《eBioMedicine》：Who receives psychiatry-focused pharmacogenomic testing, and is it associated with prescribing patterns and acute care utilisation in depression? Real-world evidence from a large health system
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摘要
背景：抑郁症患病率极高，抗抑郁药的反应与耐受性存在显著个体差异。药物基因组学（PGx）检测日益被用于辅助抗抑郁药选择，但其在真实世界的普及程度、公平性及其与处方行为、医疗利用的关联尚未得到充分表征。
方法：研究人员利用某大型卫生系统2013年至2023年
摘要
背景：抑郁症患病率极高，抗抑郁药的反应与耐受性存在显著个体差异。药物基因组学（PGx）检测日益被用于辅助抗抑郁药选择，但其在真实世界的普及程度、公平性及其与处方行为、医疗利用的关联尚未得到充分表征。
方法：研究人员利用某大型卫生系统2013年至2023年的电子健康记录数据，纳入1563例接受精神科聚焦PGx检测的抑郁症患者，并与248,017例未接受检测的索引对照进行比较。研究考察了与接受PGx检测相关的人口统计学与临床因素，采用倾向评分匹配结合双重差分法（Difference-in-Differences, DiD）评估检测前后抗抑郁药及辅助精神科用药的变化，并分析PGx检测与急诊科（Emergency Department, ED）就诊及住院等急性医疗利用之间的关联。
结果：PGx检测在青少年和有复杂病史的成人中更为普遍，但在老年人和少数种族群体中频率较低；与自认为白人的患者相比，黑种人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民以及亚裔/夏威夷原住民/太平洋岛民患者的检测几率低55%至65%。检测集中在精神科共病负担较重及既往尝试过多种抗抑郁药的人群中。检测后，抗抑郁药处方模式从依赖细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP）2C19/2D6的SSRIs转向较少依赖这些代谢通路的药剂。辅助性抗焦虑药和催眠药的处方虽有小幅下降，但与匹配对照组相比无显著差异。与匹配对照组相比，PGx检测与精神病急诊就诊的总体DiD关联无统计学意义，但探索性敏感性分析显示，在基线精神科复杂性较高的患者中，急诊利用减少的信号值得关注。住院模式未见实质性变化。
解读：常规临床实践中，PGx检测优先用于有复杂病史的青少年和成人，并与抗抑郁药处方模式的转变相关。探索性发现提示，在高精神科复杂性患者中可能存在减少精神病急诊利用的假设生成信号，需进一步验证。观察到的种族差异凸显了更早、更公平实施的必要性。未来的前瞻性研究需纳入症状层面和安全性结局，以确定PGx指导的处方是否能转化为有意义的临床获益。
论文解读：《谁接受了精神科聚焦的药物基因组学检测，其与抑郁症处方模式及急性医疗利用的关联》
一、研究背景与意义
抑郁症是全球最常见的精神障碍之一，影响着约2.8亿人。尽管抗抑郁药是治疗基石，但仅不到50%的患者对一线药物产生反应，且许多患者因疗效不足或耐受性差在治疗早期停药。这种“试错”模式的局限性促使了药物基因组学（Pharmacogenomic, PGx）的发展。PGx通过识别药物-基因相互作用（Drug-Gene Interactions, DGIs），旨在实现个体化用药。目前，随机对照试验虽提示PGx指导可能改善结局，但这些研究多在受控环境下进行，样本代表性有限。关于真实世界中谁能获得PGx检测、是否存在公平性问题、以及检测是否真正改变了处方行为并降低医疗负担，尚缺乏大规模证据。为此，研究人员依托大型卫生系统开展了这项真实世界研究，相关成果发表于《eBioMedicine》。
二、关键技术方法
本研究为回顾性纵向队列研究，基于明尼苏达大学M Health Fairview卫生系统的电子健康记录（Electronic Health Record, EHR）数据，时间跨度为2013年至2023年。研究人员提取了3383份GeneSight?精神科PGx报告，最终纳入1563例符合标准的抑郁症患者作为PGx队列。同时构建了包含248,017例未接受PGx检测的抑郁症患者的广泛临床对照队列。为控制适应症混淆，研究针对药物处方和急性医疗利用两个结局分别建立了倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）队列（按成人和青少年分层，1:3匹配）。统计分析主要采用McNemar检验进行组内前后比较，条件Logistic回归（Conditional Logistic Regression, CLR）分析代谢型与用药变化的关联，以及广义估计方程（Generalised Estimating Equations, GEE）构建双重差分（Difference-in-Differences, DiD）模型来评估与对照组的差异。
