综述：成像技术和可变形模型在癌症生物力学中的作用

《Current Opinion in Biomedical Engineering》：The Role of Imaging and Deformable Models in Cancer Biomechanics

　　**摘要**
生物力学在组织建模中扮演着关键角色，有助于理解肿瘤动态及正常组织对治疗的反应。这包括材料的固有特性（如硬度）以及生理功能（如通气能力）。此外，生物力学在指导癌症治疗的介入程序方面也至关重要，对治疗计划优化和图像配准具有重要意义。本文介绍了用于表征实体恶性肿瘤的最新生物力学技术，例如通过磁共振或超声波获得的弹性成像技术，并评估了正常组织的生理功能和结构成分，以优化并理解治疗的效果。同时探讨了生物力学在优化癌症治疗中的作用，包括通过通气映射、利用有限元模型指导手术干预，以及通过将生物力学纳入可变形图像配准来提高多模态和纵向成像的准确性。我们还评估了新兴和未来应用对癌症检测、诊断、治疗和反应评估的潜在影响。

**引言**
评估肿瘤硬度、灌注等生物力学特性日益受到临床医生的关注。硬度衡量材料抵抗变形的能力，而应力则是释放时导致变形的内部机械力，这两种指标常被用作肿瘤进展或疾病诊断的生物标志物。磁共振弹性成像（MRE）是一种专门的磁共振成像技术，因其非侵入性特点能够生成弹性图谱而备受重视。MRE提供的生物力学信息已在手术计划、疗效预测和肿瘤发展研究中展现临床价值。肿瘤细胞发生的机械变化（如细胞外基质积累和细胞运动性增加）与硬度的变化相关，有助于更深入地理解肿瘤微环境，最终有助于不同癌症类型的鉴别和分类。具体而言，MRE已被用于评估癌症亚型，例如Xiao等人的研究显示3D MRE有助于判断宫颈癌患者的肿瘤侵袭性。这些应用表明，通过MRE获得的生物力学特征可以为肿瘤组织动态提供重要信息。

通过对组织生物力学的深入理解，可以改进图像技术在癌症治疗中的应用。随着对肿瘤代谢、功能和形态特征的认知提高，多模态成像成为构建患者综合模型的关键手段。该模型可用于选择和优化最佳治疗方案，以在不损害正常组织的情况下根除肿瘤。多模态图像的整合需要精确的可变形图像配准（DIR），以空间对齐所有图像信息并追踪患者对治疗干预的反应。不同解剖结构的表示方式给标准DIR算法带来挑战，尤其是治疗过程中解剖结构的体积和形态变化（例如肿瘤覆盖正常解剖结构的情况）。利用生物力学进行DIR越来越受到重视，成为应对这些不确定性的关键方法。除了临床成像外，生物力学在将体内图像与组织病理学图像进行配准以验证成像结果方面的作用也逐渐得到认可。在肿瘤被检测和表征，并且多模态图像被配准以建立患者综合模型后，可以制定最佳治疗计划。对于局部癌症治疗，该计划需平衡肿瘤靶点（如外科切除或能量沉积，例如放疗、热消融、冷冻消融等）与保护正常组织的需求。生物力学可以通过预先计算肿瘤及其周围结构在切除或能量沉积过程中的变形情况，以及计算肿瘤和周围组织的能量沉积情况来辅助治疗计划制定。虽然放射治疗的治疗计划计算具有很高的准确性和精度，但在微波和射频消融等领域，能量沉积的计算仍处于初级阶段。这些发展为基于生物力学的研究提供了重要机会。

**生物力学在癌症理解和治疗中的重要性**
生物力学成为理解和治疗癌症的重要工具，特别是为医生提供有关肿瘤的精准分析。它通过提供生物标志物，增强了个性化治疗、治疗监测和诊断的准确性，且具有非侵入性。例如，通过MRE和超声弹性成像（USE）计算的生物力学特性（如硬度和固体应力）有助于预测肿瘤生长和治疗反应。在手术领域，完全切除通常是总体生存率的关键预测因素；利用MRE数据，神经外科医生可以在进行手术前规划时了解潜在的解剖难点区域。生物力学还可用于风险评估和预后预测。MRE已被用于预测多种临床结果，包括颅脑手术患者的听力能力、免疫治疗反应和乳腺癌患者的新辅助化疗反应。尽管MRE在临床决策中广泛应用，但它也能帮助理解肿瘤发展机制。

在手术领域，生物力学有助于优化治疗方案，例如通过计算切除或能量沉积过程中的肿瘤及周围结构变形情况，以及肿瘤和周围组织的能量沉积量。在放疗中，治疗计划计算具有高度准确性和精确性；但在微波和射频消融等领域，能量沉积的计算仍处于发展阶段。这些机会促进了基于生物力学的研究，包括弹性成像、多模态功能和解剖成像以及有限元模型，它们可以集成到图像引导的工作流程中，从而影响诊断、基于病理的验证、治疗选择与规划、通过DIR指导治疗以及改善治疗效果。

**结论**
生物力学在癌症理解和治疗中具有重要作用，为医生提供了关于肿瘤的精准分析，增强了个性化治疗、治疗监测和诊断的准确性。例如，通过MRE和超声弹性成像计算的生物力学特性有助于预测肿瘤生长和治疗反应。在手术中，生物力学可以帮助医生了解潜在的解剖难点。此外，多模态图像（如正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、多参数磁共振成像（MRI）、对比增强计算机断层扫描（CECT）结合MRE和USE可以提供肿瘤病理学的详细信息。这些基于图像的变化通常可与病理学结果进行验证，确保模拟的应力、应变或变形模式与实际组织变化一致，从而作为治疗反应的指标。相关研究将基于图像的变化与病理学变化联系起来，可以为治疗反应的预测模型提供输入。这些模型不仅能表征肿瘤对治疗的动态反应，还能预测乳腺癌（13）、大脑（11、26）和临床前肿瘤模型（27）的治疗效果，从而为个体患者制定更精确的治疗方案。

