综述：长新冠疾病修饰疗法试验下一阶段：应对伦理挑战

《eClinicalMedicine》：The next phase in Long COVID research: addressing the ethical challenges in trials of disease-modifying treatments

　　

在COVID-19出现近五年后，关于为何一些人在感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）后仍长期存在持续症状（长新冠），仍存在许多科学不确定性。长新冠的病理生理学基础及其可能代表的几种内型仍在研究中。围绕长新冠的这些科学不确定性常被引述为推迟治疗试验直至对该疾病有更好理解的理由。在本文中，一组生物伦理学家、临床科学家和长新冠生活经历者主张，现在开展长新冠疾病修饰疗法的试验是伦理上势在必行的。此外，研究人员认为，尽管进行此类试验可能带来伦理挑战，但通过仔细的研究优先次序设定、严谨的试验设计、公平的参与者选择以及确保风险获益评估有利，这些挑战是可以克服的。

论文主体内容总结

引言

引言部分首先概述了长新冠的流行病学数据和定义。据估计，6-7%的成人和2-20%的儿童在初次感染后长期报告与COVID-19相关的持续症状。长新冠被美国国家科学、工程和医学院（NASEM）定义为一种疾病状态，其特征是在急性SARS-CoV-2感染后至少3个月存在症状。该病症具有重大的健康、社会和经济影响。尽管疾病负担沉重，目前的临床护理仅限于管理症状、改善功能和优化生活质量。尽管对症管理可能是必要的，但仍需要疾病修饰治疗，其定义是通过针对长新冠的假定病理机制来改变疾病进程，从而超越单纯缓解症状的治疗。然而，目前尚无针对长新冠的疾病修饰疗法存在。

当前对长新冠及其影响的理解可总结为流行病学、临床表现、诊断和发病机制、疾病负担、疾病管理、受影响人群和社会影响等七个方面。尽管开发此类治疗被认为是紧迫的，但截至2025年9月，在ClinicalTrials.gov上注册的339项长新冠治疗性临床试验中，研究人员估计仅有78项（23%）测试了可被视为疾病修饰的疗法。这些试验涉及免疫调节剂、设备、抗病毒药物和多种其他制剂。由于长新冠复杂、异质且不完全为人所知的特性，目前难以决定哪些候选疗法最有前景，并在设计和进行试验时带来了重大的科学和伦理挑战。本文是首次将长新冠文献与研究伦理学联系起来的讨论，旨在阐明此前关于开展更多长新冠疾病修饰治疗临床试验的主张的伦理基础，并为资助方、申办方、研究者、监管机构、机构审查委员会、长新冠患者等考虑此类试验的人员提供可操作的伦理指导。

开展更多疾病修饰疗法试验的伦理必要性

本节提出了立即开展更多疾病修饰疗法临床试验的综合性伦理论证，其论点基于以下六点：

1. 1.
   紧迫性：长新冠高疾病负担、缺乏疾病修饰疗法以及此类试验数量稀少，共同构成了开展更多治疗试验的显著紧迫性。
2. 2.
   知识基础：基于许多关于长新冠的观察性研究，研究人员对其自然史、疾病病理生理学和临床表型的理解正在迅速扩展。虽然其病理生理学仍未完全明了，但获得的知识已帮助确定了可能的疾病修饰治疗靶点，包括多种类型的免疫调节、神经、抗病毒及其他药物，以及一些其他治疗方法如设备。
3. 3.
   合理的风险获益：已确定的一些疾病修饰治疗候选药物可能在临床试验中对参与者具有合理的风险获益。例如，一些候选药物已被广泛用于治疗长新冠以外的疾病，预计在长新冠患者中同样安全，即使关于该药物对长新冠患者潜在临床获益的证据仍在浮现。其他现有证据表明风险有限或更可能有效的新疗法，也可能对参与者具有合理的风险获益。
4. 4.
   科学与社会价值：在当前阶段测试更多疾病修饰疗法可具有重大的科学和社会价值。小型概念验证试验的阳性结果可为开展更大规模试验提供依据，并吸引长新冠领域急需的私人投资。大型随机试验的阳性结果可支持监管许可。阴性结果可揭示未预见的安全问题。在某些情况下，即使阴性研究也有助于识别可能存在治疗反应的患者亚组，因为长新冠可能具有多种病理生理亚型。因此，试验的阳性和阴性结果都能产生关于长新冠或特定治疗药物的见解，从而推动未来的研究。
5. 5.
   伦理的投资转向：考虑到上述几点，增加对这些试验的投资是符合伦理的。由于研究预算有限，优化资助研究的科学和社会价值是伦理上的必然要求。在作者看来，转向开展更多设计良好的长新冠疾病修饰治疗试验符合这一要求。
6. 6.
   避免未经证实的治疗使用：若不投资于更多治疗试验，临床医生和长新冠患者出于绝望，可能会继续在试验外使用未经证实的药物。在临床试验中为长新冠患者提供尝试有前景治疗方案的机会，能够在保护其权益的同时推动该领域发展。

综上所述，有强有力的伦理依据表明，现在是对所有长新冠患者开展更多疾病修饰治疗试验的成熟时机，包括临床试验中可能需要特殊保护的群体（例如儿童）。

治疗试验中的伦理挑战与拟议解决方案

进行更多治疗试验在当下可预见的伦理挑战主要体现在：开发疾病修饰疗法的紧迫性、当前围绕长新冠的科学不确定性，以及在研究优先次序和试验设计方面存在分歧，这些都使得实施符合公认临床研究伦理考量的试验具有挑战性。此外，对医疗机构的信任缺失以及公众和政治的密切关注，也给相关决策者带来压力。为了应对这些挑战，本文聚焦于社会价值、科学有效性、公平参与者选择和有利的风险获益这四个核心伦理考量，并提出了具体的解决建议，同时假定治疗试验遵守其他公认的伦理考虑，如独立审查和基于证据的知情同意。

