FRUQUITAS试验：一项关于trifluridine/tipiracil联合/不联合fruquintinib治疗经预处理的转移性胃食管腺癌患者的ENGIC跨组随机三期临床研究的设计

《Digestive and Liver Disease》：FRUQUITAS trial: Study design of an ENGIC intergroup randomized phase III of trifluridine/tipiracil +/- fruquintinib in pre-treated metastatic gastro-oesophageal adenocarcinoma

　　大卫·图热龙（David Tougeron）| 费尔南多·里维拉（Fernando Rivera）| 塔尼娅·弗莱塔斯·卡诺尼科夫（Tania Fleitas Kanonnikoff）| 卡琳·勒马利科（Karine Le Malicot）| 梅里姆·古拉西菲（Meriem Guarssifi）| 纳迪姆·法雷斯（Nadim Fares）| 埃米莉·苏拉鲁（Emilie Soularue）| 梅兰妮·多斯桑托斯（Melanie Dos Santos）| 马蒂尔德·瓦格纳（Mathilde Wagner）| 朱利安·泰布（Julien Taieb）| 托马斯·阿帕里西奥（Thomas Aparicio）| 皮埃尔·劳伦特-普伊格（Pierre Laurent-Puig）| 乌尔里希·T·哈克（Ulrich T. Hacker）| 安娜·费尔南德斯·蒙特斯（Ana Fernández Montes）| 萨拉赫-埃丁·阿尔-巴特兰（Salah-Eddin Al-Batran）| 弗洛里安·洛迪克（Florian Lordick）
法国普瓦捷大学医院及普瓦捷大学消化病学与胃肠病学系

**摘要**
**背景**
转移性食管胃腺癌（mOGC）在二线治疗后的预后仍然较差。三氟尿嘧啶/-tipiracil单药疗法被推荐用于后期治疗，但生存获益有限。抗血管生成药物在mOGC中显示出显著疗效。弗鲁昆替尼（fruquintinib）是一种选择性的VEGFR-1、-2和-3抑制剂，在难治性结直肠腺癌中也有活性。本文报告了欧洲胃肠肿瘤研究组（ENGIC）框架下的学术试验ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS的设计和实施背景。

**方法**
ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS是一项国际多中心、开放标签、随机化的III期试验，旨在比较三氟尿嘧啶/-tipiracil联合弗鲁昆替尼与单独使用三氟尿嘧啶/-tipiracil对接受过两至三个疗程治疗的转移性食管、食管胃交界处或胃癌患者的疗效。患者按1:1的比例进行随机分组，并根据治疗线数、从诊断到随机化的时间、世界卫生组织（WHO）体能状态以及既往抗血管生成治疗情况进行分层。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、至进展时间、客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性、生活质量及转化生物标志物分析。

**展望**
ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS旨在评估弗鲁昆替尼联合三氟尿嘧啶/-tipiracil是否能够显著改善经治疗过的mOGC患者的生存情况。

**试验注册信息**：欧盟临床试验注册号2025-522395-92-001

**背景与目标**
尽管一线和二线治疗取得了重大进展，但转移性食管胃腺癌（mOGC）的预后仍然不佳，尤其是二线治疗后的五年总生存率仅为10%至15%[1]。近期，在一线治疗领域，靶向疗法（如抗HER2和Claudin 18.2）及免疫检查点抑制剂（ICI）带来了显著改进。最常用的姑息性一线化疗方案是氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）与铂类制剂（顺铂或奥沙利铂）的联合用药。将多西他赛加入铂类/氟尿嘧啶方案（DCF/TFOX/FLOT）可提高OS，但会增加毒性，仅适用于身体状况良好的患者[2]。最近，抗程序性细胞死亡1（anti-PD1）和抗程序性细胞死亡配体1（anti-PD-L1）单克隆抗体（mAbs，即ICI）在转移性mOGC中显示出显著疗效[3][4][5]。Claudin 18.2作为新的治疗靶点也成为研究热点，该蛋白存在于正常胃黏膜细胞中并普遍存在于OGC中。唑贝鲁单抗（zolbetuximab）是一种针对Claudin 18.2的IgG1单克隆抗体，能在Claudin 18.2阳性的OGC中发挥抗体依赖性和补体依赖性细胞毒性作用。两项III期试验（GLOW和SPOTLIGHT）显示，唑贝鲁单抗联合化疗相较于单纯化疗（CAPOX或FOLFOX）可延长PFS和OS[6][7]。对于HER2阳性的mOGC，标准治疗方案为铂类化疗联合曲妥珠单抗或帕博利珠单抗（在PD-L1阳性的肿瘤中）[8]。

