美国儿童接触邻苯二甲酸酯及其替代物与感染风险之间的关系

《Environmental Nanotechnology, Monitoring & Management》：Association of Exposure to Phthalates and Substitutes with Infection Risk Among U.S. Children

　　余张 | 金思琪 | 李梓川 | 王亮 | 玛丽亚娜·F·费尔南德斯 | 埃尼奥亚·佩雷斯-坎特罗 | 孙阳 | 王一欣 | 卡门·梅西利亚恩 | 文森特·穆斯蒂耶雷斯
北京大学环境科学与工程学院及环境与健康中心，中国北京

**摘要**
早期接触邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）与儿童期免疫功能受损有关，而关于DEHP替代品（如邻苯二甲酸二异壬基酯（DiNP）、邻苯二甲酸二异壬基环己烷-1,2-二羧酸酯（DiNCH）和邻苯二甲酸二（2-乙基己基）对苯二甲酸酯（DEHTP）的证据仍然有限。本研究分析了1989名美国儿童的尿液中18种邻苯二甲酸酯代谢物的浓度，并探讨了这些代谢物与总体感染风险之间的关系。这些儿童被划分为三个脆弱年龄组（3-5岁、6-11岁和12-19岁）。我们使用逻辑回归和混合模型来分析这些关联。研究发现，3-5岁儿童（第3四分位数与第1四分位数相比，MONP的OR值为1.94，95% CI：1.12-3.34）和12-19岁青少年（MONP的OR值为5.49，95% CI：2.30-13.06；MCOP的OR值为4.91，95% CI：2.11-11.40）中，DiNP代谢物浓度较高的儿童感染风险更高。其他邻苯二甲酸酯代谢物在青少年尿液中的高浓度也与较高的感染风险相关，包括邻苯二甲酸单苄基酯（第3四分位数与第1四分位数相比，OR值为3.39，95% CI：1.56-7.37）、邻苯二甲酸单（3-羧基丙基）酯（OR值为2.97，95% CI：1.47-5.99）、邻苯二甲酸单异丁基酯（OR值为1.71，95% CI：1.01-2.87）、邻苯二甲酸单羟基异丁基酯（OR值为1.95，95% CI：1.09-3.48）和邻苯二甲酸单-2-乙基-5-羧基戊基酯（OR值为2.24，95% CI：0.97-5.16）。在青少年中，混合物浓度的每个四分位数增加都与更高的感染风险相关（OR值为2.45，95% CI：1.26-4.77）。
在非邻苯二甲酸酯替代品中，仅发现DiNCH对6-11岁男孩有轻微的不良影响，但对女孩没有影响。尽管这些关联需要在纵向队列中进行验证，但我们的结果表明，儿童接触特定邻苯二甲酸酯及其混合物可能会增加其感染易感性，且DiNP似乎不是DEHP的安全替代品。需要更多观察性和毒理学研究，特别是针对DiNCH和DEHTP等新型非邻苯二甲酸酯替代品。

**1. 引言**
邻苯二甲酸酯是一类广泛用于消费产品的合成化学物质，主要作为增塑剂增加聚氯乙烯（PVC）材料的柔韧性，同时也用作化妆品和个人护理产品中的溶剂或添加剂。由于其广泛使用，几乎所有人群的尿液样本中都检测到邻苯二甲酸酯代谢物。邻苯二甲酸酯（包括DEHP和DBP）被归类为内分泌干扰物（EDCs），在美国和其他许多国家已被限制在商业产品中的使用。新型替代品（如DiNP、DEHTP和DiNCH）逐渐出现在消费品中，并越来越多地被使用。最近的动物研究表明，这些邻苯二甲酸酯替代品可能具有类似的不良健康影响，包括神经发育、内分泌、代谢和生殖毒性。需要更深入地研究这些替代品，以填补知识空白并避免不理想的替代选择。
生命早期是一个特别脆弱的时期，暴露于EDCs可能会对整个生命周期的健康产生更强烈和持久的影响。此外，儿童未成熟的免疫系统使他们面临更高的感染风险和更严重的后果。研究表明，儿童期接触DEHP与感染风险增加和疫苗免疫反应减弱有关。然而，针对幼儿和青少年的相关研究较少。此外，最近的毒理学研究表明，DEHP替代品（如DiNCH和DiNP）也可能具有免疫毒性，而初步的人体研究也显示接触DiNCH和DiNP会导致基因表达、细胞因子产生和免疫细胞活性的改变，与其他邻苯二甲酸酯相似。关于这些新型替代品对儿童免疫系统的不良影响的人体研究仍有限。

