《eClinicalMedicine》：The phenotypic spectrum and genetic determinants of severe spinal muscular atrophy in individuals with a single SMN2 copy: an international retrospective observational study
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背景 脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种表型异质性疾病。运动神经元存活基因2（Survival Motor Neuron 2, SMN2）的拷贝数可部分预测SMA的临床严重程度，单个SMN2拷贝通常与最严重的表型相
背景 脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种表型异质性疾病。运动神经元存活基因2（Survival Motor Neuron 2, SMN2）的拷贝数可部分预测SMA的临床严重程度，单个SMN2拷贝通常与最严重的表型相关。本研究是一项回顾性观察性研究，旨在探索与单个SMN2拷贝相关的表型谱，以及与基因型和结局的可能关联。
方法 研究人员对2015年1月至2025年11月期间，从意大利36个神经肌肉中心以及其他9个国家（奥地利、比利时、巴西、智利、德国、荷兰、西班牙、英国和美国）的28个中心招募的、经基因证实的SMA（双等位基因运动神经元存活基因1 [SMN1]变异）且携带单个SMN2拷贝的个体进行了回顾性观察性研究。研究纳入所有年龄或表型的个体；排除基因数据不完整或有混杂诊断的个体。主要结局是与单个SMN2拷贝相关的表型谱，包括临床严重程度、基因型、治疗暴露以及末次随访时的生存情况。
结果 共纳入65名携带单个SMN2拷贝的个体。在50/65（77%）的个体中观察到新生儿期发病。主要表型是0型（39/50，78%），其次是1.1型（6/50，12%）。5名新生儿期发病的个体有产前体征（胎动减少和心脏畸形），但未报告关节挛缩。所有新生儿期发病的个体均有SMN1纯合缺失。其余15/65（23%）的个体发病较晚，表型较轻，除两名个体外，其余个体要么携带与点突变相关的SMN1杂合缺失，要么携带SMN2的c.859G>C(p.Gly287Arg)变异。
结论 研究结果证实，0型是与单个SMN2拷贝相关的最常见表型，但新生儿期发病表型之间的界限似乎是模糊的。表型较轻的单个SMN2拷贝个体携带已知可减轻疾病严重程度的变异。需要进一步的前瞻性研究，以更好地定义该人群的基因型-表型相关性并为治疗决策提供信息。
研究背景
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由运动神经元存活基因1（SMN1）双等位基因致病性变异导致的常染色体隐性遗传病，其特征是表型高度异质。临床严重程度部分由SMN1的旁系同源基因——运动神经元存活基因2（SMN2）的拷贝数调控。SMN2基因因外显子7的选择性剪接，仅能产生少量功能性SMN蛋白。评估SMN2拷贝数已变得更加便捷，多项研究表明，单个SMN2拷贝通常与最严重的SMA表型相关，即1型SMA，包括在出生时或新生儿期即出现严重体征的亚型（如1A型或Dubowitz分类中的1.1型）。此外，存在一种产前发病的更为严重的表型（0型）的报道，进一步扩展了与单个SMN2拷贝相关的表型谱。然而，这种异质性引发了对0型与严重1.1型之间界限的质疑，也提出了0型是否代表一个独特的临床实体还是一个连续表型谱的严重端的问题。这不仅是一个学术讨论，因为明确不同的表型对于患者能否获得已改变SMA自然史的疾病修正疗法（DMTs）具有重大的实际影响。然而，产前发病的个体不仅被系统地排除在关键临床试验之外，而且在许多国家也无法获得可用的DMTs。此外，0型SMA缺乏标准化的表型描述，这削弱了临床的清晰度和跨中心的一致性。因此，为识别具有典型0型表型的婴儿以及可能与严重1型表型存在的变异或重叠定义标准至关重要。