历史上，多项随机临床试验证实，二线和三线化疗（多西他赛、紫杉醇、伊立替康或FOLFIRI）及/或靶向药物（如拉鲁库单抗）比最佳支持性治疗（BSC）能提高OS[9][10][11][12][13][14]。目前，mOGC最常用的二线治疗是紫杉醇联合帕博利珠单抗。前瞻性研究和大型真实世界注册数据强调了在患者体能状态良好时持续积极治疗的重要性，因为OS与接受的治疗线数密切相关[15]。一线和二线治疗的进步提高了接受三线和四线治疗的患者比例。

三线及以上治疗的mOGC预后依然较差，这一医学需求尚未得到满足。在标准细胞毒性、靶向和免疫治疗策略失败后，中位OS通常不超过六个月。在这种情况下，可以使用一线和二线未使用的化疗方案，例如单独使用伊立替康或联合5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）/三氟尿嘧啶/-tipiracil（FTD-TPI）。TAGS试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，纳入至少接受过两种化疗方案的患者，将其随机分为两组：一组每日两次口服FTD-TPI（35 mg/m2，连续5天及每隔28天重复5天），另一组使用安慰剂[16]。FTD-TPI组的中位OS为5.7个月（95% CI 4.8–6.2），而安慰剂组为3.6个月（3.1–4.1个月；风险比0.69 [95% CI 0.56–0.85]）。FTD-TPI组的PFS为2.0个月，最常见的3级或更严重不良反应为中性粒细胞减少（34%）和贫血（19%）。根据ESMO指南，对于不可切除的mOGC，三线治疗的常规方案为FTD-TPI[17]。西班牙AGAMENON注册数据显示，在体能状况允许的情况下，二线治疗后患者的生存期显著延长[18]。

血管生成在OGC的进展中起关键作用，例如，拉鲁库单抗和雷戈拉芬尼（regorafenib）等药物对VEGF/VEGFR通路的抑制在mOGC中具有临床疗效[13][14][19][20][21]。将化疗与抗血管生成药物联合用于mOGC的二线治疗可改善预后，且有证据表明这种联合疗法在转移性结直肠癌（mCRC）中具有协同效应[22]。FTD-TPI联合贝伐珠单抗在化疗难治性mCRC中表现出显著疗效[22]。同样，抗PD1和抗PD-L1单克隆抗体在mOGC中也具有疗效[23][24]。弗鲁昆替尼是一种高选择性的VEGFR抑制剂，可抑制VEGF-1、-2和-3，从而抑制血管生成，并在mCRC中显示出显著疗效[25][26]。FRESCO-2 III期试验比较了弗鲁昆替尼与安慰剂在经过大量治疗的mCRC患者中的疗效，结果显示FTD-TIR显著延长了OS（7.4个月对比4.8个月；HR=0.66；p<0.0001）[26]；其他次要终点也支持FTD-TIR的优势。

**研究设计与患者**
ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS是一项国际多中心、开放标签、随机化的III期试验，在法国、德国和西班牙约115个中心进行。该试验由法语消化系统肿瘤学联合会（FFCD）主办并协调，得到ENGIC（欧洲胃肠肿瘤研究组）、德国内科肿瘤学协会（AIO）、消化系统肿瘤治疗组（TTD）和PRODIGE（消化系统肿瘤研究合作组织）的支持。首个试验站点于2025年12月15日启动。截至2026年3月27日，已有46个欧洲站点参与，共纳入24名患者。招募将持续36个月，预计2029年完成试验，并于2030年1月进行主要和次要终点分析。

**伦理与注册**
本研究遵循1975年《赫尔辛基宣言》（第六版，2008年修订）的伦理指南，并已在欧盟（EU CT编号2025-522395-92-00）和国际注册平台（NCT07270991）注册。患者按1:1的比例随机分组，分层因素包括治疗线数、从诊断到随机化的时间、WHO体能状态以及既往抗血管生成治疗情况。由于弗鲁昆替尼具有抗血管生成作用，部分患者可能已接受过相关治疗，这些因素会影响疗效。