三、研究结果
1. 参与者特征
研究共纳入1563例PGx接受者，其中成人1371例（87.7%），青少年192例（12.3%）。成人平均年龄为43.8岁，大多数为女性（70.7%）和白人（91.7%）。绝大多数患者合并焦虑障碍（约90%），超过三分之二的患者伴有3种及以上精神科诊断，成人和青少年的既往抗抑郁药试验中位数分别为3次和2次。
2. 接受PGx检测的人口学与临床预测因素
与广泛对照队列相比，女性接受检测的几率比男性高29%。相较于18-29岁成人，青少年（6-12岁）接受检测的几率高出3倍，而70岁以上老年人的几率则降低66%。种族差异显著：黑种人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民、亚裔/太平洋岛民接受检测的几率比白人低55%-65%。此外，保险状态不活跃也预示着较低的检测率。在临床特征方面，焦虑障碍患者的检测几率最高（OR=3.96）；随着精神科共病数量的增加，检测几率呈剂量依赖性上升，拥有4种及以上共病者的几率是无共病者的8倍以上；既往抗抑郁药试验次数越多，检测几率越高，经历5次及以上试验者的检测几率是仅经历1次的28倍。
3. PGx检测前后的抗抑郁药使用情况
在PGx接受者内部，检测后6个月内药物使用发生显著变化。去文拉法辛（Desvenlafaxine）使用增加6.9倍，左旋米那普仑（Levomilnacipran）增加5.1倍，维拉佐酮（Vilazodone）增加3.7倍。相反，SSRI类药物使用普遍下降：西酞普兰（Citalopram）和艾司西酞普兰（Escitalopram）各下降约50%，舍曲林（Sertraline）和氟西汀（Fluoxetine）下降约30%。CLR分析显示，艾司西酞普兰的减少主要集中在CYP2C19非正常代谢者中。在DiD分析中，与匹配对照组相比，PGx组西酞普兰（OR 0.29）、艾司西酞普兰（OR 0.38）和氟西汀（OR 0.50）的使用相对减少，而米氮平（Mirtazapine, OR 3.41）和文拉法辛（Venlafaxine, OR 3.96）的使用相对增加，且这一趋势在难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD）亚组中依然稳健。
4. PGx检测前后的辅助精神科药物使用情况
探索性分析显示，PGx接受者检测后，唑吡坦（Zolpidem）和羟嗪（Hydroxyzine）的使用显著减少，阿立哌唑、阿普唑仑、劳拉西泮和加巴喷丁也有名义上的下降趋势。然而，在DiD分析中，这些辅助药物的处方变化与对照组相比无统计学差异，提示其可能受整体临床趋势影响而非单纯由PGx驱动。
5. PGx检测前后的急性医疗利用情况
在PGx接受者内部，精神病急诊就诊比例较检测前显著下降了38.1%，全因急诊就诊也显著下降。但在DiD分析中，与匹配对照组相比，PGx检测并未显示出显著降低精神病急诊就诊的总体关联（OR 0.92, 95% CI 0.64-1.33）。值得注意的是，在按基线精神科复杂性分层的敏感性分析中，随着共病数量增加（≥4种），PGx组相对于对照组的急诊就诊减少信号逐渐增强（OR 0.51, 95% CI 0.28-0.93）。住院率在所有分析中均未观察到显著变化。
四、讨论与结论
研究人员指出，本研究是目前规模最大的精神科PGx真实世界评估之一。研究发现PGx检测目前主要作为“最后手段”应用于青少年和高复杂性成人，而在老年人和少数族裔中存在显著的公平获取障碍。检测后的处方模式确实发生了符合药代动力学（Pharmacokinetic, PK）指南预期的转变，即从依赖CYP2D6/CYP2C19代谢的SSRIs转向代谢通路中性的药物。虽然观察到了精神病急诊利用减少的趋势，特别是在高复杂性患者中，但由于缺乏总体统计学显著性，且住院数据未显示变化，这提示PGx对医疗资源的影响可能较为有限或仅存在于特定亚群。
结论翻译：
总之，本研究全面描述了美国大型卫生系统中抑郁症患者接受精神科PGx检测的真实世界特征。PGx检测在青少年和精神复杂性较高的成人中应用更多，但在老年人和少数种族群体中应用不足。检测后抗抑郁药处方发生了显著转变，探索性分析提示在高复杂性患者中可能减少了精神病急诊利用。这些发现强调了需要更早、更公平地实施PGx检测，并呼吁开展纳入症状学和安全性指标的前瞻性研究，以确定PGx指导能否转化为具有临床意义的获益。