社会价值

社会价值是临床试验的伦理基石。由于长新冠病理生理学认知不完全、可能存在多种内型以及监管不确定性，为特定试验选择最佳候选疗法并实现高社会价值具有挑战性。为应对此挑战，资助方、申办方、研究者等在筛选临床试验候选疗法时，应只考虑具有合理支持证据水平的候选疗法，并依据近期关于研究优先次序设定的伦理指导进行决策。特别需要考虑三个问题：

• •
  如果某项候选疗法的试验产生阳性结果，这些结果转化为长新冠患者临床获益的可能性有多大？预期获益的幅度如何？
• •
  如果试验产生阴性或混合结果，这些结果能在多大程度上为最终使长新冠患者受益的未来研究提供信息？
• •
  哪些亚人群将从提议的临床试验中受益？

在比较不同候选疗法的社会价值时，资助方、申办方等应选择那些能优化长新冠治疗试验总体社会价值的候选疗法，并可包括平衡整体试验组合的努力。除了仔细选择临床试验候选疗法，申办方、研究者等还应以优化其社会价值而不过度损害其他伦理考量的方式设计和实施个体试验。本文在Box 1中列举了多种优化试验社会价值的策略，例如：借鉴相关感染相关慢性病的研究知识；考虑能提高效率的平台试验或适应性设计；在试验中收集有用的观察性数据以增加对长新冠的了解；通过与长新冠患者合作定义有意义的结局指标；建立科研合作以协调和加速研究；快速分享试验结果；使用共识定义来报告长新冠；分析干预措施在不同群体中的有效性差异；以及负责任地共享数据。

科学有效性

科学有效性是一项重要的伦理考量，因为研究结果只有在科学有效、可靠和可解释的情况下才能用于改善人类健康或推进科学知识。长新冠当前的诊断局限性和病理生理学不确定性，对定义纳入标准、建立治疗效果和选择结局指标构成了挑战，且在试验设计（如安慰剂使用的争议）上存在分歧。此外，开发疗法的紧迫性可能导致研究者做出“走科学捷径”的方法学选择。

对此，申办方和研究者应：

1. 1.
   基于科学、风险获益和公平性考量定义纳入标准。应确定试验的科学目标，并在不危及试验达成这些目标能力的前提下，向所有可能从生成知识中受益的长新冠群体开放试验。如果证据表明某候选疗法仅对特定内型的长新冠患者有益，试验应在该内型患者中测试其安全性和有效性。反之，如果候选疗法与特定内型关联不明确，则应支持在更广泛的长新冠群体中进行测试，以了解该候选疗法和长新冠的病理生理学。
2. 2.
   考虑创新的试验设计。除探索早期临床获益信号的小型试验外，考虑到长新冠症状的波动性或无治疗干预下的临床改善，随机分配至同期对照组是解释试验结果所必需的。然而，采用共享对照组的平台试验可以减少接受安慰剂或无治疗的参与者数量，并总体上节省时间。

公平的参与者选择

公平的参与者选择是临床研究的另一项核心伦理要求。鉴于对长新冠病理生理学和内型理解的不足，选择哪些长新冠群体参与特定治疗试验可能具有挑战性。目前有限的试验机会与巨大的患者需求之间的不匹配，可能使公平分配这些稀缺机会变得复杂。某些群体（如儿童、孕妇、免疫功能低下者）可能被过度排除在试验之外，而其他群体（如白人、女性、社会经济地位较高者）可能被过度代表，这可能导致研究结果推广性有限和治疗可及性不公平。

为确保参与者选择的公平性，申办方和研究者应确保其纳入和排除标准是科学合理、风险获益得当且公平的。他们应评估排除特定群体的理由是否充分，并考虑在适当时纳入这些群体，前提是能提供适当的保护措施。在试验机会稀缺的情况下，选择参与者应基于与试验科学目标相关的医学和科学标准，并考虑公平分配稀缺资源的伦理原则。应努力确保研究人群的多样性，以增强研究结果的普遍性，并解决历史上代表性不足或边缘化群体的健康差异。这可能需要采取针对性的招募和留用策略。

有利的风险获益

有利的风险获益是临床研究的基石。鉴于长新冠的高疾病负担和缺乏疾病修饰疗法，长新冠患者参与研究性治疗试验的个人潜在获益可能很大。然而，当前的科学不确定性使得难以评估候选疗法的潜在获益和风险，也难以为试验参与者确定有利的风险获益。长新冠的异质性意味着同一疗法可能对具有不同内型的参与者产生不同的效果和风险。此外，与试验程序相关的负担（如频繁访视、抽血、问卷调查）对受衰弱症状影响的长新冠患者来说可能很重，可能会影响风险获益。

为应对这些挑战，申办方和研究者必须对候选疗法的安全性和潜在有效性进行严格评估，并基于此评估设计试验，以确保对参与者的风险相对于预期获益是合理的。他们应仔细考虑与试验程序相关的负担，并努力将其最小化。试验设计应包含强有力的安全监测和数据安全监查委员会，以便在出现意外风险时迅速采取行动。在知情同意过程中，必须向潜在参与者清晰、全面地传达现有的不确定性、潜在风险和获益，以及安慰剂分配的可能性。鉴于症状的波动性，确定试验的最佳持续时间也很重要，以确保有足够的时间观察治疗效果，同时避免不必要地延长参与者的负担和风险。