**表格1. 研究纳入与排除标准**
**纳入标准：**
- 年龄≥18岁；
- 组织学证实为不可切除的转移性胃癌、食管胃交界处或食管腺癌；
- 已接受过两至三个疗程的系统治疗。

**排除标准：**
- 曾接受FTD-TPI或VEGF抑制剂治疗；
- 接受过超过三个疗程的治疗；
- 伴有未控制的内科并发症或严重的心血管疾病。患有dMMR/MSI-H肿瘤的患者必须已经接受过抗PD1治疗：-病灶可以测量（根据《实体瘤反应评价标准1.1》）或不可测量。-世界卫生组织（WHO）评定的体力状态为0-1。-器官功能正常：中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，血红蛋白≥9 g/dL，血小板≥100×10^9/L，AST/ALT≤3×ULN（若存在肝转移，则≤5×ULN），总胆红素≤1.5×ULN，肌酐清除率>30 mL/min（符合慢性肾脏病EPI标准）。-凝血功能正常（INR和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN），除非患者正在接受抗凝治疗。-已证实患者处于绝经后状态，或未绝经的女性患者尿妊娠试验和血清妊娠试验结果为阴性。-有生育能力的男性和女性同意在研究期间及 trifluridine-tipiracil 治疗结束后至少6个月、fruquintinib 治疗结束后2周内使用两种医学上可接受的避孕方法（避孕方法每年的失败率应低于1%）。-患者在参加任何特定研究程序前的筛查访问中能够理解、签署并注明书面知情同意书上的日期。-有可用的肿瘤标本（手术切除的肿瘤组织，或无法获取的情况下进行肿瘤活检）。-患者愿意参与生物研究。

**排除标准：**
- 同时参加其他临床研究——除非是观察性研究，或者仅针对干预性研究的随访生存状态更新。
- 在首次接受研究药物之前2周内，已接受最后一剂抗癌治疗和姑息性放射治疗。
- 在首次接受研究药物之前28天内，存在现行的或既往的肠梗阻。
- 既往抗癌治疗引起的任何未缓解的、具有临床意义的中毒反应（根据NCI CTCAE v5.0标准，等级≥2级，神经病变除外）。
- 既往接受过超过3种治疗方案。
- 在首次接受治疗前2周内，进行过大手术（例如探查性腹腔镜检查不被视为大手术）。
- 有脑膜癌病史或有症状的脑转移或未经治疗的脑转移。如果脑转移引起或因治疗而出现的神经症状已经得到缓解或稳定，患者可以参加。
- 在研究开始前的6个月内有严重心脏疾病（包括但不限于急性心肌梗死、中风、不稳定型心绞痛、NYHA III/IV级心力衰竭或LVEF<50%）。
- 严重肝功能障碍（Child Pugh B或C级肝硬化）。
- 活动性胃溃疡或十二指肠溃疡。
- 在过去6个月内有过血栓栓塞性事件（包括深静脉血栓形成和肺栓塞）。
- 有未控制的并发疾病，包括但不仅限于持续或活动性感染、未控制的高血压（定义为收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg，尽管已采取最佳医学管理措施）、间质性肺病、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病。
- 有精神疾病或社会状况可能影响患者对研究要求的遵守，显著增加发生不良事件的风险，或影响患者签署书面知情同意的能力。
- 尿蛋白检测结果为2+或以上，24小时尿蛋白≥1.0 g/24h。
- 已知HIV阳性、活动性乙型肝炎或丙型肝炎、活动性结核病。
- 对任何研究药物或其辅料有已知过敏或过敏反应（具有已知过敏效应和潜在风险的辅料包括：酒石黄（E102）、日落黄FCF（E110）、乳糖一水合物）。
- 既往接受过trifluridine/tipiracil和/或fruquintinib和/或regorafenib和/或任何抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗。
- 在治疗周期1的第1天时有活动性感染，需要静脉注射抗生素。
- 在研究入组前3年内有其他恶性肿瘤，除非是局部原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或其他已完全切除的局部肿瘤。
- 正在接受强效CYP 450诱导剂（或抑制剂）的治疗。
- 怀孕或哺乳期的妇女。
- 先天性半乳糖血症、全乳糖酶缺乏（乳糖不耐受）或葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征。
- 在过去2个月内有临床显著的出血。

