后新冠综合征中精神障碍和人格特质的遗传易感性作用：来自三个北欧人群队列的数据

《eClinicalMedicine》：The role of genetic liability for psychiatric disorders and personality traits in post covid syndrome: data from three Nordic population cohorts

　　

背景：后新冠综合征（PCS）仍然是一个重大的公共卫生问题，但其遗传决定因素尚不清楚。精神障碍及相关特质会影响感染风险和急性COVID-19结局，这引发了关于共享遗传易感性是否也会塑造长期症状持续性的可能性。研究人员检验了精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BPD）、重度抑郁症（MDD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和神经质的多基因评分（PGS）是否与PCS相关，并探讨了这些关联背后的潜在路径。 方法：研究人员分析了2020年3月至2022年6月期间来自丹麦、挪威和冰岛的三个基于人群的队列（总人数n=80,726；PCS病例数=6103）。PCS被定义为持续≥3个月的COVID-19相关症状。在COVID-19阳性个体中，通过逻辑回归模型估计标准化PGS与PCS之间的关联，并对血统主成分进行了调整。补充分析评估了与COVID-19感染的关联。在可获得人格数据的子集中，模型额外根据测量的神经质（NEO-FFI）进行了调整。补充分析检验了PGS与COVID-19感染风险之间的关联，并进行了连锁不平衡评分回归（LDSC）和蛋白质组学分析，作为PGS性状的背景遗传和生物学表征。 结果：较高的神经质、MDD和ADHD的PGS与所有队列中PCS的几率增加一致相关（每标准差ORs：～1.07–1.16）。五分位数分析显示出分级模式，最高PGS五分位数的个体患PCS的几率比最低五分位数高30–45%。SCZ和BPD的PGS未显示与PCS相关的证据。PGS与COVID-19感染的关联较弱且不一致。在可获得人格数据的子集中，根据测量的神经质进行调整后，这些关联基本保持不变，表明它们不仅仅归因于观察到的人格差异。LDSC和蛋白质组学分析并未改变PGS–PCS关联的主要解释。 解读：神经质、MDD和ADHD的多基因易感性与三个国家队列中PCS风险增加相关。这种模式与共享的症状相关易感性有助于这些关联的观点一致，尽管数据无法区分后遗病毒感染和预先存在的症状易感性。虽然PGS仅解释了PCS方差的一小部分，但它们为COVID-19感染后持续症状报告相关的潜在精神病学和人格相关因素提供了有用的见解。

本研究题为《The role of genetic liability for psychiatric disorders and personality traits in post covid syndrome: data from three Nordic population cohorts》，发表于《eClinicalMedicine》。研究人员针对后新冠综合征（PCS）这一重大公共卫生问题，旨在阐明其潜在的遗传决定因素，特别是精神障碍和人格特质的遗传易感性在其中扮演的角色。鉴于既往研究表明精神障碍及相关特质会影响感染风险和急性COVID-19结局，但关于其对PCS影响的大规模遗传学研究尚属空白，本研究填补了这一关键的知识缺口。

为实现研究目标，研究人员采用了多项关键技术方法。首先，研究利用了来自丹麦、挪威和冰岛的三个大型基于人群的前瞻性队列，包括丹麦血液捐赠者研究（DBDS）、挪威母婴队列研究（MoBa）和冰岛COVID-19国家韧性队列（C-19 Resilience），总样本量达80,726人。其次，研究人员计算了五种主要精神疾病和人格特质的多基因评分（PGS），涵盖精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BPD）、重度抑郁症（MDD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和神经质。此外，统计建模主要采用逻辑回归分析，并通过连锁不平衡评分回归（LDSC）进行遗传相关性分析，结合MESOSCALE蛋白质组学平台检测炎症标志物，以探究潜在的生物学机制。

研究结果具体如下：

研究人群特征：三个队列共计纳入80,726名参与者，其中包含6103名PCS患者。描述性分析显示，PCS患者普遍呈现女性占比更高、出生年份较晚的特征，且在挪威和冰岛队列中，PCS患者既往精神疾病诊断率显著高于对照组。

PGS与PCS的关联：研究人员发现，神经质、MDD和ADHD的PGS与所有三个队列中PCS风险增加呈一致正相关（每标准差ORs约为1.07–1.16）。五分位数分析进一步证实了这种分级效应，处于最高PGS五分位的个体患PCS的几率比最低五分位高出30%至45%。相比之下，SCZ和BPD的PGS在任何队列中均未显示出与PCS相关的统计学证据。

PGS与COVID-19感染的关联：与PCS的结果不同，PGS与COVID-19感染的关联较弱且不一致，仅在挪威队列中观察到BPD和SCZ的微弱关联，这表明所发现的PCS关联并非主要由感染易感性驱动。

神经质测量值的调整分析：在丹麦队列的一个子集（n=8129）中，研究人员根据NEO五因素量表（NEO-FFI）测量的神经质得分对模型进行了调整。结果显示，神经质、MDD和ADHD的PGS关联在调整后仍保持高度相似，表明这些遗传关联不仅仅是由观察到的神经质人格差异所介导。

遗传相关性分析：通过LDSC分析，研究人员揭示了精神疾病与流感感染之间存在显著的遗传重叠，例如ADHD、MDD和神经质与流感感染呈正相关。然而，严重COVID-19与这些精神特质之间的遗传相关性极小，仅与SCZ显示出微弱关联。

蛋白质组学分析：在丹麦队列的8333名献血者中，研究人员发现仅ADHD的PGS与特定的炎症蛋白水平相关。具体而言，ADHD的PGS与细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、趋化因子配体22（CCL22）和白介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）的水平升高显著相关，这为ADHD的遗传易感性与免疫系统的关联提供了生物学证据。

在讨论部分，研究人员指出，神经质、MDD和ADHD之所以与PCS相关，是因为它们在症状域上存在显著重叠，均涉及疲劳、注意力不集中、睡眠障碍及躯体不适等症状。这种“症状重叠特质”提供了一个简洁的解释框架，说明了为何SCZ和BPD虽已知存在免疫异常却未显示关联——因其核心症状（如幻觉、躁狂）与PCS定义不符。此外，由于PCS主要依赖自我报告的症状定义，高遗传易感性的个体可能更容易经历或报告符合PCS范畴的症状。

综上所述，本研究表明，神经质、MDD和ADHD的多基因易感性而非SCZ或BPD，与三个北欧队列中的PCS风险增加相关。这种关联模式表明，共享的症状相关易感性或更广泛的精神病理学基础，而非统一的免疫或行为机制，是PCS发生的重要影响因素。虽然PGS仅能解释PCS方差的一小部分，不具备临床预测价值，但它为理解PCS背后的精神病学和人格相关因素提供了关键的遗传学视角。