**2. 方法**
2.1. 研究对象
全国健康与营养调查（NHANES）是一项全国性代表性研究，旨在评估美国普通人群的健康和营养状况。NHANES由疾病控制与预防中心（CDC）每年进行，数据每两年发布一次。参与者完成关于人口统计学、生活方式、饮食和医疗状况的各种问卷；接受体检；并提供由训练有素的研究人员收集的生物样本。研究获得了国家健康统计中心（NCHS）研究伦理审查委员会（ERB）的伦理批准。本研究包括所有3-5岁的幼儿以及6-11岁和12-19岁的青少年子集，这些数据来自2015-2018年的NHANES队列，这是唯一一个对所有超过3岁的儿童群体进行尿液邻苯二甲酸酯代谢物检测的队列。
2.2. 暴露评估
在体检期间从每位参与者处收集了尿样。对所有3-5岁的幼儿和随机选取的三分之一6-19岁儿童的尿液邻苯二甲酸酯代谢物进行了定量分析。CDC的国家环境卫生中心的个人护理和燃烧产品实验室使用在线固相萃取结合同位素稀释高效液相色谱–电喷雾离子化串联质谱（online SPE–HPLC–ESI–MS/MS）方法测量尿液邻苯二甲酸酯代谢物。CDC实施了严格的质量控制程序，符合临床实验室改进修正案（CLIA）标准，包括使用试剂空白溶液、低浓度和高浓度质量控制样本、应用同位素标记的内部标准以及对酶解离效率的持续监测。
2.3. 代谢物
测定的代谢物包括：单乙基邻苯二甲酸酯（MEP）、单-n-丁基邻苯二甲酸酯（MBP）、单异丁基邻苯二甲酸酯（MiBP）、单-3-羟基-n-丁基邻苯二甲酸酯（MHBP）、单-2-羟基异丁基邻苯二甲酸酯（MHiBP）、单苄基邻苯二甲酸酯（MBzP）、单(2-乙基)-己基邻苯二甲酸酯（MEHP）、单(2-乙基-5-羟基己基)邻苯二甲酸酯（MEHHP）、单(2-乙基-5-氧代己基)邻苯二甲酸酯（MEOHP）、单(2-乙基-5-羧基戊基)邻苯二甲酸酯（MECPP）、单(羧基异壬基)邻苯二甲酸酯（MCNP）、单(羧基异辛基)邻苯二甲酸酯（MCOP）、单-氧代异壬基邻苯二甲酸酯（MONP）、单(3-羧基丙基)邻苯二甲酸酯（MCPP）、单(2-乙基-5-羧基戊基)对苯二甲酸酯（MECPTP）、单(2-乙基-5-羟基己基)对苯二甲酸酯（MEHHTP）、环己烷1,2-二羧酸单羟基异壬基酯（MHiNCH）和环己烷-1,2-二羧酸单(羧基辛基)酯（MCOCH）。表1总结了这些代谢物的母体化合物。由于MONP、MECPTP和MEHHTP在尿样中的含量较高，因此样本量略小于其他代谢物（幼儿n=684 vs 583，儿童n=600 vs 533，青少年n=718 vs 631）。
2.4. 结果评估
对于12岁以下的儿童，由成人代理（通常是父母）完成当前健康状况的问卷调查；12岁及以上的儿童则自行完成问卷。询问参与者“孩子在过去的30天内是否患过流感、肺炎或耳部感染”，以及“孩子在过去的30天内是否有感冒”。我们将感染事件定义为对至少 one 个问题的“是”回答。在此分析中，感染被视为免疫抑制的一个指标，因为免疫功能受损会增加对常见感染的易感性。
2.5. 协变量
