癌症基因治疗的核酸递送技术进展：一篇综述性文章

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Advances in Nucleic Acid Delivery Using Nanocarriers for Gene Therapy in Cancer: A Narrative Review

　　莫赫森·达瓦里（Mohsen Davari）| 纳瓦贝赫·萨拉里扎德（Navvabeh Salarizadeh）| 基阿瓦什·胡什曼迪（Kiavash Hushmandi）| 哈迪·埃斯马埃利·古瓦尔钦·加莱赫（Hadi Esmaeili Gouvarchin ghaleh）| 艾哈迈德·阿苏德（Ahmad Asoodeh）| 瓦希德·纳扎尔普尔（Vahid Nazarpour）
伊朗德黑兰巴基亚塔拉医科大学（Baqiyatallah University of Medical Science）医学院生物化学系

**摘要**
癌症仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，这突显了创新和针对性治疗策略的必要性。基因治疗，特别是通过基于核酸的疗法（如siRNA、miRNA、mRNA、质粒DNA和反义寡核苷酸）已成为一种有前景的方法，可以选择性调节致癌途径、恢复肿瘤抑制功能并增强抗肿瘤免疫。然而，这些疗法的临床转化受到生物障碍的显著阻碍，包括核酸酶降解、细胞摄取不良、免疫激活以及脱靶效应。为了解决这些问题，人们开发了多种纳米载体平台，包括基于脂质的纳米颗粒、聚合物载体、无机纳米结构以及仿生细胞膜包裹系统，以提高核酸输送的稳定性、生物利用度和肿瘤特异性。这些纳米载体可以通过增强渗透性和保留效应（EPR）实现被动靶向，或通过表面功能化（如抗体、肽或适配体）实现主动靶向。此外，响应刺激的设计能够在肿瘤微环境中控制释放遗传载荷，从而提高治疗精度。纳米技术与基因治疗的结合不仅为药物耐药性和肿瘤异质性提供了潜在解决方案，还支持多功能诊疗平台的发展，这些平台能够同时进行治疗和实时成像。这篇综述探讨了基于纳米载体的核酸癌症治疗输送系统的进展，强调了其设计原理、靶向策略以及在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的治疗应用。总体而言，这些创新有望将癌症护理转变为更有效、个性化和微创的治疗模式。

**引言**
尽管肿瘤学取得了实质性进展，癌症仍对全球健康构成重大负担，约占全球死亡人数的六分之一（Bray等人，2024年；Yan等人，2025年）。尽管早期检测、外科技术、放疗、化疗和靶向治疗取得了重大进展，但传统治疗策略仍存在显著局限性，包括非特异性细胞毒性、全身性不良反应以及难以根除微小残留病灶，尤其是在转移性或耐药情况下（Xing等人，2024年；Wang等人，2025a）。肿瘤的复杂性和异质性由多种基因改变、表观遗传重编程以及肿瘤微环境中的动态相互作用驱动，进一步降低了治疗反应性，并促进了免疫逃逸、转移和疾病复发（Tang和Kondo，2021年）。

因此，分子肿瘤学越来越关注直接作用于核酸水平的基因干预措施。基因治疗旨在通过引入治疗基因、沉默致癌驱动因子或纠正致病突变来重新编程恶性细胞。多种核酸治疗药物，包括小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、质粒DNA（pDNA）和反义寡核苷酸（ASO），已显示出调节致癌信号通路、恢复肿瘤抑制功能、诱导凋亡和增强抗肿瘤免疫反应的能力（Tan等人，2020年；Chen等人，2022年；Lopes等人，2021年）。这些分子为个性化医学提供了灵活且高度特异性的平台，使治疗策略可以根据个别肿瘤的分子特征进行定制。然而，基于核酸的治疗药物的临床转化仍受到多种内在生物学和药代动力学障碍的限制。这些分子在循环系统中容易被酶降解，由于大小和负电荷而具有有限的膜通透性，并可能通过模式识别受体（包括Toll样受体TLR）触发不必要的先天免疫激活（Mehta等人，2021年；Kulkarni等人，2021年）。此外，细胞内的转运效率低下，尤其是内体捕获和溶酶体降解，大大降低了胞质或核内的生物利用度，从而限制了治疗效果。这些挑战突显了需要先进输送系统来稳定核酸、促进靶向组织积累并确保有效的细胞内释放。

纳米技术已成为克服这些输送障碍的变革性方法。工程化的纳米载体（直径通常为10–200纳米）可以封装核酸，保护其免受核酸酶降解，延长系统循环时间，并通过增强渗透性和保留效应促进肿瘤积累。表面功能化（如抗体、肽、适配体或叶酸）使恶性细胞能够通过受体介导的摄取，从而提高肿瘤选择性并减少脱靶毒性。此外，响应肿瘤相关信号的纳米载体（如酸性pH值、氧化还原梯度、酶活性或外部施加的光和磁场）可以在肿瘤微环境中实现可控的时空释放（Sheoran等人，2022年；Luo等人，2025年；Jia等人，2021年）。这些设计策略在解决关键药理学限制的同时提高了输送精度。

已经研究了多种纳米平台以优化核酸输送。基于脂质的纳米颗粒（包括脂质体和固体脂质纳米颗粒）、聚合物系统（如聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）、壳聚糖和树枝状大分子）、无机纳米材料（如金、氧化铁和二氧化硅）以及仿生结构（如细胞膜包裹的纳米颗粒）在临床前和早期临床研究中均表现出良好的性能（Sheoran等人，2022年；Moghaddam等人，2024年；Abrishami等人，2024年；Ma等人，2024年）。除了提高药代动力学稳定性和肿瘤渗透性外，这些系统还支持联合治疗方案、实现诊疗一体化，并便于实时成像，从而在单一平台上结合诊断和治疗功能。因此，纳米技术与基因治疗的结合代表了向微创、肿瘤选择性和分子导向治疗模式的战略性转变。