研究目的
鉴于大多数0型和1.1型表型病例都与单个SMN2拷贝相关，本研究旨在通过国际合作探索与单个SMN2拷贝相关的整个表型谱。具体而言，希望确定与单个SMN2拷贝相关的不同表型，识别典型的0型或1.1型表型，以及其他可能不完全符合这两组的严重表型。同时，旨在检测较轻的表型是否与不同的遗传背景相关。此外，还希望确定不同的发病严重程度是否与不同的结局或不同的治疗态度相关。最后，为了更好确定0型谱，还调查了具有多于一个SMN2拷贝的SMA个体中是否存在0型表型，并分析所报告的临床诊断的适当性。
研究方法概览
本研究采用两部分组成的回顾性观察性研究设计，整合了意大利全国性队列研究和国际协作数据。数据收集时间为2015年1月至2025年11月。意大利部分涵盖了所有36个被政府指定为SMA转诊中心的机构，并使用了学术性国际脊髓性肌萎缩症登记系统（iSMAR）。国际部分则收集了来自9个国家的28个中心的数据。研究通过了相关伦理委员会的批准。参与者需满足以下条件：经分子诊断确诊为5q SMA（SMN1基因纯合/复合杂合致病性变异），并确认携带单个SMN2拷贝，不限表型；或具有0型表型但SMN2拷贝数多于一个。排除标准包括基因数据缺失或不确定，以及存在影响运动功能的混杂诊断。SMN2拷贝数的测定采用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）或定量聚合酶链反应（qPCR）方法。数据通过结构化的数据字典收集，变量涵盖产前史、新生儿表现、治疗暴露、支持措施和结局数据等多个领域。表型分类基于Dubowitz临床框架及后续文献，新生儿期发病的表型被预先定义为0型、1.1型和“中间型”。由于研究的回顾性和描述性性质，未进行正式的假设检验或推断性统计分析。
研究结果
队列总体特征
总体队列包括65名携带单个SMN2拷贝的个体。男性占55.7%，女性占44.3%。其中，50/65（77%）为新生儿期发病，2/65（3%）在新生儿期后但在出生后6个月内发病，其余13/65（20%）发病较晚且表型较轻。
新生儿期发病：0型
在50名新生儿期发病的个体中，39/50（78%）表现为典型的0型表型，具有产前发病特征（出生时关节挛缩，其中27/39 [69%] 伴有胎动减少，6/39 [15%] 伴有羊水过多）、显著无力和肌张力低下，以及出生时的呼吸和延髓受累。22/50（44%）的婴儿还伴有先天性心脏畸形。32/39（82%）的个体未接受DMT治疗，在0至14月龄之间死亡（中位生存期：14天）。其余7/39（18%）接受了DMT治疗，其中6/7（85.7%）在末次随访时存活，中位年龄4.4岁。在治疗开始时未进行气管切开的个体中，结局包括死亡、进展至需气管切开，或仅获得有限的运动里程碑（如头控和独坐）。
新生儿期发病：1.1/1A型
6/50（12%）的个体表现为1.1/1A型表型，在出生时或第一个月内出现严重无力和肌张力低下，但没有关节挛缩、胎动减少或其他产前体征的证据。4名个体未接受DMT治疗，其中2/4（50%）分别在出生后23天和90天死亡。2/6（33%）接受了DMT治疗，在末次随访时存活，年龄分别为10岁和12岁。
新生儿期发病：中间表型
5/50（10%）的儿童为新生儿期发病，表现为无力和肌张力低下，无关节挛缩但据报告有胎动减少。
晚发型：1.5型
2/65（3%）的个体在3个月后发病，表现为无力和肌张力低下。
晚发型：2型和3型
13名个体（5名2型，8名3型）在6个月后发病。他们全部在出生后中位3个月获得头控，在中位6个月获得独坐。13人中有3人（23%）需要侵入性呼吸支持（气管切开）和喂养支持。在表型较轻的个体中，观察到了SMN1序列变异或SMN2变异，包括c.859G>C (p.Gly287Arg)。
