《Environmental Pollution》：Enantioselective Transplacental Transfer of p-Phenylenediamine Quinones
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吴俊|冯双阳|倪继义|施海霞|李阳|李俊旭
浙江大学医学院第一附属医院门诊护理部，中国浙江省杭州市310003
摘要
作为新兴的环境污染物，p-苯二胺醌（PPD-Qs）对人体有广泛的影响，并且有文献记录其对人类健康的毒性，包括对孕妇的影响。然而，这些化学物质穿过人类胎盘屏障的
吴俊|冯双阳|倪继义|施海霞|李阳|李俊旭
浙江大学医学院第一附属医院门诊护理部，中国浙江省杭州市310003
摘要
作为新兴的环境污染物，p-苯二胺醌（PPD-Qs）对人体有广泛的影响，并且有文献记录其对人类健康的毒性，包括对孕妇的影响。然而，这些化学物质穿过人类胎盘屏障的对映体特异性转运行为尚未得到充分阐明。为了弥补这一空白，本研究使用一种对映体选择性方法分析了228对母婴血清样本中的九种PPD-Qs。在母亲的血清中，主要的PPD-Qs是N, N’-di(o-tolyl)-p-苯二胺醌（PTPD-Q；平均浓度1.89 ng/mL，范围< LOD–6.69 ng/mL）和N-苯-N’-环己基-p-苯二胺醌（CPPD-Q；1.72 ng/mL，< LOD–9.38 ng/mL）。在脐带血清中，N-(1,3-二甲基丁基)-N’-苯-p-苯二胺醌（6PPD-Q；平均浓度1.70 ng/mL，范围< LOD–5.69 ng/mL）和PTPD-Q（1.32 ng/mL，< LOD–6.19 ng/mL）的浓度相对较高。在母亲和脐带血清中，6PPD-Q的对映体比例平均值分别为0.41和0.38。6PPD-Q的最高胎盘转运效率（TTE）为0.98（范围0.03–4.24），其次是N, N’-di-sec-butyl-p-苯二胺醌（0.91，0.03–3.91）、CPPD-Q（0.81，0.02–4.42）和PTPD-Q（0.66，0.02–3.46）。S-6PPD-Q（平均浓度1.34）的对映体转运效率高于R-6PPD-Q（1.11）。PPD-Qs的理化性质与其计算出的TTE值之间没有显著相关性。我们首次提供了PPD-Qs对映体选择性胎盘转运的证据，这突显了在怀孕期间对这些新兴污染物进行对映体选择性评估的必要性。
引言
抗氧化剂是一类在各个工业领域（如塑料、橡胶、燃料、化妆品和制药）广泛应用的人工化学物质，其目的是抑制由氧化反应引起的材料降解（Atta等，2017；Parcheta等，2021）。p-苯二胺（PPDs）被广泛用作聚合物基质、塑料电线和电缆绝缘层以及各种橡胶制品（例如轮胎、管道、皮带和鞋类）中的抗氧化剂（Cibulková等，2004；Cibulková等，2005；Zhao等，2023a）的成分。全球每年的轮胎产量约为31亿个，是PPDs的主要消费领域（Ruwona等，2019）。在一些PPDs（如N-(1,3-二甲基丁基)-N’-苯-p-苯二胺（6PPD）、N-异丙基-N’-苯-p-苯二胺（IPPD）和N, N’-二苯基-p-苯二胺（DPPD））的生产量方面，经合组织成员国每年的产量达到了1000–15000吨（Cao等，2025；OECD，2022）。由于PPDs与宿主材料的结合亲和力较弱，它们在产品生命周期中很容易无意中释放到周围环境中（Cao等，2025；Seiwert等，2022；Zhang等，2025）。
p-苯二胺醌（PPD-Qs）是由于轮胎橡胶中的PPDs氧化而在环境中产生的（Hu等，2022；Seiwert等，2022）。近年来，PPD-Qs作为一类新兴污染物在许多环境介质中越来越频繁地被检测到（Sivalingam等，2026），例如细颗粒物（PM2.5）、尘埃样本、沉积物和城市径流中，其浓度往往超过其母体PPDs（Ihenetu等，2025；Zeng等，2023）。这些经常被检测到的PPD-Qs包括6PPD-Q、IPPD-Q、DPPD-Q以及N, N’-bis(1,4-二甲基戊基)-p-苯二胺醌（77PD-Q）。这些发现证实了人类不可避免地会摄入PPD-Qs（Ihenetu等，2025）。无细胞二硫苏糖醇测试表明，许多PPD-Qs，特别是6PPD-Q，能够增强PM2.5的氧化潜力，从而通过氧化应激途径促进DNA损伤（Wang等，2022）。此外，一项在小鼠身上的体内研究表明，6PPD-Q可以积累，干扰脂质代谢并引发炎症反应（Fang等，2024；Fang等，2023）。因此，PPD-Q暴露对人类健康的威胁应该引起关注（Ihenetu等，2025；Nair等，2025a；Nair等，2025b）。