**研究的结束**：以研究中最后一名患者的最后一次就诊为研究结束时间。每位患者在随机分组后将继续接受18个月的随访。患者将以1:1的比例进行随机分组，使用最小化技术进行分配（图1）。

**2.3 研究治疗**
- 分配到对照组（A组）的患者在每个28天周期的第1-5天和第8-12天每天口服FTD–TPI 35 mg/m2。
- 实验组（B组）的患者在每个28天周期的第1-21天每天口服FTD–TPI 35 mg/m2，并同时联合使用fruquintinib 5 mg。
- 治疗将持续每4周，直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或患者退出研究。

**2.4 试验目的和终点**
- 主要目的是比较接受FTD–TPI加fruquintinib（B组）与仅接受FTD–TPI（A组）患者的总生存期（OS）。
- 主要终点是从随机分组到任何原因导致的死亡的时间。
-次要终点包括无进展生存期（PFS）、至进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、根据NCI-CTCAE v5.0标准评估的安全性以及生活质量（使用欧洲癌症研究和治疗组织质量问卷 - 核心30项（EORTC QLQC30）和欧洲癌症研究和治疗组织胃癌生活质量问卷（EORTC QLQ-STO22））。
- 无进展生存期（PFS）按研究者评估定义为从随机分组到根据RECIST 1.1标准出现首次放射学进展或死亡的时间（以先发生者为准）。
- 无进展的患者将在最后一次放射学评估时被删失。
- TTP定义为从随机分组到首次放射学进展的时间（根据RECIST v1.1标准）。
- 无进展的患者将在最后一次放射学评估时或死亡时被删失。
- ORR基于治疗期间的完全或部分缓解，DCR基于完全或部分缓解或病情稳定。
- ORR和DCR将按总体最佳反应情况以及2个月、3个月、6个月和9个月的时间点提供。

**2.5 患者监测和数据管理**
- 入组前2周内必须完成基线评估，包括临床评估（出生日期、性别、病史、身高、体重、血压、脉搏率、体温、WHO体力状态）、实验室检查（全血细胞计数、血小板、凝血酶原时间、INR、钠、钾、钙、镁、胆红素、γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、血清肌酐、肌酐清除率、血清白蛋白、脂酶、TSH，以及有生育能力女性的尿妊娠试验或血清妊娠试验）和生活质量问卷（EORTC QLQC30和EORTC QLQ-STO22）（表2）。对于筛查时尿蛋白阳性（1+）的患者，还需要进行尿液分析（定量尿蛋白检测）。
- 初次肿瘤评估应在入组前3周内完成，包括胸部-腹部-盆腔CT扫描。肿瘤分子生物学信息（包括MSI/MMR状态、CPS PDL1、Claudine 18.2状态和HER2状态）也应在入组时提供。

**2.6 试验设计**
- ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS采用开放标签设计，但由于主要终点是OS，而次要终点将通过BICR进行评估，因此潜在偏倚有限。

**2.7 患者监测和数据管理**
- 基线评估必须在入组前2周内完成，包括临床评估（出生日期、性别、病史、身高、体重、血压、脉搏率、体温、WHO体力状态）、实验室检查（全血细胞计数、血小板、凝血酶原时间、INR、钠、钾、钙、镁、胆红素、γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、血清肌酐、肌酐清除率、血清白蛋白、脂酶、TSH，以及有生育能力女性的尿妊娠试验或血清妊娠试验）和生活质量问卷（EORTC QLQC30和EORTC QLQ-STO22）（表2）。
- 尿液分析也是必须的（对于筛查时尿蛋白阳性（1+）的患者，需要24小时尿蛋白定量检测）。
- 初次肿瘤评估应在入组前3周内完成，包括胸部-腹部-盆腔CT扫描。
- 肿瘤分子生物学信息应在入组时提供，包括MSI/MMR状态、CPS PDL1、Claudine 18.2状态和HER2状态。

