青少年和年轻成年人中，尿液中金属含量长期增加与脂质过氧化有关，但与DNA氧化损伤无关：一项为期10年的前瞻性队列研究

《Environmental Pollution》：Long-term increases in urinary metals are associated with lipid peroxidative but not oxidative DNA damage in adolescents and young adults: A 10-year prospective cohort study

　　

林倩瑜|黄博钦|李惠玲|苏达臣

新北市恩主孔医院内科，台湾237

摘要

金属含量与氧化应激有关，但关于基线水平及长期变化如何影响氧化途径的纵向证据仍然有限。在这项针对年轻台湾人群队（YOTA）的10年前瞻性分析中，397名12-30岁的参与者在2006-2008年和2017-2019年进行了两次配对检测。检测了八种金属（铅（Pb）、镉（Cd）、镍（Ni）、铬（Cr）、铁（Fe）、锌（Zn）、铜（Cu）和锰（Mn）的尿浓度，以及氧化应激生物标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）和8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）。总体金属混合指数是通过标准化ln变换后的金属浓度平均值计算得出的。联合线性回归模型同时纳入了基线暴露水平和十年间的变化（Δ），以估计它们与后续氧化应激生物标志物的独立关联。在经过假发现率校正后，基线金属水平和Δ金属水平均与后续8-OHdG无显著关联。相比之下，后续8-iso-PGF2α与基线和长期金属混合指数增加呈正相关。基线金属混合指数高1个标准差与后续8-iso-PGF2α增加62.74%相关（95%置信区间：25.48%至111.28%；q = 0.001），而Δ金属混合指数高1个标准差与后续8-iso-PGF2α增加100.77%相关（95%置信区间：53.42%至162.74%；q < 0.001）。几种单独的金属——尤其是在基线时为铅（Pb）、镉（Cd）、铁（Fe）和铜（Cu）——以及在Δ期间为多种金属（Pb、Cd、Cr、Fe、Zn、Cu和Mn）——在经过FDR校正后也与后续8-iso-PGF2α呈正相关。限制性立方样条（RCS）分析主要支持线性剂量-反应关系。这些发现在不同亚组及敏感性分析中均一致，包括使用主成分分析（PCA）和分位数g计算（qgcomp）的替代混合规范。总之，长期金属混合增加与脂质过氧化有关，但与氧化DNA损伤无关，表明从青春期到成年早期的氧化反应具有路径特异性。这些发现强调了考虑超出基线水平的暴露轨迹的重要性。

引言

由于自然过程和人为活动（如采矿、工业排放、化石燃料燃烧和农业实践），金属在环境中广泛分布（Kotnala等人，2025年）。由于许多金属具有持久性和不可生物降解性，它们可以在环境介质中积累，并通过受污染的空气、食物和饮用水进入人体（Kotnala等人，2025年）。一些金属——包括铁（Fe）、铜（Cu）、锌（Zn）和锰（Mn）——是重要的微量元素，参与众多酶反应和抗氧化防御系统，维持细胞氧化还原平衡（Sun等人，2023年），而其他金属如镉（Cd）和铅（Pb）则没有已知的生物学功能，即使在相对较低的暴露水平下也具有毒性（Kotnala等人，2025年）。金属平衡的破坏或过度暴露可能导致不良生物效应。越来越多的证据表明，金属暴露和金属平衡失调与多种不良健康结果相关，包括心血管疾病、肾功能障碍、神经发育障碍、代谢异常和癌症（González-Domínguez等人，2022年；Kotnala等人，2025年）。因此，在尽量减少有害暴露的同时维持金属平衡已成为一项重要的全球公共卫生优先事项，这促进了监管行动和生物监测工作。