成像技术和生物力学的结合已成功应用于评估正常组织反应并发现新的生物标志物。例如，通过呼吸暂停前后图像的DIR或4DCT扫描的相位图像计算的雅可比行列式可用于表征通气情况。雅可比行列式衍生的通气图谱有助于识别放疗中需要保护的肺部区域，并与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的肺功能下降指标相关联。有限元建模（FEM）和4DCT得到的应力也可表征通气情况，与临床接受的肺功能测量方法相关。这些通气图谱可用于评估肺部辐射损伤并改进对正常组织的理解。在肝脏研究中，FEM和MRI或4DCT得到的弹性数据与MRE高度相关，可作为预测肝纤维化的生物标志物。此外，有限元方法（FEM）对计算资源的密集需求使得其为每个患者建模变得不切实际。为此，借助公共数据集（43）的增加，基于深度学习的方法正在兴起，这些数据集编码了生物力学属性。例如，已将对生物力学模型的编码应用于将MRI与经直肠超声进行配准（44），以及头部和颈部的配准中，其中一种两阶段方法将运动分解为骨骼和软组织运动，从而实现多模态和受试者间的配准（45）。这些进展表明，人们正朝着结合生物力学建模的混合技术和基于学习的配准方法转变，使得在现代肿瘤学中能够获得更稳健和高效的解决方案。

深度图像配准（DIR）对于广泛使用的剂量累积过程至关重要，它允许临床医生计算治疗过程中组织内积累的总能量（46, 47）。通过生成一个变换矩阵（通常表示为位移矢量场），DIR可以校准不同成像会话或呼吸阶段之间的相应解剖区域（48）。这使得剂量映射策略更加多样化，从直接的剂量映射到更复杂的体素变形和能量/质量一致性映射（EMCM）（49）都有可能实现。对于4D治疗计划或在线自适应放疗等应用而言，DIR辅助的评估对于确保计划能够应对肿瘤缩小或体重变化等解剖学变化至关重要。尽管传统的基于强度的方法很常见，但它们可能无法在质量变化的情况下准确保留能量或物理原理；而生物力学模型结合EMCM则通过确保变形的物理合理性，提供了更好的性能和更高的可解释性（50）。

在可变形剂量累积的临床转化中，缺乏客观的真实值和标准化的基准进行患者特异性验证是一个挑战。这些问题在高剂量梯度区域尤为突出，因为微小的配准误差可能导致计算出的剂量出现不成比例的较大差异（51）。此外，商业化的“黑盒”软件的广泛应用也限制了这一技术的发展，这些软件往往缺乏像AAPM TG-132（52）这样的专家组推荐的定量评估和质量保证工具。解决这些障碍凸显了开源代码和数据集在提供透明性方面的关键作用，这对于验证包括剂量映射和累积在内的DIR算法在肿瘤学应用中的效果至关重要。

使用FEM进行生物力学模拟还可以促进各种癌症部位的术前规划，并通过在生物力学模型中整合成像来为手术提供指导（见图3）。FEM的应用可以提高手术中使用术前MRI的效率，因为在开颅术后脑组织中的机械应力放松后，可以更精确地定位肿瘤。除了手术应用外，我们还可以运用相同的技术来理解应力与癌症诊断之间的联系（53）。FEM的实施常常受到计算资源和时间资源的限制，但硬件的进步正在使FEM在手术、放射肿瘤学和介入放射学中的应用变得更加普及。

FEM模拟还允许使用数字孪生技术来提高手术精度（54），并利用增强现实（AR）显示更准确的器官变形（55）。生物力学模型也被用于复杂脊柱矫正手术的术前规划（56），FEM还允许模拟神经手术中的多种回缩机制，以找到最小化应力诱导损伤的最佳方法（57），从而实现更加优化的手术。此外，在需要高效率的应用中，即使是最强大的计算能力也可能 insufficient，因此高保真FEM模拟被用于训练人工智能（AI）模型，以实现实时手术引导（58）。

FEM在手术之外的应用也在不断扩展。例如，FEM模拟已被用于微波消融（59）和冷冻消融（60）治疗肝脏肿瘤，从而可以预先规划预期的消融区域大小和形状。这些研究有望减少对正常组织的损伤，并确保对肿瘤的有效治疗覆盖。数据驱动的FEM已被用于模拟高剂量率（HDR）近距离放射治疗过程中的前列腺变形，表明考虑生物力学和锚针的约束效应对于准确预测组织位移至关重要（61）。

**展望**
在将生物力学与成像和深度图像配准（DIR）结合应用于癌症诊断、治疗方案选择、治疗优化和规划、图像引导以及结果评估方面已经取得了显著进展。然而，在技术的广泛临床转化以及相关工具的开发方面，仍然存在巨大潜力，这些领域仍有许多创新的空间。作为一个多学科领域，我们必须持续自主创新。

**致谢**
KKB感谢NIH通过NCI P30CA016672、P01CA261669、R01CA221971和R01CA235564项目，NIBIB R01EB032533项目的资助，Helen Black Image Guided Therapy Research Fund的支持，以及德州大学MD Anderson癌症中心的Image Guided Cancer Therapy Research Program项目通过Apache Corporation的慷慨捐赠。KKB还获得了Varian Medical Systems和RaySearch Laboratories AB通过共同开发与合作协议的资助。