《European Journal of Cancer》：[177Lu]Lu-DOTATATE PRRT and CAPTEM chemotherapy for pancreas and small bowel neuroendocrine tumours: The AGITG CONTROL NETS Multi-centre randomized trial
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大卫·L·陈（David L Chan）|卡特琳·玛丽·肖奎斯特（Katrin Marie Sjoquist）|大卫·特纳·兰森姆（David Turner Ransom）|大卫·怀尔德（David Wyld）|凯特·威尔逊（Kate Wilson）|瓦尔·格布斯基（Val Ge
大卫·L·陈（David L Chan）|卡特琳·玛丽·肖奎斯特（Katrin Marie Sjoquist）|大卫·特纳·兰森姆（David Turner Ransom）|大卫·怀尔德（David Wyld）|凯特·威尔逊（Kate Wilson）|瓦尔·格布斯基（Val Gebski）|詹姆斯·默里（James Murray）|安德鲁·德姆贝·基贝鲁（Andrew Ddembe Kiberu）|马修·E·伯奇（Matthew E. Burge）|威廉·麦克唐纳（William Macdonald）|保罗·罗奇（Paul Roach）|大卫·A·帕蒂森（David A Pattison）|帕特里克·巴特勒（Patrick Butler）|蒂莫西·杰伊·普莱斯（Timothy Jay Price）|迈克尔·迈克尔（Michael Michael）|本杰明·詹姆斯·劳伦斯（Benjamin James Lawrence）|戴尔·L·贝利（Dale L. Bailey）|约翰·莱登（John Leyden）|西蒙娜·莱登（Simone Leyden）|约翰·雷蒙德·扎尔茨伯格（John Raymond Zalcberg）|尼克·帕夫拉基斯（Nick Pavlakis）
澳大利亚新南威尔士州圣莱昂纳兹市皇家北岸医院（Royal North Shore Hospital, St Leonards, NSW, Australia）
摘要
背景/目的
本研究旨在评估[177Lu]Lu-DOTATATE肽受体放射性核素疗法（PRRT）联合卡培他滨（capecitabine）和替莫唑胺（temozolomide，CAPTEM）对患有进展性WHO 1-2级神经内分泌肿瘤（包括胰腺神经内分泌肿瘤pNETs和小肠神经内分泌肿瘤SBNETs）患者的治疗效果。
方法
这是一项非比较性的随机开放标签平行组二期试验，患者按2:1的比例分为PRRT/CAPTEM组（实验组）和PRRT组（SBNETs对照组）或CAPTEM组（pNETs对照组）。PRRT/CAPTEM方案：第10天静脉注射7.8 GBq的[177Lu]Lu-DOTATATE，随后每周注射4次，同时服用卡培他滨750 mg/m2，每日两次（第1-14天）和替莫唑胺75 mg/m2，每日两次（第10-14天）。CAPTEM组则每四周用药一次。
主要终点为：15个月时的无进展生存期（PFS）（SBNETs组目标值>80%），以及12个月时的无进展生存期（pNETs组目标值>75%）。其他评估指标包括客观反应率（ORR）、总生存期和不良事件（AE）。初步分析后进行了延长随访。
结果
共纳入72名患者并进行评估（27例pNETs，45例SBNETs）。pNETs组的12个月PFS率为83.3%（PRRT/CAPTEM组）和88.9%（CAPTEM组），27个月PFS率为61.1%（PRRT/CAPTEM组）和33.3%（CAPTEM组）。SBNETs组的15个月PFS率为90.4%（PRRT/CAPTEM组）和92.3%（PRRT组），36个月PFS率为60.4%（PRRT/CAPTEM组）和61.5%（PRRT组）。pNETs组的PFS风险比（HR）为0.41（95%置信区间：0.15-1.12，p = 0.08），SBNETs组的HR为1.17（95%置信区间：0.51-2.68，p = 0.71）。pNETs组的ORR为72.2%（PRRT/CAPTEM组）和33.3%（CAPTEM组），SBNETs组的ORR为34%（PRRT/CAPTEM组）和23%（PRRT组）。在63名患者中，有2人出现与PRRT治疗相关的髓系肿瘤（3%）。
结论
AGITG CONTROL NETs是首个证明PRRT/CAPTEM对pNETs有效的随机试验。延长随访显示该方案具有持久的疗效，尤其是pNETs组的PFS和ORR更高。应在中期试验中进一步验证CAPTEM/PRRT在pNETs中的疗效。