实验和毒理学研究表明，金属可能通过多种生物途径引发氧化应激，包括活性氧（ROS）的生成、抗氧化防御系统的破坏以及线粒体功能的干扰。这些过程可能导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤，从而为金属混合物与氧化应激生物标志物之间的联系提供了生物学依据（Sun等人，2022年；Valko等人，2005年）。尿中的8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）和8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）是评估氧化DNA损伤和脂质过氧化的常用无创生物标志物（Graille等人，2020a；Graille等人，2020b）。尽管这些生物标志物被广泛使用，但将金属水平与氧化应激联系起来的流行病学证据主要来自横断面研究（Domingo-Relloso等人，2019年；Kordas等人，2018年；Liao等人，2024年；Yang等人，2020年）。即使在像出生队列这样的前瞻性研究中，研究也主要集中在特定的生理窗口期——例如妊娠期间的单次访问——这限制了评估长期暴露轨迹累积后果的能力（Kim等人，2019年；Zhang等人，2022年）。现有的纵向或重复测量研究主要集中在职业研究中，主要描述了急性暴露于富含金属的颗粒物后氧化生物标志物的短期、跨时段或每周动态（Hsu等人，2024年；Li和Guo，2025年；Nuernberg等人，2008年）。

然而，关于长期个体内金属水平变化是否与随后氧化应激相关，流行病学证据仍然有限。这个问题在从青春期到成年的过渡阶段尤为重要，这一阶段生理、生活方式和环境暴露模式发生了显著变化。为了解决这一空白，我们利用了年轻台湾人群队（YOTA），他们在2006-2008年和2017-2019年收集了配对尿样，以检查从青春期/年轻成年到成年早期的八种尿中金属的变化。使用多种方法对金属混合物进行了表征，包括金属混合指数、主成分分析（PCA）和分位数g计算（qgcomp）。尿中的8-iso-PGF2α和8-OHdG分别作为脂质过氧化和氧化DNA损伤的补充生物标志物。我们还应用了同时纳入基线标准化ln变换金属浓度和长期变化的联合模型，以估计它们与后续氧化应激生物标志物的独立关联。我们假设较高的基线金属水平和长期金属水平增加都与后续更大的氧化应激有关。

节摘

研究人群和数据收集

这项纵向分析是在YOTA框架内进行的。2006年至2008年间，YOTA招募了886名12-30岁的青少年和年轻成人，他们居住在台北都会区（Lin等人，2019年；Lin等人，2018年）。大约十年后，参与者被邀请重新进行检查，其中542人完成了2017-2019年的随访访问，旨在评估环境和生活方式暴露的长期心代谢后果（Lin

结果

平均随访时间为10.00 ± 0.89年（范围：9-12年）。表1总结了参与者在基线（2006-2008年）和随访（2017-2019年）时的特征。共有397名参与者（60.7%为女性）在两个时间点都有配对测量数据。正如预期的那样，年龄和BMI在随访期间显著增加。关于生活方式因素，定期锻炼和当前饮酒的普遍率随时间显著增加，而主动吸烟则没有

讨论

在这项针对YOTA青少年和年轻成年人的十年前瞻性分析中，我们观察到尿中金属浓度的长期增加与脂质过氧化一致相关，这反映在尿中8-iso-PGF2α的水平上，而通过8-OHdG测量的氧化DNA损伤未发现相应的关联。据我们所知，这是第一项同时评估基线金属水平和长期个体内变化的纵向研究

结论

在这项从青春期到成年早期的十年纵向研究中，持续增加的金属水平与脂质过氧化升高相关，这一点通过尿中8-iso-PGF2α的水平得到了证实，而通过8-OHdG测量的氧化DNA损伤未发现类似的关联。基线暴露和暴露变化的联合建模表明，初始金属负担和随后的增加都与后续更高的氧化应激相关

CRediT作者贡献声明

苏达臣：写作——审稿与编辑、监督、项目管理、调查、资金获取、数据管理、概念制定。李惠玲：写作——初稿、方法学、正式分析、数据管理。黄博钦：写作——初稿、方法学、正式分析、数据管理。林倩瑜：写作——初稿、调查、正式分析、数据管理、概念制定

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的利益冲突或个人关系。

6. 致谢：

我们衷心感谢所有参与YOTA研究的参与者和支持PFAS和甲状腺激素测量的实验室团队。这项工作得到了台湾国家健康研究院（NHRI-EX95-9531PI和NHRI-EX106-10629PI）和国家科学技术委员会（NSTC106-2314-B-385-001、NSTC107-2314-B-385-003、NSTC110-2314-B-385-001-MY3和NSTC112-2314-B-002-308-MY2）的支持。