具有多于一个SMN2拷贝的0型队列
另外有7名婴儿被报告为具有典型0型表型但携带多于一个SMN2拷贝（均为两个拷贝）。他们都表现出关节挛缩、胎动减少、显著无力和肌张力低下，以及出生时的呼吸功能不全。其中5/7（71%）伴有先天性心脏畸形。7人中有6人（86%）接受了DMT治疗，并在末次随访时存活，中位年龄16个月。
研究讨论与结论
本研究详细报告了携带单个SMN2拷贝的SMA个体的表型谱，证实虽然最常见的是严重的0型SMA，但较轻的表型（包括3型）并不罕见。研究结果表明，对于SMN1纯合缺失的基因型，没有可检测到的序列变异的单个SMN2拷贝通常与产前/新生儿期发病的严重表型（最常见为0型）相关。研究人员没有观察到0型和1.1型个体之间明显的分子学区别，但此结果需谨慎解读，因为文献中对0型和1.1或1A型的区分并不总是明确或一致应用。一些个体表现出较轻的表型，这种临床异质性至少可以部分地由SMN1温和致病性变异或增强外显子7包含的SMN2变异的存在来解释。几乎所有表型较轻的个体都是SMN1缺失和一个等位基因小变异的复合杂合子，或携带SMN2的c.859G>C, p(Gly287Arg)变异。这提示，在未呈现典型SMA 0型的单个SMN2拷贝婴儿中，应专门检测此变异以及c.835-44A>G变异。
研究强调了更好地理解与单个SMN2拷贝相关的完整表型谱的需求，这受到不同国家DMTs可及性差异的影响。在本队列中，大多数1.5型或更轻表型的个体（80%）接受了治疗，但只有一小部分（7/39, 18%）单个SMN2拷贝的0型个体接受了治疗。治疗结果提示，在可用的DMTs中，对最严重的表型似乎没有明显的效果，在较早治疗的个体中疗效证据有限，但由于样本量小，需谨慎看待。研究还发现，具有两个SMN2拷贝的典型0型表型个体在接受治疗后全部存活，并获得了某些里程碑，无需持续通气，其结局与具有两个SMN2拷贝的1.1型个体观察到的结局并无不同。这引发了临床和伦理问题，即在将0型SMA患者排除在DMTs治疗之外的医疗体系中，临床医生和家庭是否应有机会讨论可能的治疗，即使对疗效的期望现实上是有限的。
本研究加深了对最严重SMA病例中运动神经元变性始于子宫内的认识。这引发了一个关键问题：目前正在临床前和早期临床研究中探索的产前治疗，能否为基因确诊SMA且有早期临床体征的胎儿提供有意义的神经保护和改善的结局。随着SMA孕前/产前基因检测的扩大实施，以及可能识别出携带单个SMN2拷贝的胎儿，咨询将面临复杂挑战。
总之，本研究的数据提供了关于与单个SMN2拷贝相关的表型谱以及表型-基因型关联的详细信息。某些温和SMN1变异或已知SMN2阳性变异的存在，可能对表型的严重程度有缓解作用，这表明较轻的表型应促使人们寻找可能积极影响表型结局的SMN2变异。数据还强调需要完善对这些个体的分类标准。虽然0型似乎是最常见的表型，但0型和1.1型之间的界限似乎越来越模糊，或者严格的分类学概念可能需要被一个考虑基因型、产前指标和早期临床体征的连续谱模型所取代。尽管本研究系列是迄今为止文献中报道的最大系列，但其回顾性性质带来了报告不完整或不统一的风险，特别是产前指标。需要进一步的前瞻性研究，包括神经生理学和生化生物标志物，以及旨在更好表征多系统受累程度的结构化评估，以帮助更好地描述个体表型的谱系和重叠及其对疾病进展和生存的影响。研究人员的数据表明，在可用的DMTs中，治疗似乎对最严重的表型没有明显效果，在较早治疗的个体中疗效证据有限，但鉴于人数较少，需谨慎对待。一个更加个体化、灵活的方法，关注临床特征和精确基因分型（包括修饰变异）的结合，可能有助于在临床上和伦理上都极为复杂的严重SMA表现领域，更好地定义基于证据的治疗资格和时机框架。
研究结论
研究结果证实，0型是与单个SMN2拷贝相关的最常见表型，但新生儿期发病表型之间的界限似乎是模糊的。表型较轻的单个SMN2拷贝个体携带已知可减轻疾病严重程度的变异。需要进一步的前瞻性研究，以更好地定义该人群的基因型-表型相关性并为治疗决策提供信息。