12岁及以上的儿童或12岁以下儿童的父母代理完成了涵盖人口统计学、社会经济因素和药物使用的问卷调查。收集的信息包括年龄、性别、种族/民族、家庭收入以及过去30天内的用药情况。家庭收入与贫困线的比率通过将家庭收入除以相应的地区贫困线来定义。进行两次24小时饮食回忆调查以收集饮食信息。替代健康饮食指数（AHEI）得分是根据两次饮食回忆的平均值来表示总体饮食质量。NHANES记录了招募时的季节（4月–9月 vs 10月–3月）。研究人员测量了儿童的身高和体重，并计算了BMI百分位数。如果儿童的BMI百分位数在第95百分位及以上，则将其归类为肥胖。研究人员收集了非空腹全血样本。CDC实验室评估了血清可替宁水平。血清可替宁水平高于10 ng/mL被视为烟草烟雾暴露的依据。缺失的协变量值（范围从0到17%）采用随机森林方法进行插补。
2.6. 统计分析
所有分析分别在三个年龄组（幼儿（3-5岁）、儿童（6-11岁）和青少年（12-19岁）中进行。进行了描述性分析，以反映人群特征和代谢物分布，并考虑了NHANES抽样方案、数据聚类和调查权重，以获得具有全国代表性的统计结果。调查权重反映了被选入测量邻苯二甲酸酯代谢物的子样本的概率（每个周期总人口的随机三分之一）、非响应率和校准到美国总体人口分布的情况。计算了邻苯二甲酸酯代谢物的Spearman相关系数。为了减少回归分析中异常值的影响，将代谢物浓度进行了自然对数转换。通过将原代谢物浓度与其对应的预测可替宁水平之比相乘，得到了代谢物的摩尔总和。
首先使用广义加性模型（GAMs）来分析对数转换后的邻苯二甲酸酯浓度与感染风险之间的关联，同时考虑了NHANES样本权重。作为混杂因素预先选择的协变量包括年龄、性别、BMI百分位数、种族/民族、家庭收入比率、用药情况、季节、AHEI得分、调查周期和对数转换后的血液可替宁水平和尿液可替宁水平。鉴于GAM模型显示某些邻苯二甲酸酯-结果关联存在显著的非线性（图S1），随后对每个邻苯二甲酸酯代谢物的三个四分位数进行了逻辑回归分析。调整后的感染比值比（ORs）是相对于最低四分位数计算得出的，同时考虑了先前提到的协变量。由于某些代谢物之间的Spearman相关性很高（同一母体化合物的代谢物最大Spearman r值为0.96），进一步进行了混合分析以考虑混合体内的相关性。采用了两种混合模型：基于分位数? g-计算（QGC）和带有分层变量选择的Probit贝叶斯核机器回归（BKMR）。QGC是一种参数模型，用于量化总混合物与感染风险之间的整体关联，提供定量的混合物估计值。BKMR是一个灵活且复杂的模型，它不仅估计混合物与结果之间的整体关联，还能够在混合物中预先指定的组别之间和组别内部进行变量选择，分别以组和条件后验包含概率（PIP）的形式报告。此外，该模型在保持所有其他代谢物处于中位数水平的情况下，评估每个代谢物与结果之间的剂量-反应关系。BKMR还通过比较在混合物中其余代谢物浓度固定为第25、中位数和第75百分位时，各个代谢物与感染风险之间的剂量-反应关系来进一步评估混合物内部的相互作用。我们根据母体化合物指定了八个组别进行层次变量选择，以解释组内高度相关性。这八个组别包括DEP代谢物（MEP）、DBP代谢物（MBP、MHBP）、DiBP代谢物（MiBP、MHiBP）、BBzP代谢物（MBzP）、DEHP代谢物（MEHP、MEHHP、MECPP、MEOHP）、DiNP代谢物（MCOP、MONP）、DiDP代谢物（MCNP）、DiOP代谢物（MCPP）和DiNCH代谢物（MHiNCH、MCOCH）。所有混合物模型都考虑了上述协变量。

