Sedum sarmentosum Bunge提取物与环孢素A之间可能存在草药-药物相互作用的潜在风险

《Drug Metabolism and Disposition》：Potential herb-drug interaction risk of Sedum sarmentosum Bunge extract and cyclosporine A

　　

侯梦玲|宋少飞|甘达利|黄森鹏|赵婷婷|张燕欣|黄敏|曾伟伟|江一鸣

中国广州中山大学药学院新药设计与评价广东省重点实验室

摘要

Sedum sarmentosum Bunge提取物（SSBE）在临床实践中被广泛用于治疗各种肝脏疾病。环孢素A（CsA）是一种强效的免疫抑制剂，已知会导致肝毒性。然而，目前尚不清楚将SSBE与CsA联合使用是否有效，或者是否会增加不良反应的风险。本研究探讨了SSBE与CsA之间的潜在草药-药物相互作用。雄性大鼠在单次服用SSBE（600 mg/kg）一小时后，再口服剂量为2.5 mg/kg的CsA。通过UHPLC-MS/MS测得的血液中CsA浓度显示，SSBE显著增加了CsA的暴露量；C_max和AUC_0→48h值分别增加了150%和220%（从222.89 ng/mL增加到567.06 ng/mL，以及从2,089.37 ng/mL?h增加到6,615.08 ng/mL?h）。同时，CsA的代谢物AM1的暴露量显著减少，Cmax和AUC_0→48h分别减少了68%和70%。体外研究表明，SSBE及其活性成分抑制了CYP3A的活性，并减缓了CsA向AM1的代谢。总之，SSBE显著增加了CsA的全身暴露量，这种效应可能与CYP3A活性的抑制有关。在同时使用CsA和SSBE时应格外谨慎，因为可能会引起意外的草药-药物相互作用。

引言

Sedum sarmentosum Bunge是一种多年生草本植物，分布于亚洲、欧洲和北美洲。¹Sedum sarmentosum Bunge是一种传统草药，具有驱湿和缓解黄疸的作用。²Sedum sarmentosum Bunge的已知生物活性归因于其主要活性成分，包括槲皮素、山柰酚和异鼠李素。^{3, 4, 5} 以Sedum sarmentosum Bunge提取物（SSBE）制成的药物制剂被用作保肝药，用于治疗慢性病毒性肝炎。^{2,6, 7, 8} 尽管SSBE的药效学已经得到了广泛研究，但很少有研究考察其对其他药物药代动力学的影响。

环孢素A（CsA）是一线免疫抑制剂，用于管理实体器官移植和自身免疫性疾病。⁹CsA主要由肝脏中的CYP3A4酶代谢。¹⁰ 为了有效防止移植物排斥或管理自身免疫疾病，患者通常需要长期服用CsA。¹¹ 因此，由于治疗窗口较窄，且在长期治疗期间可能与同时使用的药物发生相互作用，因此建议定期监测药物的治疗效果。^12,13 在肾移植患者中的研究表明，圣约翰草（St John's wort，SJW）显著改变了CsA的药代动力学。在共同使用SJW两周后，CsA的AUC_0→12h、C_max和C_trough分别减少了46%、42%和41%。¹⁴ 达沙替尼（Dasatinib）可显著降低大鼠体内CsA的C_max，降低85.7%。¹⁵ 克拉霉素（Clarithromycin），作为CYP3A4抑制剂，可增加CsA的全身暴露量。¹⁶ 同时使用CsA和克拉霉素可能导致全血中CsA水平升高，移植受体应考虑适当减少剂量。¹⁷

CsA引起的肝损伤通常表现为类似急性肝炎或梗阻性黄疸的症状，临床医生可能会选择使用SSBE作为治疗方法。然而，同时使用SSBE和CsA可能会引起不可预见的草药-药物相互作用。SSBE可能会影响CsA的药代动力学，从而在医生不知情的情况下导致治疗效果失败或药物毒性加剧。

由于CsA和SSBE可能会被同时使用，本研究在体内和体外条件下分析了SSBE对CsA药代动力学的影响及其潜在机制。

章节片段

材料与仪器

本研究中使用的SSBE是一种商业上可获得的产物，由甘肃富仁医药科技有限公司生产（药品批准号Z62020694）。人肝微粒体来自Cypex有限公司（英国邓迪）。托布丁胺（Tolbutamide）、奥美拉唑（omeprazole）、右美沙芬（dextromethorphan）、氯唑沙宗（chlorzoxazone）、硝苯地平（NIF）、磺胺苯唑（SUL）、噻氯匹定（TIC）、奎尼丁（QUI）、4-甲基吡唑（4ME）和酮康唑（KET）均从上海阿拉丁（Shanghai Aladdin）购买。

SSBE中活性化合物的指纹图谱和定量分析

槲皮素、山柰酚和异鼠李素是SSBE的主要药理活性成分。对SSBE进行了定量HPLC分析（图1A-D和表1）。峰1-3被明确鉴定为：槲皮素（883.70 ± 9.12 μg/g）、山柰酚（111.80 ± 0.70 μg/g）和异鼠李素（80.61 ± 0.26 μg/g）。在SSBE中，槲皮素的含量最高，高于山柰酚和异鼠李素。

讨论

在临床实践中，SSBE被广泛用于治疗黄疸和急慢性肝炎。除了单独使用外，SSBE还是多种传统草药制剂的关键成分，包括护肝宁片、护肝宁胶囊、赤磐草颗粒和复方益肝丸等。尽管SSBE具有治疗作用，但其与其他药物同时使用可能会改变这些药物的药代动力学特征，从而可能影响治疗效果或导致不良反应。

作者贡献声明

侯梦玲：方法学、验证、数据分析、实验设计、写作 - 初稿。宋少飞：方法学、验证、数据分析、实验设计、写作 - 初稿。甘达利：验证、数据分析、实验设计。黄森鹏：方法学、验证、数据分析、实验设计、写作 - 初稿。赵婷婷：数据分析、方法学、验证。张燕欣：数据分析、方法学、验证。黄敏：写作 - 审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突。

作者贡献声明

侯梦玲：写作 - 初稿、验证、方法学、数据分析、实验设计。宋少飞：写作 - 初稿、验证、方法学、数据分析、实验设计。甘达利：验证、数据分析、实验设计。黄森鹏：写作 - 初稿、验证、方法学、数据分析、实验设计。赵婷婷：验证、方法学、数据分析。张燕欣：验证、方法学、数据分析。黄敏：写作 - 审稿与编辑。

数据可用性声明

如需，可从通讯作者处获取支持本研究结果的数据。

致谢

国家自然科学基金会（资助编号：82173881、82003840）、中央高校基本科研业务费（资助编号：2024A04J9901）、广东省重点实验室建设基金（资助编号：2020B1212060034）、深圳龙岗区科技的一段支持。