**表2. 临床和随访检查计划**
| 项目 | 治疗前 | 治疗期间 | 若治疗中止但无放射学进展（例如因毒性或患者拒绝） | 治疗中止后因放射学进展 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| **临床评估** | 出生日期、性别和病史、身高 | ... | ... | ... |
| **体重、体表面积** | ... | ... | ... |
| **生命体征：血压、脉搏率、体温** | ... | ... | ... |
| **WHO体力状态** | ... | ... | ... |
| **根据NCI-CTCAE v 5.0的毒性评估和收集** | ... | ... | ... |
| **生命体征（治疗结束后的30天内）** | ... | ... | ... |
| **生活质量问卷：QLQ-C30和QLQ-STO22** | ... | ... | ... |
| **生物评估** | ... | ... | ... |
| **肿瘤标志物（CEA和CA 19.9）** | ... | ... | ... |
| **尿妊娠试验或血液妊娠试验** | ... | ... | ... |
| **辅助临床评估** | X | X | X | X |
| **CT扫描（胸部-腹部-盆腔）或磁共振成像（MRI，除非CT扫描有禁忌）** | X | X | X |
| **心电图（12导联）** | X | X | X |
| **生物研究（强制性）** | 血液样本用于ctDNA分析 | X | X | X |
| **临床和生物检查** | 每4周进行一次，包括完整的临床、实验室、生活质量及影像学评估（包括胸部-腹部-盆腔CT扫描） | ... | ... |

**2.7 安全性**
- 所有毒性反应将根据NCI-CTCAE v5.0标准进行评估。为了评估FTD–TPI加fruquintinib组合的耐受性，将在实验组达到早期入组里程碑后进行预指定的安全性分析。首次评估将在随机分组20名患者后进行（每组10名患者），随后在随机分组50名患者后进行分析（每组25名患者，并且这些患者已接受至少两个疗程的FTD–TPI加fruquintinib治疗）。两次评估都将由独立数据监测委员会（IDMC）进行，相关建议和数据将上报给各欧洲国家的卫生当局和伦理委员会。

**2.8 统计分析计划**
- 预计对照组的中位OS为6个月。所有分析的样本将基于意向治疗（ITT）人群。
- 试验的设计能够检测到OS的风险比0.70，这意味着中位生存期将从6.0个月提高到8.5个月。
- 需要266例事件才能达到80%的统计功效，双侧α值为5%。
- 假设招募时间为36个月，每位患者的随访时间为18个月，则需要281名患者。考虑到10%的患者可能无法完成评估，因此将随机分组324名患者（每组162名患者）。
- 此样本量计算考虑了在事件发生率为67%时进行的中间分析（178例事件）。**中间分析计划用于确定疗效（拒绝原假设H0）或无效性（接受原假设H0），分别使用O'Brien和Fleming类型的α耗费量和Hwang、Shih和DeCani类型的β耗费量（γ=-4）。对于疗效终点，分析将遵循ITT原则；而安全性分析将在安全性人群（SP）中进行（定义为所有随机分配的患者，无论其资格标准如何，并且至少接受了一剂治疗的患者将根据实际接受的治疗进行评估）。对于疗效终点，还将对mITT人群（定义为所有随机分配的患者，无论其资格和接受的治疗如何，并且至少接受了一剂治疗的患者将根据随机分配的治疗组进行评估）进行次要敏感性分析）。所有基线特征将按治疗组和总体人群进行描述。定量数据将使用常规统计方法描述：均值、标准差、中位数、四分位数区间、最小值和最大值。这些变量也可以使用文献中报告的临床临界值进行分类。两组之间的比较将使用Student t检验或Wilcoxon检验（取决于定量变量的分布）。定性变量将用频率和百分比描述。两组之间的比较将使用Chi2检验或Fisher's Exact检验进行。包括主要目标在内的时间至事件变量将根据Kaplan Meier方法进行估计，并与Logrank检验进行比较。Cox回归模型将用于调整主要混杂因素。将系统地检查模型的假设（时间上的风险比例性、关联性的对数线性）。对于主要终点，分层分析将作为主要分析，未分层模型将作为支持性分析。详细的统计分析计划（SAP）将在数据库锁定之前最终确定。所有分析将使用SAS软件版本9.4或更高版本进行。**

**2.8. 行政和伦理考虑**
本研究（clinicaltrials.gov标识符：NCT07270991）遵循赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行。每个国家的伦理委员会以及监管机构均已批准该研究。所有患者在进入研究前都必须提供书面知情同意书。