由于用于治疗感染的药物治疗可能是重要的邻苯二甲酸盐暴露源，可能导致潜在的反向因果关系，因此进行了敏感性分析，将模型限制在过去一个月内未服用处方药物的参与者上。我们还进一步调整了家庭规模（即家庭成员数量）。此外，还检查了性别特定的关联，在上述逻辑模型中包括了性别与邻苯二甲酸盐代谢物三分位数变量之间的交互项。只有当交互项的暴露-性别p值≤0.05时，才对性别分层的结果进行测试和报告。所有分析均使用R语言（版本4.3.0）进行。缺失协变量值的随机森林插补、GAM模型和BKMR模型分别通过R语言中的missForest（版本1.5）、mgcv（版本1.9-3）、bkmr（版本0.2.2）和bkmrhat（版本1.1.3）包来实现。

**3. 结果**

**3.1. 人群**

本研究包括681名3-5岁的幼儿、597名6-11岁的儿童和708名12-19岁的青少年。大多数参与者是非西班牙裔白人。与幼儿（肥胖率：16.2%；平均AHEI：32.0）和儿童（肥胖率：22.0%；平均AHEI：30.1）相比，青少年的肥胖率更高（23.7%），饮食质量更低（平均AHEI：29.3）。幼儿在过去30天内的感染率也更高（总体感染：31.7%；普通感冒：28.3%；流感/肺炎/耳部感染：6.6%），而儿童（总体感染：19.3%；普通感冒：18.0%；流感/肺炎/耳部感染：2.4%）和青少年（总体感染：16.8%；普通感冒：15%；流感/肺炎/耳部感染：3.1%）。然而，青少年在过去30天内报告的药物使用频率高于幼儿（24.7%）和儿童（17.8%）（表2）。

**表2. 人口特征**

| 组别 | 年龄（平均值±标准差，岁） | BMI百分位数（平均值±标准差） | 女性比例（%） | 种族 |
|--------------|---------------|-----------------|-----------|---------|
| 幼儿 | 4.09±0.81 | 64.97±28.09 | 346（50.1%） | 非西班牙裔白人 |
| 儿童 | 8.53±1.70 | 67.47±28.26 | 293（49.5%） | |
| 青少年 | 15.46±2.22 | 68.79±29.35 | 325（47.4%） | |
| | | | 0.639 | |
| 西班牙裔 | 176（24.8% | 208（25.1%） | 230（23.4%） | |
| 非西班牙裔黑人 | 169（13.5% | 141（14.3% | 154（13.7%） | |
| | | | 0.932 | |
| 非西班牙裔白人 | 221（51.6% | 165（51.4% | 199（53.0%） | |
| 其他 | 115（10.1% | 83（9.2% | 125（9.9%） | |
| 家庭收入贫困比 | <1 | 223（29.8% | 171（22.8%） | |
| | ≥1, <1.5 | 79（10.6% | 84（12.7%） | |
| | ≥1.5 | 322（59.6% | 302（64.5%） | |
| | ≥1.5 | 340（65.4% | | |
| 血清可替宁浓度≥10 ng/mL | 2（0.7%） | 58（9.7% | | |
| 调查季节 | 5–10 | 291（41.3% | 278（42.7%） | |
| | 11–4 | 390（58.7% | 319（57.3%） | |
| | | 105（16.2% | 147（22%） | |
| 家庭规模 | 4.70±1.22 | 4.95±1.31 | 4.61±1.40 | |
| AHEI得分 | 32.04±8.29 | 30.14±7.83 | 32.04±8.29 | |
| 过去30天用药 | 118（19.3% | 110（17.8% | 153（24.7%） | |
| 过去30天感染 | 205（31.7% | 105（19.3% | 102（16.8%） | |
| 过去30天普通感冒 | 185（28.3% | 97（18.0% | 93（15.0%） | |
| 过去30天流感/肺炎/耳部感染 | 40（6.6% | 15（2.4% | 16（3.1%） | |