临床试验注册信息
NCT02358356 / ACTRN12615000909527
引言
神经内分泌肿瘤（NENs）是一组异质性恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势[1]。大多数NENs分化程度较高，因此被称为神经内分泌肿瘤（NETs）。晚期WHO 1-2级胃肠胰腺（GEP）NETs患者通常首先接受生长抑素类似物（SSAs）治疗[2],[3]。疾病进展后，可选用肽受体放射性核素疗法、化疗以及索尼替尼（sunitinib）、依维莫司（everolimus）和卡博赞替尼（cabozantinib）等靶向药物[4],[5],[6],[7],[8]。
肽受体放射性核素疗法（PRRT，如[177Lu]Lu-DOTATATE）通过系统性给药，靶向NETs表面过度表达的生长抑素受体（SSR）[9]。尽管20多年的回顾性数据支持PRRT的使用[10]，但随机对照试验NETTER-1和NETTER-2的结果表明，PRRT可显著延长胃肠胰腺NETs患者的无进展生存期[11],[12]。
基于临床前数据和早期单臂前瞻性研究，化疗药物卡培他滨和替莫唑胺（CAPTEM）的联合使用可能在NETs中产生协同效应，尤其是在胰腺NETs中显示出良好的反应率[13],[14]。最近，ECOG E2211试验显示，CAPTEM比单独使用替莫唑胺能显著延长胰腺NETs患者的无进展生存期[15]。
将药物治疗与PRRT结合的原理基于放射增敏作用[16]。一项澳大利亚单中心二期研究显示，30名晚期胰腺NETs患者接受CAPTEM与PRRT联合治疗时，反应率为80%，中位无进展生存期为48个月[17]。随后的一项随机研究发现，在111名晚期胃肠胰腺NETs患者中，CAPTEM与PRRT联合治疗组的平均无进展生存期为45.7个月，而单独使用PRRT组的平均无进展生存期为31.7个月（p=0.63）[18]；另一项研究未发现两者之间的反应率差异[19]。
然而，目前关于将放射增敏剂CAPTEM加入PRRT的治疗效果的治疗相关证据尚不足。此外，在该试验设计时，尚未发表任何关于PRRT的前瞻性随机研究。因此，我们设计了CONTROL NETs试验来评估[177Lu]Lu-DOTATATE PRRT和CAPTEM对晚期1-2级胰腺NETs（pNETs）及小肠NETs（SBNETs）患者的疗效和安全性。本文报告了延长随访后的最终结果。
章节摘录
参与者
参与者为成人（男女均可），患有晚期、不可切除的1-2级（Ki-67指数<20%）pNETs或SBNETs，且至少接受过两线系统性治疗（包括长效生长抑素类似物）。之前未经治疗、症状较重的患者，以及肿瘤不具备其他治疗适应症或不适合其他治疗方式的患者也符合条件。参与者必须具有适合接受治疗的已知病灶中的生长抑素受体。
参与者与治疗
参与者来自澳大利亚的菲奥娜·斯坦利医院（Fiona Stanley Hospital）、皇家北岸医院（Royal North Shore Hospital）、皇家布里斯班妇女医院（Royal Brisbane & Women’s Hospital）和圣乔治医院（St George Hospital）。
2015年12月至2018年11月期间，共有75名患者参与了这项为期35个月的试验（表1）。其中3人在治疗开始前退出，包括1名pNETs患者和2名SBNETs患者（图1）。因此，最终有72名参与者符合评估标准，其中27名为pNETs患者，45名为SBNETs患者（图1，表1）。
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讨论
CONTROL NETs试验在设计时，尚未有关于PRRT治疗NETs（无论是小肠来源还是胰腺来源）的随机试验数据。随着后续PRRT试验结果的公布，这些试验显示的生存期优于预期，因此研究指导委员会决定延长随访时间以获取更充分的数据。PRRT与CAPTEM化疗的联合应用在SBNETs和pNETs中均表现耐受良好且效果显著。
SBNETs组
CONTROL NETs是首个证明PRRT联合CAPTEM化疗对pNETs有效的随机试验，达到了预期的无进展生存期目标。鉴于现有证据支持PRRT在pNETs中的应用，应在中期试验中进一步验证CAPTEM/PRRT的疗效。
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：
致谢
CONTROL NETs试验由澳新胃肠道试验组（AGITG）资助。研究协调和分析工作由悉尼大学国家健康与医学研究委员会临床试验中心（NHMRC CTC）负责。本研究中使用的非放射性标记的镥-177和DOTA-octreotide由澳大利亚核科学技术组织（ANSTO）提供。