妊娠期间接触环境污染物是母亲和发育中胎儿长期健康状况的关键决定因素（Khirfan等，2025；Kumari等，2023；Windham和Fenster，2008）。虽然胎盘在母亲和胎儿之间起到了选择性屏障的作用，但它并不能提供绝对的保护（Burton和Jauniaux，2023；Khorami-Sarvestani等，2024）。其半透性质意味着一些环境污染物，如持久性有机污染物和重金属，可以绕过这一母婴屏障（Di Renzo，2024；Eisenmann和Miller，2023）。这些污染物可以通过被动扩散或主动转运穿过屏障，通过脐带血液进入胎儿循环，在胎儿发育的关键时期带来潜在风险（Kotta-Loizou等，2024；Yin等，2020）。
现有证据表明，PPD-Qs已在母体和羊水中被检测到（Han等，2025；Liu等，2024）。实验研究表明，6PPD-Q迅速分布到小鼠的多个器官中，包括生殖组织，这提示其可能具有生殖毒性（Yao等，2024）。值得注意的是，研究表明，在妊娠期间母亲暴露后，6PPD-Q可以在啮齿动物模型中进行胎盘转运（Zhang等，2024；Zhao等，2023b）。鉴于6PPD-Q中存在手性中心，研究其対映体选择性的毒理学特征也至关重要（Li等，2025）。在本研究中，“对映体选择性”一词用于描述个别对映体的差异行为、分布或转运。最新研究发现，S-6PPD-Q对某些水生生物（包括虹鳟鱼）的毒性比其R对映体更强（Di等，2022）。因此，在妊娠期间监测孕前和胎儿的暴露情况，并在对映体选择性水平上评估胎盘转运动力学非常重要。Yang等（2024）的检测仅限于中国济宁地区孕妇的配对母体和脐带血清中的6PPD-Q、IPPD-Q和DPPD-Q。然而，据我们所知，直到现在，PPD-Qs在人类中的胎盘转运行为，尤其是在对映体选择性水平上的研究还很不充分。
为了填补这一空白，我们对来自孕妇的228对母婴血清样本进行了研究。采用了一种对映体选择性的分析方法来表征PPD-Qs的存在情况，并确定这两种基质中6PPD-Q的对映体比例。我们进一步评估了目标PPD-Qs的胎盘转运效率，特别关注6PPD-Q的对映体。据我们所知，这项工作是首次对配对母体和脐带血清样本中的PPD-Qs进行对映体选择性分析。这些发现为理解这类新兴环境污染物所造成的发育健康风险提供了关键数据。
部分片段
化学物质
我们当前的研究使用了包括6PPD-Q、CPPD-Q（N-苯-N’-环己基-p-苯二胺醌）、DPPD-Q、IPPD-Q、DTPD-Q（N, N’-di(o-tolyl)-p-苯二胺醌）、44PD-Q（N, N’-di-sec-butyl-p-苯二胺醌）、77PD-Q、DNPD-Q（1,4-双(2-萘胺)苯醌）和PTPD-Q（N-苯-N’-(o-tolyl)-p-苯二胺醌）在内的九种PPD-Qs的分析标准。这些PPD-Qs的标准纯度均超过98%，购自J&K Chemical
母体血清中的PPD-Qs
所有目标PPD-Qs在收集的母体血清中都能被检测到（表2和补充信息图S2）。DPPD-Q、DNPD-Q和77PD-Q的检测频率较低，而其他目标PPD-Q在超过70%的母体血清样本中可被检测到。PTPD-Q（平均浓度1.89 ng/mL，范围< LOD–6.69 ng/mL）和CPPD-Q（1.72 ng/mL，< LOD–9.38 ng/mL）是母体血清中主要的PPD-Qs，其次是6PPD-Q（1.40 ng/mL，< LOD–7.66 ng/mL）和IPPD-Q（1.07 ng/mL，< LOD–4.64 ng/mL）。
结论
本研究记录了在配对母体和脐带血清中各种PPD-Qs的普遍存在情况，提供了6PPD-Q胎盘转运的首个对映体选择性证据。PTPD-Q、6PPD-Q和CPPD-Q是母体和脐带血清中主要的PPD-Qs。不同PPD-Qs的转运效率存在显著差异，且与PPD-Qs的基本理化性质没有明显相关性。这表明它们穿过胎盘的过程可能受到
CRediT作者贡献声明
施海霞：监督、资源提供、调查、概念构思。李俊旭：监督、资源提供、调查、概念构思。李阳：写作——审稿与编辑、监督、资源提供、调查、概念构思。吴俊：资源提供、调查、概念构思。冯双阳：方法论。倪继义：资源提供、方法论
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能导致影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了中国国家自然科学基金（21806139）的支持。