**注：**标准差（SD）表示数据的离散程度；BMI（千克/平方米）是体重指数；AHEI（Alternative Healthy Eating Index）是健康饮食指数；P值来自连续变量的t检验和分类变量的卡方检验。平均值和百分比考虑了NHANES抽样设计，并代表美国总体情况。总体感染率略低于普通感冒和流感/肺炎/耳部感染之和，因为一些参与者同时报告了这两种情况。

**3.2. 单个邻苯二甲酸盐代谢物与感染风险之间的关联**

在3-5岁的幼儿中，GAM模型表明MONP与感染风险之间存在显著的线性关联（图S1）。与最低三分位数相比，最高三分位数的儿童感染几率更高（OR：1.94，95% CI 1.12, 3.34）。在该年龄组中未发现其他显著关联（图1，表S3）。

**3.3. 邻苯二甲酸盐混合物与感染风险之间的关联**

在3-5岁的幼儿中，当其余混合物代谢物固定其中位数时，BKMR模型显示MONP与感染风险之间存在正向的剂量-反应关系（图2）。然而，在MEHP和MEOHP中观察到负相关关系（图2）。在BKMR（图3）和QGC模型（表S4）中，总混合物与感染风险之间也观察到整体上不精确且不显著的下降趋势。在BKMR模型中，DEHP组被确定为最重要的组，MEHP被认为是该组内的主要贡献者（表S4）。

**3.4. 敏感性分析**

将分析限制在过去30天内未服用药物的儿童中，结果没有实质性变化，尽管在这种情况下，青少年接触所有DEHP代谢物与更高的感染风险相关（图S4）。此外，在儿童中，DEHP代谢物第二三分位数的负相关关系减弱且变得不精确。进一步调整家庭规模后，发现类似的结果（图S5）。对于某些化学物质（包括DiBP、MEHP、DEHP和MHiNCH），性别对效应有显著影响（图S6和S7，表S6）。具体来说，在幼儿中，DiBP与女孩的感染风险增加有关，但在男孩中无关。在儿童中，DEHP与男孩的感染风险增加有关，但在女孩中则相反。在青少年中，仅观察到DEHP和MEHP的保护性关联。

**4. 讨论**

在这项具有全国代表性的美国儿童研究中，我们发现3-5岁的幼儿和12-19岁的青少年中，尿液中DiNP代谢物浓度较高与更高的感染风险相关。青少年尿液中MBzP、MCPP、MiBP、MHiBP和MECPP的浓度较高也与更高的感染风险相关。总邻苯二甲酸盐混合物与青少年感染风险存在显著的正相关关系。当将分析限制在过去30天内未服用药物的儿童中，并进一步调整家庭规模时，结果仍然稳健。

