《eBioMedicine》：Three-year follow-up of the COVAXID trial: real-world assessment of SARS-CoV-2 mRNA vaccine immunogenicity in immunocompromised individuals highlights increasing roles of hybrid and passive immunity
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背景：在疫情早期，免疫受损（immunocompromised）个体被确定为严重新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的高风险人群，并且对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗接种表现出不同的免疫反应。尽管目前已建立协调的疫苗接种规划，但其
背景：在疫情早期，免疫受损（immunocompromised）个体被确定为严重新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的高风险人群，并且对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗接种表现出不同的免疫反应。尽管目前已建立协调的疫苗接种规划，但其对当前患者群体长期免疫持续性的影响仍认识不足。
方法：前瞻性SARS-CoV-2 mRNA疫苗试验COVAXID在一个特征明确的真实世界队列中进行，该队列包括539名免疫受损和健康个体，分为21个亚组，并组织为六个主要类别。在36个月时间点，仍有218名参与者。参与者提供血液样本，用于评估针对祖先SARS-CoV-2和21个变异株（包括Omicron亚系）的结合抗体滴度和假中和活性。在定义的参与者子集中评估了T细胞反应。研究人员分析了三年期间免疫原性结果与SARS-CoV-2疫苗接种、SARS-CoV-2感染以及免疫球蛋白替代疗法（immunoglobulin replacement therapy, IGRT）的关系。
结果：在第二年至第三年之间，抗体滴度和中和能力在大多数研究组和亚组中表现出维持或增加的一致模式。这些增加是由疫苗加强剂量的累积暴露、SARS-CoV-2感染，以及在某些情况下通过IGRT进行的被动免疫所驱动的。在所有研究组中均检测到CD4+和CD8+T细胞反应。早期的免疫反应主要由疫苗驱动，而后期的免疫特征反映了自然感染和IGRT产品中抗SARS-CoV-2抗体的显著贡献。
结论：研究结果支持为老年和免疫受损个体继续实施个体化的疫苗接种策略。将免疫监测与感染史和辅助治疗相结合，可能有助于完善加强针政策，优化保护，并加强针对高危人群的未来疫苗接种规划。
一、研究背景、问题与目的
2019冠状病毒病（COVID-19）大流行早期，免疫受损（immunocompromised）个体即被确定为重症COVID-19和死亡的高风险人群。关键的SARS-CoV-2信使核糖核酸（mRNA）疫苗临床试验并未纳入此类人群，因此亟需开展前瞻性临床研究来评估疫苗在这些个体中的安全性和免疫原性。然而，针对此类患者的长期、持续的免疫影响，特别是随着病毒变异、疫苗接种策略调整以及自然感染的普遍发生，仍然认识不足。为解决这一知识缺口，COVAXID临床试验于2021年3月启动，旨在真实世界环境中，纵向评估免疫受损个体对SARS-CoV-2 mRNA疫苗的免疫反应动态。本研究提供了该试验为期三年的最终随访分析，旨在阐明重复疫苗接种、自然感染和免疫球蛋白替代疗法（immunoglobulin replacement therapy, IGRT）如何共同塑造免疫受损人群的长期免疫景观。该论文已发表在《eBioMedicine》期刊。
二、主要技术方法
本研究为一项前瞻性、开放性、真实世界的临床试验延伸研究。研究队列源自原始的COVAXID试验，包括539名参与者，涵盖原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency, PID）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染、异基因造血干细胞移植（allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, HSCT）、实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukaemia, CLL）患者及健康对照（healthy controls, HC），并进一步分为21个亚组。在36个月随访时，共有218名参与者提供了血液样本。