**2.9. 生物学研究**
ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS试验包含了一个全面的转化研究计划，旨在探索治疗敏感性和耐药性的机制，并识别生存的预测生物标志物。所有患者都必须提供血液（血浆）和肿瘤样本，以便进行转化研究项目（由Pierre Laurent-Puig教授领导的法国巴黎UMR-S 1138生物资源中心EPIGENETEC）。对于所有患者，将在治疗前和治疗期间收集的肿瘤样本和血液样本用于评估预测/预后生物标志物。治疗效果的预测生物标志物分析将包括以下血液样本参数：循环肿瘤DNA（基线和动态变化）、蛋白质组学研究（包括循环细胞因子）、炎症参数以及改良的Glasgow预后评分。肿瘤组织将通过免疫组化和RNAseq以及全外显子测序进行分析，以分析肿瘤突变负担、血管生成特征和胃部分子亚群。此外，中央影像分析将研究与胃肠道癌症预后和治疗耐受性相关的身体组成参数，如肌肉减少和肌肉衰减。在分析时，所有新的相关生物标志物也可能被评估。

**3. 讨论**
对于标准疗法后进展的mOGC患者，治疗选择仍然有限，第三线及第四线治疗的结果尤其不佳。FTD–TPI是当前在这种情况下的参考治疗；然而，其有限的疗效凸显了对更有效策略的持续未满足的医疗需求。根据现有数据，基于fruquintinib的组合在氟尿嘧啶类、紫杉烷类和铂类化疗后疾病进展的患者中显得特别相关。这种策略对于不适合免疫治疗或在免疫检查点抑制剂后疾病进展的患者可能特别有价值。此外，口服药物组合可能维持之前接受过多种静脉药物治疗的mOGC患者的生存质量。ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS是首个评估fruquintinib与FTD–TPI联合用于mOGC（第三或第四线）治疗的III期前瞻性试验。目前在该人群中的标准治疗方法仅限于FTD–TPI单药治疗或其他疗效有限的化疗药物（如伊立替康）。血管生成是OGC肿瘤进展的关键驱动因素，VEGF/VEGFR通路的抑制已在该疾病中显示出临床意义。fruquintinib可能通过互补的作用机制增强FTD–TPI的抗肿瘤活性，且毒性特征重叠较少，使得这种组合在经过大量预治疗的患者中特别有吸引力。重要的是，大多数与fruquintinib相关的不良事件（包括高血压和手足综合征）可以通过调整剂量和支持性护理来管理。一些试验证明了抗血管生成药物（包括ramucirumab和regorafenib）在mOGC中的疗效[13,14,[19], [20], [21], [23,24]。FRUTIGA试验[27]支持fruquintinib在mOGC中的临床活性。这些数据共同提供了强有力的生物学和临床依据，支持将fruquintinib与FTD–TPI联合作为mOGC的后期治疗选择。该试验的设计采用标准的随机III期方法，并进行中间分析，以OS作为主要终点，从而为FTD–TPI和fruquintinib组合的疗效和安全性提供强有力的结论。该研究还包含转化分析，以探索反应和耐药性的机制，这可能优化这种情境下的基于生物标志物的治疗策略。分子、循环、营养和影像生物标志物的整合提供了独特的机会，以更好地理解这种治疗在不同患者间的益处和毒性差异。这些分析有助于识别可以从VEGFR抑制与FTD–TPI联合治疗中获益最大的患者亚群，并为未来基于生物标志物的策略开发提供信息。**

**主要但不可预测的限制**
如果研究过程中第三线和第四线的标准治疗方法发生变化，研究可能会出现主要限制。其他潜在的限制包括开放标签设计和后期临床治疗中固有的先前治疗异质性。然而，使用OS作为主要终点、对先前使用抗血管生成药物的分层以及中央评估可以减少偏倚风险。主要优势在于多中心欧洲合作，确保了研究的可行性和数据的稳健性。总之，基于fruquintinib的组合在晚期mOGC中代表了一个有前景的治疗选择，特别是在经过大量预治疗的患者中。进一步的前瞻性研究有助于更好地定义最佳治疗顺序和患者选择。如果成功，这项试验可能会确立一种新的治疗选择，并为在具有挑战性的临床背景下更广泛地整合fruquintinib加FTD–TPI在晚期OGC治疗中铺平道路。这种多维度方法旨在将分子、生物学和放射学特征与临床结果相关联，从而生成患者分层和未来个性化治疗策略的假设。

**财务支持**
FFCD是ENGIC 06 – PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS试验的资助方。TAKEDA为该试验提供了财务支持。FFCD资助了部分试验和生物库的建设。TAKEDA提供了fruquintinib。