综述邻苯二甲酸盐-免疫毒性文献表明，邻苯二甲酸盐及其较新的替代品都会干扰基于细胞的模型、实验动物和人类的正常免疫系统功能，特别是DEHP的免疫毒性数据得到了充分支持。低剂量的DEHP从聚氯乙烯静脉塑料袋中渗出已被证明会激活人体血清中的补体系统，可能引发不良的免疫反应。此外，多项实验研究表明，DEHP暴露会改变啮齿动物的炎症细胞因子、嗜酸性粒细胞和Th2反应，这些都与呼吸道炎症和过敏性哮喘有关。有趣的是，DEHP对免疫系统参数的影响在幼年大鼠中比成年大鼠更为显著，这强调了发育期暴露的重要性。在我们的当前分析中，尽管主模型没有显示出DEHP的一致关联，但将分析限制在过去30天内未服用药物的青少年中后，发现所有DEHP代谢物都与感染风险相关（图S4）。这一风险增加与先前的研究一致，这些研究将早期DEHP暴露与免疫抑制和呼吸系统结果联系起来。我们的研究还发现，DEHP的替代品DiNP与3-5岁幼儿和特别是12-19岁青少年的感染风险增加相关。DiNP是DEHP的结构类似物（见表1），在先前的研究中也被发现与过敏性气道炎症、哮喘、肺部氧化损伤以及促炎细胞因子的产生有关。34, 35, 36 在巨噬细胞系中暴露于DiNP会显著降低吞噬作用并改变细胞因子的分泌特征。15 一项针对32名健康的挪威成年人的研究比较了高剂量和低剂量DEHP及DiNP暴露组之间的血液免疫细胞谱型，发现高剂量暴露组的先天免疫细胞比例较高，而适应性免疫细胞比例较低。17 据我们所知，这是首项研究表明儿童时期的DiNP暴露可能会增加呼吸道感染的易感性，这表明DiNP在免疫相关后果方面并不比DEHP更安全。尽管需要进一步的毒理和流行病学研究来确认我们的具体发现，但应当指出的是，DiNP暴露与DEHP一样，也被认为与其它健康问题有关，例如较高的早产率。37 我们还发现青少年接触MBzP、MCPP、MiBP和MHiBP与更高的感染风险相关。尽管证据有限，但一项针对成人的荟萃分析显示MBzP和MiBP与血清C反应蛋白水平升高有关，而MCPP与IL-6水平升高相关。38 另一项荟萃分析指出，儿童接触MBzP与哮喘等呼吸道和过敏性疾病有关。39 需要进一步的研究来验证这些关联。

关于新型非邻苯二甲酸酯替代品（如DiNCH和DEHTP），我们未发现DEHTP的相关性，而仅发现儿童接触DiNCH与更高的感染风险之间存在正相关，但仅限于男孩。鉴于这些非邻苯二甲酸酯替代品使用和暴露量的增加，以及初步的担忧迹象，16, 34, 40 建议继续监测其潜在的不良影响。BKMR混合模型显示，在青少年中，邻苯二甲酸酯混合物总体与较高的感染风险相关。更重要的是，随着混合物浓度从第25百分位数增加到第50百分位数再到第75百分位数，MCOP（DiNP的代谢物）和MBzP与感染风险之间的关联进一步增强，这表明邻苯二甲酸酯及其替代品可能存在协同效应。尽管没有实验研究评估过邻苯二甲酸酯混合物对免疫结果的影响，但我们的发现强调了研究实际混合物暴露的重要性，以考虑化学物质组合中的潜在交互作用。40 结合之前的实验和流行病学研究，我们的发现支持将邻苯二甲酸酯作为一类物质进行监管的必要性。40, 41, 42, 43

关于年龄特定的发现，大多数关联集中在青少年时期。确实，DiNP的代谢物、MBzP、MCPP、MiBP、MHiBP和MECPP的尿液浓度与青少年更高的感染风险相关，这支持了之前的混合物关联发现。虽然儿童的免疫系统在幼儿期迅速成熟，但在青少年期也会发生深刻的激素、代谢和免疫变化，这是另一个易受环境化学物质影响的脆弱窗口。31, 44 儿童主要通过饮食、室内灰尘、玩具和手口接触途径暴露于邻苯二甲酸酯，而个人护理产品的使用则是青少年的另一个重要暴露源。31, 45, 46, 47 此外，青少年中的关联模式比儿童更呈线性，这可能意味着青少年中的混杂因素较少，或者暴露模式随时间更为稳定。我们的年龄特定发现表明，不同的易感性、暴露行为和年龄特定的混杂因素可能会影响邻苯二甲酸酯的暴露情况和感染风险。