**近年来，癌症基因治疗领域的发展迅速**
近年来，mRNA技术、基于CRISPR的基因组编辑、仿生纳米载体和多功能诊疗平台的重大突破推动了癌症基因治疗领域的发展。虽然许多综述讨论了特定类别的核酸治疗药物或个别纳米载体系统，但该领域仍较为分散，缺乏全面整合输送平台、靶向策略、转化障碍和临床前景的综合性分析。此外，随着mRNA技术的成功，脂质纳米颗粒和基因编辑系统的加速临床转化，有必要更新现有证据和新兴的设计原则。因此，这篇综述旨在提供关于纳米载体介导的癌症治疗中核酸输送的广泛而关键的概述，整合RNA和DNA治疗药物、多种纳米平台、靶向机制、耐药性调控策略和诊疗应用的进展，同时突出剩余的挑战和精准癌症治疗的未来转化方向。

**章节摘录**
**基于RNA的治疗药物（siRNA、miRNA、mRNA）**
过去二十年里，分子肿瘤学的飞速发展为精准干预提供了基础，这些干预措施直接针对基因和表观遗传异常的源头。其中，基于RNA的治疗药物（包括小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）和信使RNA（mRNA）已成为重新编程恶性细胞基因表达的灵活而强大的手段。

**用于核酸输送的纳米载体平台**
纳米载体平台已成为基因治疗领域不可或缺的工具，为核酸治疗药物的有效输送提供了创新解决方案。这些系统从基于脂质的纳米颗粒和聚合物载体到无机和仿生结构，旨在解决稳定性、靶向性和细胞内转运的关键问题。利用纳米技术的独特性质，这些平台实现了安全、高效和靶向的核酸输送。

**靶向策略和输送机制**
除了纳米载体的结构和功能特性外，这些系统将核酸治疗药物精准输送到癌细胞的程度是决定治疗效果和安全性的关键因素。因此，靶向策略和输送机制已成为基于纳米载体的基因治疗进步的核心（Mosley等人，2023年）。通过利用肿瘤血管的独特特性和癌细胞的分子特征，一系列被动和主动输送机制得以实现。

**响应刺激的纳米载体实现可控释放（pH值、氧化还原、酶敏感性）**
纳米载体介导的癌症基因治疗发展的一个重要前沿是响应刺激的纳米载体的出现，这些载体能够根据特定内部或外部信号精确地在需要的时间和地点释放其核酸载荷。利用肿瘤微环境的独特生化和生理特性，这些“智能”纳米载体显著提高了治疗效果、安全性和选择性。

**不同类型癌症中的治疗应用**
先进纳米载体系统和靶向输送策略的整合为肿瘤学中的广泛临床应用铺平了道路。通过实现更精确和有效的核酸治疗药物输送，这些技术在各种癌症类型中展示了有希望的结果。探讨它们在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的影响，为纳米载体介导的基因治疗的转化潜力和多功能性提供了宝贵的见解。

**通过纳米载体介导的基因治疗克服药物耐药性**
成功治疗癌症的最大障碍之一是药物耐药性的出现，这是一种多因素现象，限制了传统化疗、靶向药物甚至某些形式免疫疗法的效果。药物耐药性可能由多种机制引起，包括药物外排增强、药物靶点突变、替代生存途径的激活以及肿瘤微环境的变化。因此，晚期患者...

**用于精准肿瘤学的多功能诊疗平台**
将诊断和治疗整合到称为“诊疗”的单一纳米平台中，是精准肿瘤学中最复杂和最有前途的进展之一。多功能诊疗平台是能够输送核酸治疗药物、监测疾病状态并指导个性化治疗决策的工程化系统。这种功能的融合不仅简化了癌症护理，还提高了治疗效果。

**纳米载体介导的基因治疗中的挑战和转化障碍**
纳米载体在核酸输送中的应用具有革命性潜力，但将临床前研究的积极结果转化为成功的临床结果仍面临重大挑战。尽管纳米载体具有增强稳定性和靶向输送的优势，但仍存在一些根本性问题，阻碍了其广泛临床应用。

**未来方向和创新模式**
当前纳米载体介导的癌症治疗发展轨迹最好从其历史演变角度来理解。早期的基因治疗策略主要依赖病毒载体实现高效基因转移；然而，关于免疫原性、插入突变和载荷灵活性限制的问题促使人们探索非病毒系统。RNA干扰的发现和治疗应用标志着向序列特异性基因治疗的重大转变。

**结论**
分子生物学、基因编辑和纳米技术的进步融合开启了癌症治疗的新时代，在这个新时代，可以通过精准靶向、微创和高度适应性的方法克服传统治疗的局限性。基于纳米载体的核酸治疗药物输送已成为这一转变的基石，为直接调节癌症的遗传和表观遗传驱动因素提供了前所未有的机会。

**方法论**
本文采用叙述综述的形式撰写。相关文献通过搜索主要科学数据库（包括PubMed、Scopus和Web of Science）确定。搜索重点关注关于肿瘤学中纳米载体介导的核酸治疗药物输送的同行评审出版物，包括基于RNA和DNA的策略、靶向机制、转化挑战和诊疗应用。重点关注过去几年内发表的最新进展。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能会影响本文所述工作。

莫赫森·达瓦里（Mohsen Davari）是伊朗德黑兰巴基亚塔拉医科大学的研究员，他的研究兴趣集中在癌症生物学、肿瘤进展的分子机制以及非编码RNA在癌症发展和治疗中的作用。他在转化癌症研究方面具有经验，并参与了涉及癌症分子和表观遗传方面的科学出版物。