研究对血清样本进行了针对祖先株（Wu-Hu.1）和多种Omicron变异株（如XBB.1.5, BA.2.86等）的结合抗体（binding antibody, Ab）滴度检测和假中和（pseudo-neutralisation）活性测定。使用基于多重电化学发光（electrochemiluminescence）的V-PLEX平台和临床诊断的Elecsys平台进行分析。在部分参与者子集（n=130）中，通过流式细胞术评估了针对祖先株和BA.2.86变异株的抗原特异性CD4+和CD8+T细胞反应。研究还收集了疫苗接种记录、经PCR/抗原检测或抗核衣壳（nucleocapsid, N）抗体确定的SARS-CoV-2感染史，以及IGRT使用情况等临床数据。统计分析主要采用非参数方法，以应对队列的异质性和免疫学数据常见的偏态分布。
三、研究结果
1. SARS-CoV-2结合抗体滴度
在24至36个月期间，所有主要研究组和大多数亚组针对祖先株（Wu-Hu.1）的结合抗体滴度均表现出维持或持续增加的趋势，尤其是在24至30个月期间，这与XBB.1.5变异株的出现时间重合。到第36个月时，HC、HIV和HSCT组的所有参与者均已发生血清转换，而完全无血清学应答者仅限于少数具有深度免疫缺陷或接受强效免疫抑制治疗的亚组。
2. SARS-CoV-2假中和反应
与结合抗体滴度相比，假中和抗体反应在不同Omicron变异株间表现出更大的变异性。尽管如此，针对主要流行株XBB.1.5和BA.2.86的中和能力在所有主要研究组中均呈现纵向增加，并在第36个月达到峰值。在亚组层面，最低的反应见于普通变异型免疫缺陷（common variable immunodeficiency, CVID）、X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia, XLA）以及使用或停用伊布替尼（ibrutinib）的CLL亚组。值得注意的是，HSCT组的中和反应超过了健康对照组。
3. 细胞免疫反应
在第36个月，所有研究组均检测到了针对祖先株和BA.2.86变异株的抗原特异性CD4+T细胞反应，且患者组与健康对照组之间、以及对不同毒株的反应之间均无显著差异。CD8+T细胞反应水平较低，但模式相似。
4. 疫苗接种和感染频率
在整个队列中，疫苗接种频率随时间逐渐下降，在24-36个月期间降至最低。这与世界卫生组织（World Health Organization, WHO）宣布COVID-19不再构成国际关注的突发公共卫生事件的时间点吻合。研究开始时所有参与者均为SARS-CoV-2感染初始者，但到第36个月时，超过80%的参与者经历了至少一次自然感染。后期抗体水平的上升与抗N抗体水平的升高相关，表明在研究第二年之后，自然感染成为驱动体液免疫的主要因素，实现了从疫苗诱导免疫向感染驱动的“混合免疫”（hybrid immunity）的转变。此外，在部分患者（如CVID、XLA）中，IGRT提供的被动抗体也对测得的抗体水平有所贡献。
四、讨论与结论
本研究通过对COVAXID队列的三年随访，全面评估了免疫受损和健康个体中SARS-CoV-2免疫力的长期动态。核心发现是，尽管早期免疫反应存在异质性，但通过累积的抗原暴露（重复疫苗接种和/或自然感染），几乎所有研究组和亚组的抗体滴度和中和能力在第二至第三年期间均得以维持或持续增强。这表明即使是初始反应较弱的个体，其免疫应答也能随着时间的推移而逐步强化。
高比例的自然感染凸显了“混合免疫”在塑造长期、广谱免疫力中的关键作用，其针对近期Omicron变异株（如XBB.1.5和BA.2.86）的中和能力得到增强。同时，在所有研究组中均检测到了强劲且持久的抗原特异性T细胞反应，这可能有助于限制疾病严重程度并提供跨变异株的保护。
研究也指出了IGRT在特定患者群体中作为被动免疫来源的重要性，并强调在解读此类患者的血清学数据时需要考虑IGRT的影响。
这项研究的优势在于其长期前瞻性设计、高保留率以及对广泛免疫缺陷疾病的覆盖。局限性包括样本量在某些亚组中较小、难以精确区分疫苗与感染各自贡献的时间点，以及单中心研究可能影响普适性。
总之，本研究的结论是：重复疫苗接种、自然感染以及（在部分患者中）IGRT共同塑造了免疫受损个体对SARS-CoV-2的长期免疫力。研究结果证明，随着时间的推移和患者亚组的不同，即使是在初始反应不佳的个体中，也能观察到持续的免疫学获益。这些发现强调了继续实施适应性疫苗接种策略的重要性，包括基于风险定制的加强接种计划和获取针对变异株更新的疫苗。尽管可检测到抗体，但对老年和免疫受损个体的疫苗接种仍然重要，因为这些人群面临免疫力更快减弱和免疫记忆更弱的问题。更新的疫苗提高了抗体质量和T细胞反应，扩大了对新出现变异株的保护范围，并减轻了疾病负担，从而在早期诱导的免疫力可能不足的情况下提供了必要的、多层次的保护。