总体而言，我们的发现以及其他研究的结果11, 48 对现有的化学替代品范式提出了挑战，这种范式倾向于优先考虑结构或功能的替换，并强调了基于风险的监管方法的必要性。DiNP暴露与感染风险之间的关联，以及关于生殖结果的补充证据37，表明用结构相似的替代品替换受监管的化学物质（如DEHP）可能导致所谓的“遗憾的替代”。11 这些结果支持转向在上市前进行全面毒性和风险评估的监管框架。

**优势与局限性**
据我们所知，这是首次研究美国普通人群中3-5岁儿童接触邻苯二甲酸酯及其新型替代品的情况。我们采用了新的方法，如对未检测到的暴露值进行随机插补和对尿液中邻苯二甲酸酯代谢物水平进行比率调整，以提高暴露测量的准确性。我们使用了带有层次变量选择的BKMR模型来识别最相关的邻苯二甲酸酯代谢物，并采用QGC模型来定量估计混合物的整体影响。该研究的主要局限性在于其横断面设计，无法确定观察到的关联的时间顺序。由于药物可能是某些邻苯二甲酸酯的暴露来源，因此仍可能存在反向因果关系。虽然我们用感染作为邻苯二甲酸酯相关抑制效应的代理指标，但免疫功能和感染风险也受到其他社会人口统计学、生活方式和行为因素的影响。然而，我们的分析考虑了文献中报道的大多数已知混杂因素，包括药物使用、饮食质量、烟草暴露等生活方式因素以及家庭规模等行为和环境因素，从而最大限度地减少了混杂的可能性。此外，感染结果是家长或自我报告的，可能存在回忆误差。不过，我们预计这种误差不会产生差异，这将使得估计值趋于零。最后，仅在一个尿液样本中评估了邻苯二甲酸酯代谢物。由于它们的半衰期较短且可能存在影响暴露来源的行为变化，这可能导致暴露分类错误。然而，这也可能使结果偏向零值，从而低估而非高估关联程度。49

**结论**
在这项具有全国代表性的美国3-19岁儿童研究中，我们普遍检测到了DEHP替代品（如DiNP、DEHTP和DiNCH）的代谢物。结果表明，DiNP似乎不是DEHP的安全替代品，因为DiNP暴露与3-5岁幼儿和12-19岁青少年的更高感染风险相关。在青少年中，MBzP、MCPP、MiBP、MHiBP和MECPP的尿液浓度也与更高的感染风险相关。此外，接触总体邻苯二甲酸酯混合物与青少年更高的感染风险显著相关，表明各种邻苯二甲酸酯化合物之间存在协同作用。我们的发现表明，用DiNP替代DEHP并未减少儿童的相关免疫问题。需要更多的观察性和毒理学研究，特别是针对新型非邻苯二甲酸酯替代品（如DiNCH和DEHTP）。

**作者贡献声明**
Vicente Mustieles：撰写、审稿与编辑、资金获取、概念构思、方法论、初稿撰写。
Carmen Messerlian：撰写、审稿与编辑。
Yixin Wang：撰写、审稿与编辑。
Mariana F. Fernández：撰写、审稿与编辑。
Liang Wang：撰写、审稿与编辑。
Yang Sun：撰写、审稿与编辑。
Ainhoa Pérez-Cantero：撰写、审稿与编辑。
Yu Zhang：撰写、初稿撰写、数据可视化、方法论、数据分析、概念构思、资金获取、审稿与编辑。
Zichuan Li：撰写、审稿与编辑。
Siqi Jin：撰写、审稿与编辑。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

**数据可用性**
本研究使用的所有数据均可在以下网址公开获取：https://www.cdc.gov/nchs/nhanes

**资助**
本研究部分得到了西班牙卡洛斯三世健康研究所（ISCIII）的研究资助，同时得到了NextGenerationEU基金（项目编号FIS-PI23/01884，授予VM）和CIBER de Epidemiología y Salud Pública（CIBERESP）的共同资助。VM获得了ISCIII和NextGenerationEU的CD22/00176项目资助，AP-C获得了FI24/00299项目资助。